Epidemiología, farmacología y caracterización clínica de la osteonecrosis de los maxilares. Un estudio retrospectivo de 70 casos

ARTICLE IN PRESS+ModelOTORRI-602; No. of Pages 9

Acta Otorrinolaringol Esp. 2014;xxx(xx):xxx---xxx

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ARTÍCULO ORIGINAL

Epidemiología, farmacología y caracterización clínicade la osteonecrosis de los maxilares. Un estudioretrospectivo de 70 casos

Alejandro Pelaza, Luis Junquerab,∗, Lorena Gallegoa, Luis García-Consuegrab,Lucía García-Martínezc, Tommaso Cutilli d y Sonsoles Olaye

a Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial, Hospital de Cabuenes, Gijón, Asturias, Espanab Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial, Hospital Universitario Central de Asturias, Universidad de Oviedo, Oviedo, Espanac Escuela de Enfermería, Universidad de León, Hospital de León, León, Espanad Servicio de Cirugía Maxilofacial, Universidad de L’Aquila, L’Aquila, Italiae Universidad de Oviedo, Oviedo, Espana

Recibido el 29 de mayo de 2014; aceptado el 17 de junio de 2014

PALABRAS CLAVEOsteonecrosis de losmaxilares;Bisfosfonatos;Exposición ósea

ResumenIntroducción y objetivos: Los bisfosfonatos son fármacos con un amplio espectro de indicacio-nes cuya principal capacidad es la inhibición de la función osteoclástica. En el ano 2003 se hadescrito una complicación asociada a su empleo, la osteonecrosis de los maxilares por bisfos-fonatos (ONMB). Los objetivos del presente estudio son identificar los casos recogidos de ONMBen un hospital de tercer nivel durante 8 anos, evaluando las principales variables en relacióncon la enfermedad, el bisfosfonato empleado y los factores de riesgo locales o generales quepudieran actuar como desencadenante en la patogénesis de la ONMB.Material y método: Se procedió a la selección los pacientes diagnosticados de ONMB en uncentro de referencia para una población de 1.100.000 habitantes. Las variables analizadas sedividieron en 3 grupos: pacientes, fármaco (incluyendo el análisis de la dosis aplicada y laponderación dosis/potencia) y osteonecrosis.Resultados: Se recogieron 70 casos (44 mujeres y 26 varones), con una media de 66,8 anos. Die-ciocho pacientes habían recibido un aminobisfosfonato oral y 52 por vía intravenosa. El tiempomedio de administración fue de 26,53 meses. En el 67,1% de los pacientes se pudo identificarun factor local desencadenante, siendo el más frecuente la exodoncia (48,6%). Aunque la expo-sición ósea estaba presente en el 75,7% de los casos, 8 enfermos padecieron una osteonecrosis

Cómo citar este artículo: Pelaz A, et al. Epidemiología, farmacología y caracterización clínica de laosteonecrosis de los maxilares. Un estudio retrospectivo de 70 casos. Acta Otorrinolaringol Esp. 2014.http://dx.doi.org/10.1016/j.otorri.2014.06.003

sin exposición, manifestando la presencia de dolor y/o fístula crónica. El 58,6% experimentaronuna resolución completa con un tiempo medio de control de 16,28 meses.Conclusiones: El 25% de las ONMB en nuestra serie se relacionaron con la administración de unbisfosfonato oral, especialmente el alendronato. El ácido zoledrónico es el agente que menos

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (L. Junquera).

http://dx.doi.org/10.1016/j.otorri.2014.06.0030001-6519/© 2014 Elsevier Espana, S.L.U. y Sociedad Espanola de Otorrinolaringología y Patología Cérvico-Facial. Todos los derechosreservados.

dx.doi.org/10.1016/j.otorri.2014.06.003


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mailto:[email protected]



2 A. Pelaz et al

miligramos precisa para desarrollar la enfermedad. La exposición ósea solitaria fue el datoclínico más habitual, afectando especialmente a sectores posteriores mandibulares en pacientescon enfermedad metastásica.© 2014 Elsevier Espana, S.L.U. y Sociedad Espanola de Otorrinolaringología y Patología Cérvico-Facial. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSOsteonecrosis of thejaw;Bisphosphonates;Bone exposure

Epidemiology, pharmacology and clinical characterization of bisphosphonate-relatedosteonecrosis of the jaw. A retrospective study of 70 cases

AbstractBackground and objectives: Bisphosphonates are widely prescribed drugs whose principal capa-city is inhibiting the osteoclast function. In 2003 a complication related to their administration,bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ), was described. The objectives of thisstudy were to identify diagnosed cases of BRONJ in a third-level hospital over 8 years, evalua-ting the main features in relation to the disease, the bisphosphonate and the presence of localor general risk factors that could trigger the BRONJ.Material and method: Patients diagnosed with BRONJ in a centre of reference for a popula-tion of 1,100,000 inhabitants were selected. Variables analysed were classified into 3 groups:patients, bisphosphonate (focusing on dose and weighting dose/potency) and osteonecrosis.Results: Seventy cases were studied ----44 women and 26 men----, with a mean age of 66.8 years.Eighteen patients received bisphosphonates orally and 52, intravenously. The mean time ofadministration was 26.53 months. In 67.1% of the patients it was possible to identify a localtrigger, with the most common being tooth extraction (48.6%). Bone exposure was present in89.2% of the cases, while 12 patients developed BRONJ without exposed bone, with only painand/or chronic sinus tracts. Complete resolution was achieved in 58.6% of the patients, with amean time of control of 16.28 months.Conclusions: 25% of the BRONJ cases were related to the administration of oral bisphosphona-tes, especially alendronate. Zoledronic acid was the bisphosphonate that required the fewestmilligrams to induce osteonecrosis. Single bone exposure was the most common clinical finding,especially in the molar mandibular region in patients with metastatic disease.© 2014 Elsevier Espana, S.L.U. y Sociedad Espanola de Otorrinolaringología y Patología Cérvico-Facial. All rights reserved.

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ntroducción

esde la primera información bibliográfica sobre la osteone-rosis de los maxilares por bisfosfonatos (ONMB) publicadan septiembre del ano 2003 por Marx1, se han venido suce-iendo en la literatura mundial un grupo de trabajos queecogen diferentes series de casos de diversos orígenes geo-ráficos.

En nuestro país, la primera serie fue publicada en elno 2005 y se debió a Bagan et al.2. Esta serie recoge lanformación epidemiológica de 10 pacientes de la Comuni-ad Valenciana, todos enfermos oncológicos con metástasisseas, que habían recibido diferentes quimioterápicos juntoon ácido zoledrónico y/o pamidronato. A pesar de la infor-ación previa divulgada por Marx en 20031, la prudenciae los autores de este trabajo les llevó a evitar la palabraisfosfonato como título del mismo («avascular jaw osteo-ecrosis in association with cancer chemotherapy»). Un anoespués, el mismo autor publica en la revista Oral Oncology

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na carta al editor en la que recoge la experiencia sobre0 casos de lo que ya denomina osteonecrosis asociada almpleo de bisfosfonatos3.

ce

En 2007 se publicó en una revista espanola una serie cons-ituida por 15 pacientes con ONMB, de los que 2 teníanomo enfermedad de base una osteoporosis tratada conlendronato4. En marzo del 2008 se remitió para su publi-ación una serie de casos constituida por pacientes delrincipado de Asturias, recogidos entre enero de 2004 ybril de 20075. Detallaba la información de 21 enfermos consteonecrosis de naturaleza química, todos ellos exceptono con antecedentes oncológicos. En el mismo ano se docu-entó una serie de 4 enfermos con mieloma múltiple queresentaron una ONMB tras la realización de una exodoncia6.

En esta misma línea y más recientemente, se han publi-ado otras 2 series de casos de ONMB en nuestro país; unae ellas recoge la información clínica y epidemiológica deas provincias gallegas7 y otra tiene su origen en las Islasanarias8. De otra parte, en el ano 2012 Bagan et al.9 divul-aron una casuística sobre 126 pacientes con ONMB, de losue el 19% habían desarrollado su enfermedad en relaciónon la ingesta oral del aminobisfosfonato.

gía, farmacología y caracterización clínica de lavo de 70 casos. Acta Otorrinolaringol Esp. 2014.

El presente trabajo tiene 3 objetivos: 1. Identificar losasos de ONMB recogidos en un hospital de referencian un periodo de tiempo de 8 anos, evaluando el tipo,



Epidemiología, farmacología y caracterización clínica de la osteonecrosis de los maxilares 3

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Figura 1 Estadio I de ONMB. Caso número 25. A) Exposición óseen la cicatrización ósea del alvéolo dental.

tiempo y la vía de administración del bisfosfonato causante.2. Analizar la forma de presentación clínica de la ONMB, por-menorizando la localización, el estadio, la sintomatología,las características de la exposición ósea, la enfermedad debase y las medicaciones crónicas recibidas por el paciente.3. Identificar la existencia de factores de riesgo locales y/ogenerales que pudieran actuar como desencadenante en lapatogénesis de la ONMB.

Material y método

Selección de los pacientes

Se procedió a la selección de todos los pacientes diag-nosticados de ONMB en un centro de referencia para unapoblación de 1.100.000 habitantes. El periodo del estudioabarcó desde enero de 2004 hasta diciembre de 2011.

Inicialmente, se consideró como «enfermo» de ONMB(figs. 1 y 2) a aquel paciente que cumplía los criteriosdiagnósticos establecidos por la American Association of


Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS)10,11. A lo largodel tiempo empleado en el estudio se pudo comprobar quedeterminados enfermos con una ONMB no presentaban comodato clínico obligatorio la presencia de exposición ósea.

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Figura 2 Estadio II de ONMB. Caso número 42. A) Eritema mucoso alrposterior izquierda. B) Imagen radiográfica de la osteonecrosis con l

tomática en la región mandibular posterior derecha. B) Retardo

stos pacientes fueron recogidos en el trabajo como gruponicialmente denominado «Non-exposed Bisphosphonate-elated Osteonecrosis of the Jaws»12. Ninguno de losacientes del presente estudio mostraba antecedentes delteraciones endocrinas en relación con disfunción parati-oidea.

ariables del estudio

a selección de las variables investigadas se realizó en con-onancia con la información bibliográfica sobre la patología.e pueden sistematizar en 3 bloques: pacientes, fármaco ysteonecrosis, que se resumen en la tabla 1.

acienteson respecto a los pacientes se recogieron las variables:dad, sexo, enfermedad de base y otros antecedentes pre-ios, especialmente centrados en la realización de algúncto quirúrgico en el territorio oral, y la presencia de pró-esis traumatizantes. También se recopiló el intervalo de


iempo (meses) entre el antecedente (si existía) y la apa-ición de la exposición ósea. Otras variables investigadasueron: tabaquismo y consumo de tranquilizantes. Aunquea mayor parte de los pacientes habían recibido diferentes

ededor de una exposición ósea dolorosa en la región mandibulara persistencia del alvéolo postextracción.



4 A. Pelaz et al

Tabla 1 Variables investigadas divididas en pacientes, fármaco y osteonecrosis

Pacientes Fármaco Osteonecrosis

Edad Vía de administración Antecedentes previosSexo Tipo de bisfosfonato Estadio al diagnósticoEnfermedad de base Dosis media administrada Presencia de exposición óseaAntecedente de cirugía oral Dosis media depositada en el hueso Número de exposiciones óseasUso de prótesis dentales y su ajuste Ponderación dosis/potencia Localización por maxilarTiempo transcurrido desde el antecedente

quirúrgicoTiempo de inducción hasta la ONMB Localización sagital (anterior/posterior)

Tabaquismo Características histológicasTranquilizantes Microbiología

Tratamiento realizadoEvolución

Tabla 2 Potencia relativa de los bisfosfonatos administrados, dosis media administrada y dosis media depositada en el tejidoóseo

Bisfosfonato Potencia relativa Dosis media administrada(mg)

Porcentajedepósito óseo

Dosis media depositada (mg)

Alendronato 1.000 16.592,73 1% 165,93Ibandronato 10.000 5.742,86 1% 57,43Ácido zoledrónico 100.000 73,9 70% 51,73

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P

Ennfithp

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Pamidronato 100 1.575

uimioterápicos y/o corticoides de manera concomitanteon la administración de los aminobisfosfonatos, no se pro-edió a la recopilación sistemática de los primeros por faltae seguridad en las dosis, tipo del fármaco y duración de ladministración en muchos pacientes.

isfosfonaton relación con los aminobisfosfonatos, se recogieron lasariables: tipo de bisfosfonato administrado, duración delratamiento hasta la exposición ósea, vía de administración,osis media administrada en miligramos, dosis depositada enl tejido óseo en miligramos y ponderación dosis/potenciaegún el bisfosfonato administrado.

Para la determinación de los miligramos depositados enl tejido óseo se aplicó la siguiente fórmula: Miligramosedios depositados en el hueso = Miligramos medios admi-

istrados × Porcentaje de depósito en el hueso / 100, dondel porcentaje del depósito de los bisfosfonatos orales es del% y de los intravenosos, del 70%13.

Para determinar la potencia relativa (PR) de los bis-osfonatos se comparó su capacidad de inhibición de lossteoclastos con la del bisfosfonato de menor potencia14,l etidronato (PR = 1). Se procedió a ponderar la dosis depo-itada en el tejido óseo ajustando la dosis depositada a laotencia relativa (tabla 2) de cada bisfosfonato aplicando laiguiente fórmula: Ponderación dosis depositada − PR = Dosisepositada en miligramos × Potencia relativa.


steonecrosisinalmente, en relación con la osteonecrosis se anali-aron las variables: antecedentes previos, presentación

diea

70% 1102,5

línica y estadio según los criterios de Ruggiero et al.14,resencia o ausencia de exposición ósea, localizaciónmaxilar/mandíbula; anterior: incisivo/premolar; poste-ior: distal del premolar), número de exposiciones óseas,istología y hallazgos microbiológicos, tratamiento apli-ado siguiendo las recomendaciones de la AAOMS11 yvolución.

La información correspondiente a las diferentes variablesue introducida en una hoja de cálculo Numbers (Num-ers’09, MAC OS X, Versión 2.3 [554], 2008-2012, Apple Inc).os datos fueron analizados con el «Stadistical Package forhe Social Sciences» (SPSS para MAC OS X, versión 20.0 de011, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

esultados

acientes

n el periodo de tiempo del estudio se diagnosticaron enuestro centro 70 enfermos de ONMB (44 mujeres y 26 varo-es), con una media de 66,8 anos (rango: 35-89 anos). En lagura 3 se describen las enfermedades de base de los pacien-es de la serie. La patología más frecuentemente observadaa sido el cáncer de mama (20 casos), seguida por la osteo-orosis (18 casos) y el mieloma múltiple (16 casos).

El hábito tabáquico estaba presente en el 45,7% de losnfermos y el tratamiento con corticoides en el 72%, pre-


ominando en relación con estos últimos la administraciónntravenosa y los de acción intermedia o prolongada. Hastal 55,7% de los enfermos eran consumidores habituales densiolíticos/antidepresivos.



Epidemiología, farmacología y caracterización clínica de la osteonecrosis de los maxilares 5

0

5

70 pacientes

Osteoporosis

Cáncer prostático

Enfermedad de Paget

Cáncer de riñón

Cáncer de mama

Cáncer de cuello uterino

Mieloma múltiple

Cáncer de pulmón

10

20

15

18 1 20 16 11 2 1 1

El cá

sr(lprmr

lldh

ebisfosfonato , observamos que en nuestra serie los bisfos-fonatos que más osteonecrosis causan son los que tienen lamayor ponderación dosis/potencia, el ibandronato y, sobretodo, el ácido zoledrónico (fig. 3).

16592,73

5742,86

73,91575

0

5000

Alendronato Ibandronato Acido Zoledrónico

Miligramos

Pamidronato

10000

15000

20000

Figura 3 Enfermedades de base de los pacientes de la serie.con aminobisfosfonatos.

Bisfosfonato

De los 70 pacientes de la serie, 18 pacientes (25,7%) habíanrecibido un aminobisfosfonato por vía oral y 52 pacientes(74,3%) por vía intravenosa. En el 68,57% de los enfermos(48 pacientes) el ácido zoledrónico (Zometa®, Novartis Phar-maceuticals, East Hanover, NJ) fue el fármaco que se asociócon la presentación de la osteonecrosis. En 2 pacientes elfármaco empleado fue el pamidronato (Aredia®, NovartisPharmaceuticals, East Hanover, NJ), y en otros 2 se admi-nistraron ácido zoledrónico y pamidronato en diferentesmomentos del tratamiento. Si bien la administración intra-venosa del aminobisfosfonato se aplicó casi en exclusivaen pacientes con procesos oncológicos evolucionados (51enfermos), al menos una paciente presentó un cuadro deosteonecrosis al mes de recibir una única dosis de ácidozoledrónico intravenosa de 5 mg (Aclasta®, Novartis Phar-maceuticals, East Hanover, NJ).

El alendronato (15,71%) (Fosamax®, Merk, WhitehouseS-tation, NJ) y el ibandronato (10%) (Bonviva®, Roche, Basilea,Suiza) fueron los aminobisfosfonatos orales que indujeron laaparición de ONMB. En 9 de los pacientes a los que el fármacose administró oralmente, la patología fue una osteoporosisposmenopáusica. En los 9 enfermos restantes la indicaciónestaba motivada por el empleo crónico de corticoides en elcontexto de una artritis reumatoide (5 enfermos), sarcoi-dosis (un paciente), pénfigo (un paciente), enfermedad deAddison (un paciente) y enfermedad de Paget (un paciente).

El tiempo medio de administración del aminobisfosfonatofue de 26,53 meses, si bien las osteonecrosis asociadas alempleo oral del fármaco (48,44 meses) presentaban tiem-pos mayores que las vinculadas con la administración de


intravenosos (19,94 meses).Como era de esperar por su mayor dosificación, menor

potencia y menor volumen de absorción, la dosis media(fig. 4) de los bisfosfonatos administrados por vía oral fue

Frq

ncer de mama fue la principal indicación para el tratamiento

uperior tanto en el caso del alendronato (16.592,73 mg,ango:12.040-25.480 mg) como en el del ibandronato5.742,86 mg, rango: 3.600-7.200 mg) en comparación conas dosis administradas por vía intravenosa. La diferenteosología del ácido zoledrónico es la causante de que la dosisegistrada (73,90 mg, rango: 5-200 mg) sea sensiblementeenor incluso comparada con el pamidronato (1.575 mg,

ango: 540-2.160 mg).Tras realizar el ajuste de la dosis media administrada con

a dosis depositada en el tejido óseo, pudimos constatar queas formulaciones orales tienen un depósito menor y el pami-ronato es el fármaco que más miligramos deposita en elueso (tabla 2).

Por último, al ponderar la dosis media depositada enl tejido óseo con la potencia relativa referida para cada

14


igura 4 Dosis media administrada en miligramos de los dife-entes bisfosfonatos. El alendronato es el aminobisfosfonatoue más miligramos precisó para inducir osteonecrosis.


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6 A. Pelaz et al

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Tabla 3 Gérmenes aislados en focos de ONMB en 34 cul-tivos. En varios casos se aislaron varios gérmenes de formasimultánea

Germen aislado Número

Actinomyces 23Streptococci 9Pseudomonas aeruginosa 1Candida albicans 1Apergillus 1Corynebacterium 1Fusobacterium 1Klebsiella 1Lactobacillus sp. 1

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steonecrosis

n el 67,1% de los pacientes se pudo identificar la existenciae un factor local desencadenante de la osteonecrosis. Elás frecuente de todos ellos fue la existencia de un antece-ente de exodoncia (48,6% de los enfermos), pero tambiéne pudo recoger una asociación nada desdenable de osteo-ecrosis vinculables con traumatismos protéticos (15,7% deos enfermos) y con otro tipo de antecedentes de manipu-aciones dentarias como tratamientos de conductimetría (2nfermos) o implantología (2 enfermos). En estos casos, eliempo medio transcurrido entre el agente desencadenante

el diagnóstico de la osteonecrosis fue de 5,7 meses.La exposición ósea fue la manifestación clínica de más

recuente presentación (88,6%), pero conviene enfatizar queasta en 8 pacientes (11,4% del total) se pudo confirmarl diagnóstico de osteonecrosis sin evidenciar macroscó-icamente la existencia de hueso expuesto. La presenciae dolor y signos de infección con sangrado y halitosis seeconoció en el 48,6% de los enfermos, de los cuales 21 ter-inarían generando fístulas cutáneas o mucosas crónicas.na paciente con un cuadro de más de 2 anos de evolu-ión presentó una fractura mandibular izquierda. Siguiendoa clasificación clásica de Ruggiero et al.14, 15 enfermose consideraron estadio i (fig. 1), 34 estadio ii (fig. 2) y 21stadio iii.

La mayor parte de las osteonecrosis se ubicaban en laandíbula (74,3%). En 17 pacientes se produjo la afectaciónel maxilar superior, y una mujer presentó un cuadro quefectó a ambos maxilares (cuadrantes derecho e izquierdoel maxilar superior e izquierdo de la mandíbula). Excepton 2, todos los enfermos cuya osteonecrosis se asociaba cona utilización del aminobisfosfonato por vía oral se locali-aban en la mandíbula. Lo más habitual fue la presenciae una única exposición ósea (75,7%), pero es resenable elúmero de enfermos con 2 áreas sincrónicas o metacróni-as de hueso expuesto (12,9%). Topográficamente, el cuartouadrante fue la región anatómica donde se recogió el mayorúmero de casos (20 casos), uno más que los registrados enl tercer cuadrante. Además, el 67% de las osteonecrosisfectaban a los sectores posteriores de los maxilares (poristal de la región premolar).

El estudio histopatológico de 35 fragmentos óseos afecta-os por la enfermedad se caracterizó de manera común pora presencia de una osteítis necrótica en la que se podíaneconocer la presencia de un infiltrado inflamatorio consti-uido por linfocitos y granulocitos en variables proporciones.ambién era común la presencia de una mayor o menor fibro-


is medular con reconocible colonización por Actinomyces ytros gérmenes que se recogen en la tabla 3.

El 50% de las osteonecrosis precisaron en su tratamientoa combinación de antisépticos orales, antibióticos y cirugía

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Tabla 4 Antiobioterapia administrada. Once pacientes no precisa

Fármaco Dosis

Amoxicilina-ácido clavulánico 2-4 g/día - 125-250 mg/Clindamincia 1.200 mg/día

Ciprofloxacino 1 g/día

Roxitromicina 300 mg/día

Prevotella 1

ajo anestesia local o general. La combinación de amo-icilina (2-4 g/día)-ácido clavulánico (125-250 mg/día) sedministró al 77,1% de los enfermos. La antibioterapia admi-istrada se recoge en la tabla 4.

En todos los casos el tipo de cirugía aplicado consistió ena extirpación de los secuestros formados y el legrado delecho óseo remanente hasta obtener un profuso sangrado.olo en un paciente se efectuó una mandibulectomía seg-entaria tras 2 fracasos previos con otro tipo de cirugías. La

volución observada nos permite afirmar que el 58,6% de losnfermos experimentaron una resolución completa, para uniempo de control de 16,28 meses (rango 1-54 meses). Ade-ás, el 30% de los enfermos manifestaron una mejoría en su

intomatología, limitándose su enfermedad a un estadio i deuggiero et al.14.

iscusión

esde el reconocimiento a finales del ano 20031 de losfectos adversos que sobre los maxilares induce la admi-istración de aminobisfosfonatos, han ido apareciendo en laiteratura internacional numerosas series de casos de cuyonálisis se pueden obtener importantes evidencias. Entre losnos 2003 a 2005 se publicaron 5 series de casos que suma-an un total de 117 pacientes. Las primeras publicacionesorrespondieron en el ano 2003 a Marx1, Wang et al.15 yigliorati16. La serie más extensa durante ese periodo laublicaron Ruggiero et al.17 en 2004.

A la hora de proceder a la revisión crítica y a la dis-usión de los datos obtenidos por el presente estudio,


esarrollaremos su comparación con 3 importantes fuentesobre el tema. En primer lugar estaría la revisión sistemá-ica de casos publicados en la literatura hasta septiembree 2009 por Filleul et al.18. En este estudio se recoge la

ron antibioterapia

Número de pacientes Porcentaje

día 54 77,1%3 4,3%1 1,45%1 1,45%


IN PRESS+Model

osteonecrosis de los maxilares 7

Figura 5 Curación. Evolución del caso número 42. Cicatriza-cd

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En segundo lugar, en nuestro primer trabajo observa-

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Epidemiología, farmacología y caracterización clínica de la

información de 2.400 pacientes publicados en revistas inter-nacionales en lengua inglesa, francesa, espanola o italiana.En segundo lugar, procedemos a comparar la informaciónobtenida con la publicada por nuestro grupo en el ano 20095

y que recogía la experiencia de la enfermedad en nuestromedio desde enero de 2004 hasta abril de 2007. Finalmente,procedemos a evaluar las similitudes o diferencias quepudieran existir entre nuestra casuística y otras de similarescaracterísticas que recogen la información sobre ONMB enotras comunidades autónomas de nuestro país.

En relación con las revisiones sistemáticas existentes enla literatura, nuestro estudio coincide de manera gene-ral en las variables de edad, sexo y localización de laexposición ósea18. La presencia de una exposición ósea múl-tiple se recoge en la literatura hasta en un 27% de loscasos18. En nuestro estudio fue del 12,9%. El porcentaje decasos de osteonecrosis relacionadas con bisfosfonatos ora-les de nuestro trabajo es elevado (25,7%) si lo comparamoscon las revisiones sistemáticas18 sobre la patología (11%).Muchos autores coinciden ----y nuestros resultados tambiénlo manifiestan---- en que son las enfermedades neoplási-cas evolucionadas, especialmente los carcinomas de mama,el principal grupo de enfermos que presentan una osteo-necrosis química18. En segundo lugar estaría el mielomamúltiple19. Aunque existen diferentes puntos de vista al res-pecto, en nuestra opinión la enfermedad de base en la que laasociación de aminobisfosfonatos conlleva un mayor riesgode osteonecrosis es el mieloma múltiple.

El ácido zoledrónico es, con mucha diferencia, elagente intravenoso más frecuentemente asociado con lasosteonecrosis, mientras que el alendronato tiene el mismoprotagonismo en los casos inducidos por la administraciónoral del fármaco. La gran potencia del ácido zoledrónico y sualto nivel de incorporación ósea cuando se administra paren-teralmente justifican su privilegiada posición. En el casodel alendronato (Fosamax®), la explicación es más contro-vertida. Podría deberse a su histórico uso extensivo comobisfosfonato de primera elección para el tratamiento dela osteoporosis20,21, con lo que habría que pensar que conel paso del tiempo y el incremento en el protagonismode otros bisfosfonatos, el alendronato deje de ser elprincipal causante de las osteonecrosis asociadas con laadministración oral.

Resulta curioso comprobar que el porcentaje del 67,1%de los casos de osteonecrosis en los que se pudo evidenciarla existencia de un factor local desencadenante recogido ennuestro estudio es plenamente coincidente con la informa-ción divulgada por Filleul et al.18.

En el momento del diagnóstico el estadio de más fre-cuente filiación es el ii según la clásica clasificación deRuggiero et al.14. Esta observación, común en los diferen-tes trabajos revisados, se justifica por el hecho de que enmuchos pacientes la «simple exposición ósea» puede pasardesapercibida, y los pacientes solamente acuden a la valora-ción del especialista cuando aparece el dolor o surgen signosflogóticos que acompanen al proceso.

En nuestro estudio, el 50% de los enfermos revisadosprecisaron algún tipo de cirugía. En los primeros anos deldescubrimiento de la patología, la mayor parte de los


pacientes fueron intervenidos bajo anestesia local y seles practicó una secuestrectomía. En los últimos anos losenfermos suelen ser sometidos a anestesia general y se

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ión completa de la mucosa y resolución de la ONMB despuésel tratamiento.

ealizan cirugías más extensas, aunque solamente se prac-icó una mandibulectomía interruptora en un enfermo. Enas grandes revisiones sistemáticas18 se detalla que aproxi-adamente el 50% de los enfermos con una osteonecrosisuímica precisaron un tratamiento quirúrgico que definenomo «conservador» (secuestrectomía) en el 65% de losasos y como «agresivo» en el 35% restante.

El pronóstico de esta enfermedad es un tema apa-ionante, y su correcta contemplación pasa por definirreviamente de manera clara qué se entiende por curación,ejoría o fracaso terapéutico. En nuestro trabajo solo consi-eramos «curados» a los enfermos que no mostraban ningúníntoma ni signo (ausencia de exposición ósea) en un periodouperior a los 12 meses del tratamiento (fig. 5). Bajo estaremisa pudimos comprobar que el 58,6% de los enfermoslcanzaron el estado de curación. En revisiones sistemáti-as sobre la enfermedad se refieren porcentajes de curaciónue oscilan entre el 35%18 y el 80%22.

En el primer trabajo sobre ONMB en nuestro medio seecogía la experiencia sobre 21 enfermos. Tres son las prin-ipales diferencias a destacar con el presente estudio. Enrimer lugar, el porcentaje de pacientes cuya osteonecro-is por bisfosfonatos se asocia con la administración oralel fármaco pasó del 4,7% del primer estudio al 25,7% delstudio actual. La veracidad de esta información constituyeno de los principales motivos de alarma en relación con ladministración del medicamento. Si bien en la mayoría deos primeros trabajos el peso sustancial de la patología1,2,17

ra atribuible a la administración intravenosa del potentecido zoledrónico, la prolongada utilización (más de 3 anos)e bisfosfonatos como herramienta para hacer frente a lasteoporosis ha generado una elevada población diana que,egún el clásico estudio australiano de Mavrokokki et al.23 va

sufrir algún tratamiento dental cruento del que derivarána ulterior osteonecrosis.


os que 2 pacientes (9,5%) presentaban una osteonecrosisin exposición ósea12. En la revisión actual, 8 enfermos11,4%) presentaban una osteonecrosis sin exposición ósea.


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9. Bagan JV, Hens-Aumente E, Leopoldo-Rodado M, Poveda-Roda

ARTICLETORRI-602; No. of Pages 9

a publicación de este trabajo en el ano 200812 generó unamportante polémica, pues suponía que de las 3 clásicasondiciones que según la AAOMS10,11 debería cumplir unnfermo para ser diagnosticado de la patología, una de ellasexposición ósea) no era obligatoria. De otra parte, y deer cierta la propuesta de nuestro grupo, las primigeniaslasificaciones de las ONMB14 deberían ser revisadas.

En el ano 2012 Patel et al.24 publicaron una revisión sobresta cuestión concluyendo que por la evidencia disponible seebe aceptar la existencia de ONMB sin exposición ósea. Ena misma línea, Fedele et al.25, en un estudio multicéntricouropeo que agrupaba a 332 pacientes de 5 hospitales dife-entes, observaron que 96 pacientes (29,8%) presentabanna ONMB sin exposición ósea. Las manifestaciones clínicase más frecuente presentación en estos pacientes fueron:olor (91,6%) y fístulas orales (51%). En el momento actuale pueden recoger en la literatura diferentes intentos dencluir esta forma clínica en novedosas clasificaciones deNMB11,24,26,27.

Por último, puede resultar interesante poder discutiruestros resultados con los recogidos por otras series simi-ares de ámbito nacional. En este sentido, la serie másumerosa es la correspondiente a la Comunidad Valenciana,ublicada por Bagan et al.9, que recoge 126 casos, de losuales 24 (19%) estaban relacionados por la administraciónor vía oral. Si consideramos que en la primera serie deste autor no se incluía ningún caso de osteonecrosis porisfosfonatos orales3, podemos reconocer que tal y comoucedió en nuestra región, en la Comunidad Valenciana elaso del tiempo ha incrementado el peso de la medicaciónral en el desarrollo de la osteonecrosis. Para estos auto-es, las osteonecrosis provocadas por bisfosfonatos orales seresentarían en estadios más bajos y con mayor frecuenciancluirían casos del grupo que denominamos «sin exposiciónsea». Nuestros resultados no parecen confirmar las obser-aciones de la serie de la Comunidad Valenciana respecto astas 2 variables.

Por otro lado, correspondiente a la comunidad autónomae Galicia, se ha publicado en el ano 20127 la experienciaobre 20 pacientes (24 lesiones) exclusivamente inducidasor bisfosfonatos orales, resultando superponible su infor-ación a la obtenida en nuestro estudio. Las principalesiferencias que podemos destacar son la no demostrada aso-iación que refiere el estudio gallego entre osteonecrosis eipertensión (presente en el 68% de los casos), no observa-le en nuestro estudio, y el menor porcentaje de enfermosue asociaban la ingesta del bisfosfonato con un corticoide35%) en el estudio gallego comparado con nuestro porcen-aje.

Finalmente, al comparar nuestros resultados con losublicados en el archipiélago canario en el ano 20128 sobre4 casos, encontramos datos muy similares en cuanto adad, sexo, localización, enfermedad oncológica primaria,ntecedentes de cirugía oral y tipo de aminobisfosfo-ato asociado a la osteonecrosis tanto de administraciónral (alendronato) como intravenosa (ácido zoledrónico).ifiere el trabajo canario de nuestros resultados en elenor porcentaje de casos sometidos a tratamiento qui-

úrgico (39%) y en la naturaleza menos «agresiva» del


ismo. No es posible comparar la evolución de los casos enmbas series, pues la información detallada por Bocanegra-erez et al.8 solo especifica que el 45% de los enfermos

PRESSA. Pelaz et al

ermanecen estables tras el tratamiento y el 23% no mejo-arían a pesar del tratamiento aplicado.

onclusiones

e han analizado un total de 70 casos de osteonecrosisuímica, el 25% relacionadas con la administración orale aminobisfosfonatos, especialmente el alendronato. Sinmbargo, el ácido zoledrónico intravenoso es el agente másrecuentemente asociado con osteonecrosis. La presenta-ión clínica más frecuente ha sido la exposición ósea enstadios ii y iii, especialmente en la cara lingual de la regiónolar mandibular en pacientes con enfermedad metastá-

ica. Finalmente, el desencadenante local más frecuente-ente asociado a la ONMB ha sido el antecedente previoe cirugía oral, especialmente la extracción dental. Entreos factores generales, un número significativo de pacientesresentaba el tratamiento concomitante con corticoides.

onflicto de intereses

os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Documents

Epidemiología, farmacología y caracterización clínica de la osteonecrosis de los maxilares. Un estudio retrospectivo de 70 casos