EPIGENÉTICA

Hoy en día la epigenética es uno de los campos científicos más interesantes y con mayor

recorrido, sobre todo en neurociencias. Científicos de todo el mundo estudian cómo los

factores ambientales (refiriéndome no sólo a nuestro medio ambiente, sino también al

"ambiente" de nuestras células) son el origen de patologías tales como el cáncer o

enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

¿Y cuáles son estos cambios y cómo se producen?

Los mecanismos La epigénesis, como hemos dicho ya antes, es un proceso celular normal que regula la

expresión génica, por lo tanto regula qué proteínas dispone la célula en cada momento. Esta

regulación puede ser a corto o largo plazo y para ello existen 3 grandes "marcas"

epigenéticas:

1. Modificaciones de las histonas (Artículo 1)

2. Modificaciones del ADN (Artículo 2)

3. ARN no mensajero (Artículo 3)

Modificaciones de las histonas

El ADN se encuentra en el núcleo celular altamente empaquetado, formando una estructura

llamada cromatina. La unidad funcional de la cromatina es el nucleosoma, que está

compuesto por un núcleo proteico llamado eloctámero de histonas (2 copias de las

proteínas H2A, H2B, H3 y H4) y el ADN enrollado a su alrededor. Las histonas son proteínas

que se encargan de empaquetar el ADN formando una especie de ovillo sobre el que se

enrolla la cadena de ADN. Su finalidad es múltiple, sirve de mecanismo de empaquetado, de

mecanismo protector y de mecanismo regulador. La modificación de estas proteínas histonas

es uno de los procesos epigenéticos más importantes y dinámicos de que disponen las

células de nuestro organismo. Actualmente conocemos diveras modificaciones de las

histonas pero de éstas, 4 tipos han sido las más estudiadas:acetilación, metilación,

ubiquitinación y fosforilación. No voy a entrar en detalle en explicar los entresijos

moleculares de cada una de estas alteraciones de las histonas pero si alguien está muy

interesado le recomiendo comenzar por algún review como éste. La complejidad de estas

alteraciones de las histonas se multiplica exponencialmente ya que dichas modificaciones

pueden ocurrir de manera simultánea en la misma proteína. Por ello se formuló la hipótesis

del "código de histonas"2, el cual representaría un conjunto de alteraciones de estas

proteínas cuyo resultado final sería la regulación de la expresión de un determinado gen.

¿Y en que están implicadas dichas alteraciones? Pues uno de los campos más estudiados en

relación con la modificación de histonas es el del aprendizaje y la memoria. Para que

podamos llevar a cabo procesos de aprendizaje, es esencial que haya síntesis de nuevas

proteínas y la modificación de histonas juega un papel fundamental en la regulación de la

expresión génica que subyace los procesos de aprendizaje y memoria. En relación a estos

procesos, la acetilación de histonas es de lejos el mecanismo más estudiado.

La acetilación de histonas está asociada, grosso modo, con la activación génica y esta es

clave para el normal desarrollo del aprendizaje3. En modelos biológicos más simples

como Aplysia, el aprendizaje está asociado a la acetilación de una lisina en la histona H3 y

otra en la H4. No obstante, en animales superiores como los mamíferos, esta "simplicidad"

se pierde y dependen del tipo de aprendizaje y del área cerebral implicada. Por ejemplo, el

aprendizaje asociado a la prueba del condicionamiento al miedo genera un incremento de la

acetilación de la H3, pero no de la H4, en la región hipocampal4. O por ejemplo, el

aprendizaje espacial asociado al laberinto acuático de Morris, incrementa los niveles de

acetilación de H3, H4 y H2B, en la misma región del cerebro5. Así pues, parece evidente que

los distintos procesos de aprendizaje expresan patrones específicos de acetilación

de histonas, pero que la acetilación de la histona H3 y H4 son las más comunes en estos

procesos de plasticidad neuronal.

Al igual que la acetilación, la fosforilación de histonas ha sido caracterizada, aunque en

menor medida, como participante en la activación génica, siendo la histona H3 la que más

frecuentemente presenta dicha modificación. Por último, la metilación de histonas también

ha sido relacionada con procesos de aprendizaje y memoria aunque desconocemos mucho de

su función dada su complejidad. La metilación puede darse en argininas o lisinas y en tres

formas distingas (mono-, di- y trimetiladas). La combinación de todas estas

posibilidades puede tener como resultado final tanto la activación como la

inhibición de la expresión génica.

Los procesos epigenéticos permiten una regulación muy específica de la expresión génica de

las neuronas (y de los demás tipos celulares). Es por ello, que alteraciones en el control de la

expresión génica han sido relacionadas con multitud de patologías humanas. De entre las

asociadas a alteraciones de las modificaciones de histonas podemos encontrar la

adicción6, la esquizofrenia, trastornos depresivos o trastorno bipolar7.

En este artículo he resumido muy brevemente las distintas modificaciones de las proteínas

histonas y he citado algunos ejemplos de su posible implicación en diversas patologías

mentales. Es por ello que la investigación en los procesos asociados a dichas modificaciones,

así como de las enzimas relacionadas con su implementación y mantenimiento, son

una poderosísima herramienta que podría permitir el desarrollo de nuevos fármacos

para el tratamiento de enfermedades mentales crónicas.

Espero que hayáis disfrutado del post!! Si algo no ha quedado claro o ha despertado dudas,

no dudéis en hacérmelo saber a través de los comentarios. En la siguiente entrada de esta

serie, intentaré explicar los mecanismos epigenéticos relacionados con las modificaciones

en la secuencia de ADN, las metilaciones e hidroximetilaciones del ADN.