EQUIVALENCIA TERAPEUTICA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS IN VITRO Q.F. MIGUEL GRANDE O

EQUIVALENCIA TERAPEUTICA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS IN VITRO

Q.F. MIGUEL GRANDE O.

1. DISOLUCION

2. PERFIL DE DISOLUCION

3. SISTEMA DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA

(SCB)

4. BIOEXENCIONES

CONTENIDO

Definición :

Disolucion es definido como el proceso por el cual una sustancia solida entra dentro de un solvente para producir una solucion.

Simplemente, una disolucion es el proceso por el cual una sustancia solida se DISUELVE.

SOLUBILIZACION VS. DISOLUCION

Solubilizacion es el proceso por el cual una SUSTANCIA PURA se disuelve.

Disolucion es el proceso por el cual una SUSTANCIA IMPURA (IFA con Impurezas) se disuelve.

DISOLUCION

Absorcion

Distribucion

Metabolismo

Eliminacion

Constante de Disolucion (in vitro/in vivo)

Cantidad total disuelta (in vitro/in vivo)

PARAMETROS DE BIODISPONIBILIDAD Y DISOLUCION

Factores Farmacéuticos Que Afectan Factores Farmacéuticos Que Afectan la Biodisponibilidad del la Biodisponibilidad del

MedicamentoMedicamento

Form Amorfa vs. Cristalina del Form Amorfa vs. Cristalina del Principio Activo.Principio Activo.

ExcipientesExcipientes lubricantes, e.j.m. Estearato de Magnesiolubricantes, e.j.m. Estearato de Magnesio CubiertasCubiertas

DesintegrantesDesintegrantes Compresión de la TabletaCompresión de la Tableta Tamaño de la Tableta (Area Tamaño de la Tableta (Area

SuperficialSuperficial).).

ESPECIFICACIONES DE ESPECIFICACIONES DE DISOLUCIONDISOLUCION

Calibración del equipo:

-Compruebe que el equipo se encuentra nivelado y

no experimenta vibración.

- Controle la verticalidad de los ejes.

- Compruebe el centrado de los vasos.

-Revise el medio de disolución para verificar que

no tiene gases disueltos.

-Calibre el material en que medirá el medio de

disolución.

PRUEBA DE DISOLUCION DE MEDICAMENTOS

Calibración del equipo:

-Asegúrese que la temperatura es de 37 ± 0.5ºC en cada

vaso y que dispone de las tapas para prevenir la

evaporación.

-Mida las alturas de los elementos agitadores y establezca

la altura desde donde retirará la alícuota de muestra.

- Controle la velocidad de agitación.


Existen comprimidos estándar para calibrar el equipo:

ellos son de tipo desintegrable (prednisona) y no

desintegrable (ácido salicílico). El equipo se considera

adecuado si los resultados obtenidos con estos

comprimidos están dentro de ciertos límites previamente

fijados.


Etapa

Unidades Ensayadas Criterios de aceptación

S1

6

Ninguna unidad es inferior al Q + 5%

S2

6

El promedio de 12 unidades (S1+S2) es igual omayor que Q y ninguna unidad es inferior a Q-15%

S3

12

El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3) es igualo mayor que Q y no más de 2 unidades son inferioresa Q-15% y ninguna unidad es inferior a Q-25%.

Interpretacion

PERFIL DE DISOLUCION

Los Perfiles de Disolución de las formas sólidas de liberación

inmediata pueden compararse realizando un análisis modelo

independiente basado en el cálculo de los Factores de

diferencia (f1) y de similitud (f2), propuestos por la “Guía

para la Industria: Pruebas de Disolución de Formas de

Dosificación Oral Sólidas de Liberación Inmediata” del

Center for Drug Evaluation and Research (CDER) de la U.S.

Food and Drug Administration (FDA).1997


Estos factores pueden utilizarse si se cumplen las

siguientes condiciones:

a. Disponer de por lo menos 4 tiempos de muestreo.

b. Disponer de al menos 12 valores individuales para cada

tiempo de muestreo.

c. Las medidas del producto problema y de referencia se

deben realizar en las mismas condiciones, tomando

muestras a los mismos tiempos.


d. Para poder usar los datos medios de disolución:

El coeficiente de variación en los primeros puntos de

muestreo no debe ser superior al 20%

En el resto de los puntos de muestreo no debe

superar el 10%.


Interpretación:

Debe cumplirse que:

valores de f1 entre 0 a 15 y

valores de f2 entre 50 y 100

Valores de f1 de 0 a 15 y f2 de 50 a 100 aseguran

igualdad o equivalencia de las dos curvas.

En los casos en que más del 85% del principio activo se

disuelva en menos de 15 minutos, se pueden aceptar los

perfiles de disolución como similares sin evaluación

matemática adicional.

Comparación de los Perfiles de Comparación de los Perfiles de DisoluciónDisolución

Se han propuesto 3 métodos para comparar los Se han propuesto 3 métodos para comparar los

perfiles de disoluciónperfiles de disolución Modelo IndependienteModelo Independiente

Modelo Multivariado Independiente Modelo Multivariado Independiente

Modelo Dependientes.Modelo Dependientes.

El modelo independiente es la forma mas común El modelo independiente es la forma mas común

y simple de comparar los perfiles de disolución.y simple de comparar los perfiles de disolución.

El modelo independiente usa el Factor de El modelo independiente usa el Factor de

Diferencia, fDiferencia, f11 y el factor de similitud, f y el factor de similitud, f22 para para

comparar los perfiles. comparar los perfiles.

Comparación de los Perfiles de Comparación de los Perfiles de Disolución: Factor de DiferenciaDisolución: Factor de Diferencia

El factor de diferencia, fEl factor de diferencia, f11, es el porcentaje de , es el porcentaje de la diferencia entre las dos curvas a cada la diferencia entre las dos curvas a cada tiempo y es una medida del error relativo tiempo y es una medida del error relativo entre las dos curvas.entre las dos curvas.

Idealmente, un valor de cero para fIdealmente, un valor de cero para f11 indica indica que las dos curvas son iguales. Desde el que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista practico esto no es posible. punto de vista practico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 0 y 15 para fPor lo tanto, un valor entre 0 y 15 para f11 es es considerado aceptable.considerado aceptable.

Comparación de los Perfiles de Comparación de los Perfiles de Disolución:Disolución:

Factor de SimilitudFactor de Similitud

LOG = Logaritmo de base 10LOG = Logaritmo de base 10 n = numero de tiempos de muestreon = numero de tiempos de muestreo = suma de todos los puntos = suma de todos los puntos Rt = disolución promedio de la referencia a Rt = disolución promedio de la referencia a

cada tiempo de muestro tcada tiempo de muestro t Tt = disolución promedio del producto de Tt = disolución promedio del producto de

prueba a cada tiempo de muestreo tprueba a cada tiempo de muestreo t


El factor de similitud, fEl factor de similitud, f22, es inversamente , es inversamente proporcional a el promedio elevado al proporcional a el promedio elevado al cuadrado de la diferencia entre los dos cuadrado de la diferencia entre los dos perfiles y determina la cercanía de los dos perfiles y determina la cercanía de los dos perfiles.perfiles.

Un valor de cien para fUn valor de cien para f22 indica que las dos indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista curvas son iguales. Desde el punto de vista practico esto no es posible. Por lo tanto, un practico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 50 y 100 para fvalor entre 50 y 100 para f22 es considerado es considerado aceptable,aceptable,

El factor de similitud fEl factor de similitud f22 es el procedimiento es el procedimiento que se usa más comúnmente para la que se usa más comúnmente para la comparación de los perfiles de disolucióncomparación de los perfiles de disolución


Análisis del Factor de SimilitudAnálisis del Factor de Similitud


La determinación de la disolución de los La determinación de la disolución de los

productos de prueba y de referencia debe productos de prueba y de referencia debe

hacerse bajo las mismas condiciones de prueba. hacerse bajo las mismas condiciones de prueba.

Los tiempos de disolución de los dos perfiles Los tiempos de disolución de los dos perfiles

deben ser los mismos (e.g., 15, 30, 45, y 60 min deben ser los mismos (e.g., 15, 30, 45, y 60 min

para productos de liberación inmediata, y 1, 2, para productos de liberación inmediata, y 1, 2,

3, 5, y 8 horas para productos de liberación 3, 5, y 8 horas para productos de liberación

controlada)controlada) Debido a la prueba de f2 es sensible a el Debido a la prueba de f2 es sensible a el

numero de puntos de disolución, se recomienda numero de puntos de disolución, se recomienda

que un solo punto se incluya después que se ha que un solo punto se incluya después que se ha

disuelto el 85% de el fármaco.disuelto el 85% de el fármaco.

Comparación de los Perfiles de Comparación de los Perfiles de Disolución: Disolución:

Determinación del Factor de Determinación del Factor de SimilitudSimilitud


Para productos que se disuelven Para productos que se disuelven rápidamente (e.g., más de el 85% en rápidamente (e.g., más de el 85% en 15 min o menos) no es necesario que 15 min o menos) no es necesario que se comparen los perfiles. se comparen los perfiles.

Otros métodos se puede utilizar para Otros métodos se puede utilizar para comparar los perfiles de disolución, comparar los perfiles de disolución, pero debe presentarse una pero debe presentarse una documentación adecuada.documentación adecuada.

Caso No. 1Caso No. 1Determinación del Factor de Determinación del Factor de

SimilitudSimilitud Información Preliminar:Información Preliminar:

Laboratorio Farmacéutico X, efectúo un cambio Laboratorio Farmacéutico X, efectúo un cambio de formulación en uno de sus productos de de formulación en uno de sus productos de liberación inmediata. Para obtener la liberación inmediata. Para obtener la aprobación de dicho cambio, el fabricante aprobación de dicho cambio, el fabricante comparo los perfiles de disolución del producto comparo los perfiles de disolución del producto antes y después del cambio.antes y después del cambio.

Gráfica A presenta los perfiles de disolución de 4 Gráfica A presenta los perfiles de disolución de 4

lotes de prueba y la referencia y los lotes de prueba y la referencia y los correspondientes valores de fcorrespondientes valores de f11 y f y f2 2 hasta hasta 45 45 minutosminutos de muestreo. de muestreo. Gráfica B presenta los Gráfica B presenta los perfiles y datos de disolución hasta perfiles y datos de disolución hasta 90 minutos90 minutos de muestreo.de muestreo.

Caso No. 1…cont.Caso No. 1…cont.Determinación del Factor de Determinación del Factor de

SimilitudSimilitud Perfil de disolución - 45 minutos Perfil de disolución - 90 minutosPerfil de disolución - 45 minutos Perfil de disolución - 90 minutos

Producto/Producto/

TiempoTiempo t = 5 t = 5 minmin

t = t = 10 10

minmin

t = 15 t = 15 minmin



t =60 t =60 minmin


Diurace Diurace

(Referencia)(Referencia)

41.2941.29 66.3666.36 80.7880.78 99.9599.95 104.38104.38 105.66105.66 106.17106.17

HCTHCT

(Prueba)(Prueba)

50.3450.34 70.8470.84 81.0581.05 93.6893.68 98.4398.43 100.66100.66 101.65101.65

Valores Promedios de Disolución por tiempo de toma de muestra de las dos presentaciones de Hidroclorotiazida 50 mg Lote:0205032

Producto/Producto/

TiempoTiempo CVCV

t = 5 t = 5 minmin

t = t = 10 10

minmin




t =60 t =60 minmin


Diurace Diurace

(Referencia)(Referencia)

10.7110.71 4.414.41 3.403.40 2.282.28 2.792.79 3.103.10 3.183.18

HCTHCT

(Prueba)(Prueba)

9.799.79 6.636.63 6.026.02 5.595.59 5.985.98 6.736.73 7.187.18

Coeficiente de variación de los porcentajes para Hidroclorotiazida, obtenidos por tiempo de muestreo.

ProductoProducto Factor de Factor de DiferenciaDiferencia

f1 (0 – 15)f1 (0 – 15)

Factor de Factor de SimilitudSimilitud

f2 (50 – 100)f2 (50 – 100)

HCTHCT

(Prueba)(Prueba)0.490.49 62.1262.12

Resultados de f1 y f2 obtenidos de la comparación de los perfiles de Disolución del lote de Hidroclorotiazida 50 mg tabletas (prueba) con el lote de Hidroclorotiazida (Diurace) 50 mg tabletas (Referencia).

PERFIL DE DISOLUCION DEHIDROCLOROTIAZIDA 50 mg

TABLETAS.GENRICO NACIONAL

0 10 20 30 40 50 60 70 800

50

100

150DIURACEHIDROCLOROTIAZIDA

TIEMPO

%D

ISU

ELTO

Intercambiabilidad Intercambiabilidad Terapéutica de Terapéutica de

Medicamentos de Medicamentos de Fuentes Múltiples Fuentes Múltiples

(genéricos)(genéricos)

Definiciones

Ensayo de equivalencia in Vitro: Un ensayo de equivalencia in Vitro es un ensayo de

disolución que incluye la comparación del perfil de disolución entre el producto de fuentes

múltiples y el de referencia en tres medios: pH 1,2; pH 4,5 y pH 6,8

Estudios In Vitro. Disolución y Sistema Estudios In Vitro. Disolución y Sistema de Clasificación Biofarmacéuticade Clasificación Biofarmacéutica

Enfoque ReguladorEnfoque Regulador

Productos Farmacéuticos Multiorigen (genéricos):

Lineamientos de los requerimientos del registro para establecer la

intercambiabilidad.

Anexo 7. WHO Technical Report Series, No. 937, 2006

Estudios in VitroEstudios in Vitro

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica Sistema de Clasificación Biofarmacéutica para IFA(s) para IFA(s)

Se basa en la solubilidad en agua y en la permeabilidad intestinal del IFA y los clasifica en 4

grupos:

Clase 1: alta solubilidad, alta permeabilidad Clase 2: baja solubilidad, alta permeabilidad Clase 3: alta solubilidad, baja permeabilidad Clase 4: baja solubilidad, baja permeabilidad

Clase 1

Alta PermeabilidadAlta Solubilidad

Clase 3

Baja PermeabilidadAlta Solubilidad

Clase 2

Alta Permeabilidad Baja Solubilidad

Clase 4

Baja PermeabilidadBaja Solubilidad

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB)(SCB)

Ventajas de los Estudios in Vitro Ventajas de los Estudios in Vitro para la para la equivalencia equivalencia

La realización de ensayos in Vitro (bioexención) supone las ventajas de:

Simplificar el proceso de aprobación del producto

Reducir el tiempo de aprobación requerido Eliminar las complicaciones de utilizar seres humanos en los estudios y de las

consideraciones éticas Disminuir los costos de colocar nuevos

productos en el mercado

Estudios in VitroEstudios in VitroSistema de Clasificación BiofarmacéuticaSistema de Clasificación Biofarmacéutica


Sistema de Clasificación BiofarmacéuticaSistema de Clasificación Biofarmacéutica

Alta solubilidadAlta solubilidad Alta Alta permeabilidadpermeabilidad

La más alta dosis La más alta dosis recomendada por OMS (si recomendada por OMS (si el IFA aparece en la Lista el IFA aparece en la Lista Modelo de Medicamentos Modelo de Medicamentos Esenciales) o si no Esenciales) o si no aparece, la mayor fortaleza aparece, la mayor fortaleza disponible en el mercado disponible en el mercado local como una forma de local como una forma de dosis sólida, es soluble en dosis sólida, es soluble en 250 mL o menos de un 250 mL o menos de un medio acuosos en un rango medio acuosos en un rango de pH de 1,2 a 6,8 de pH de 1,2 a 6,8

La magnitud de la La magnitud de la absorción en humanos absorción en humanos es del 85% o más, es del 85% o más, basado en la basado en la determinación del determinación del balance de masa o en balance de masa o en comparación con una comparación con una dosis IV. Se acepta dosis IV. Se acepta como método de ensayo como método de ensayo alternativo la perfusión alternativo la perfusión intestinal in vivo en intestinal in vivo en humanos. humanos.

Métodos para determinar la permeabilidadMétodos para determinar la permeabilidad

Estudios en humanosEstudios en humanos estudios de balance de estudios de balance de

masasmasas estudios de estudios de

biodisponibilidad absolutabiodisponibilidad absoluta Estudios en animalesEstudios en animales

perfusión intestinal perfusión intestinal in vivoin vivo perfusión intestinal perfusión intestinal in situin situ

Métodos Métodos in vitroin vitro extracción de tejido humano o extracción de tejido humano o

animalanimal monocapas de células monocapas de células

epitelialesepiteliales


Sistema de Clasificación BiofarmacéuticaSistema de Clasificación Biofarmacéutica

Combinando las propiedades de los IFAS con la disolución Combinando las propiedades de los IFAS con la disolución del producto farmacéutico, el SCB tiene en cuenta los 3 del producto farmacéutico, el SCB tiene en cuenta los 3 factores principales que gobiernan la velocidad y magnitud factores principales que gobiernan la velocidad y magnitud de la absorción de las formas de dosis de liberación de la absorción de las formas de dosis de liberación inmediatainmediata

Sobre la base de las propiedades de solubilidad del Sobre la base de las propiedades de solubilidad del producto farmacéutico, las formas de dosis de liberación producto farmacéutico, las formas de dosis de liberación inmediata se pueden categorizar según las características inmediata se pueden categorizar según las características de disolución como:de disolución como:

muy rápidamuy rápida rápida rápida Lenta (no rápida)Lenta (no rápida)

CARACTERÍSTICAS DE DISOLUCIÓNCARACTERÍSTICAS DE DISOLUCIÓN

Muy rápida Muy rápida disolución disolución

Rápida disoluciónRápida disolución

No menos del 85% No menos del 85% de la cantidad de la cantidad declarada del IFA se declarada del IFA se disuelve en 15 disuelve en 15 minutos con aparato minutos con aparato de paleta a 75 rpm o de paleta a 75 rpm o aparato de cestas a aparato de cestas a 100 rpm en un 100 rpm en un volumen de 900 mL o volumen de 900 mL o menos en cada uno de menos en cada uno de los siguientes medios:los siguientes medios:

pH 1,2 (solución de pH 1,2 (solución de HCl)HCl)

pH 4,5 (tampón de pH 4,5 (tampón de acetato)acetato)

pH 6,8 (tampón de pH 6,8 (tampón de fosfato) fosfato)

No menos del 85% No menos del 85% de la cantidad de la cantidad declarada del IFA se declarada del IFA se disuelve en 30 disuelve en 30 minutos empleando el minutos empleando el aparato de paleta a aparato de paleta a 75 rpm o el aparato 75 rpm o el aparato de cestas a 100 rpm de cestas a 100 rpm en un volumen de 900 en un volumen de 900 mL o menos en cada mL o menos en cada uno de los siguientes uno de los siguientes medios:medios:

pH 1,2 (solución de pH 1,2 (solución de HCl)HCl)

pH 4,5 (tampón de pH 4,5 (tampón de acetato)acetato)

pH 6,8 (tampón de pH 6,8 (tampón de fosfato) fosfato)

Calificación para una bioexención basada en Calificación para una bioexención basada en el SCBel SCB

Consideraciones sobre: Consideraciones sobre:

• Solubilidad y permeabilidad del IFA Solubilidad y permeabilidad del IFA • Similaridad de los perfiles de disolución de Similaridad de los perfiles de disolución de los productos de ensayo y de comparación a los productos de ensayo y de comparación a pH 1,2; 4,5 y 6,8 pH 1,2; 4,5 y 6,8 • Excipientes empleados en la formulación y Excipientes empleados en la formulación y • Riesgo de una decisión de bioexención Riesgo de una decisión de bioexención incorrecta en términos de el índice terapéutico incorrecta en términos de el índice terapéutico y las indicaciones terapéuticas del IFA y las indicaciones terapéuticas del IFA

Calificación para una bioexención basada en el SCB

Para productos con IFAs de SCB Clase 1

Para productos con IFAs de SCB Clase 3

Ambos productos se disuelven Ambos productos se disuelven rápidamenterápidamente (no menos del 85% en 30 (no menos del 85% en 30 min a pH 1,2; 4,5 y 6,8 con los medios y min a pH 1,2; 4,5 y 6,8 con los medios y métodos ya descritos) y los perfiles de métodos ya descritos) y los perfiles de disolución del multifuente y PC son disolución del multifuente y PC son similares (f2 ≥ 50).similares (f2 ≥ 50). Si ambos productos se disuelven Si ambos productos se disuelven muy muy rápidamenterápidamente (no es necesaria la (no es necesaria la comparación de los perfiles)comparación de los perfiles)

El producto multiorigen y el PC se disuelven muy rápidamente (no menos del 85% en 15 min. a pH 1,2; 4,5 y 6,8).

Los excipientes empleados en la formulación son esencialmente similares y si es adecuado el riesgo de una decisión de bioexención incorrecta en términos de el índice terapéutico y las indicaciones terapéuticas para el IFA.

Riesgo Potencial a la salud pública y al paciente individual, debido a una decisión inapropiada con respecto a que se alcance la

bioequivalencia

1. El producto de fuentes múltiples es sub-biodisponible. La sustitución puede ocasionar una eficacia terapéutica reducida, Los IFAs que tienen que alcanzar cierta concentración para ser efectivos (ej., antibióticos) son más susceptibles a problemas de sub-biodisponibi-lidad.

2. El producto de fuentes múltiples es suprabiodisponible. La sustitución pudiera ocasionar toxicidad. IFAs que tienen efectos tóxicos a concentraciones cercanas al rango terapéutico son más susceptibles a problemas de supra-biodisponibilidad

La indicación y el índice terapéutico son importantes consideraciones para determinar si se aplica o no la bioexención basada en el SCB


Riesgo. Productos Sub y Supra Riesgo. Productos Sub y Supra BiodisponiblesBiodisponibles


Para productos con Para productos con IFAs de SCB Clase 1IFAs de SCB Clase 1

Para productos con Para productos con IFAs de SCB Clase IFAs de SCB Clase 33

Ambos productos se disuelven Ambos productos se disuelven rápidamenterápidamente (no menos del (no menos del 85% en 30 min a pH 1,2; 4,5 y 85% en 30 min a pH 1,2; 4,5 y 6,8 con los medios y métodos ya 6,8 con los medios y métodos ya descritos) y los perfiles de descritos) y los perfiles de disolución del multifuente y PC disolución del multifuente y PC son similares (f2 ≥ 50).son similares (f2 ≥ 50).

Si ambos productos se Si ambos productos se disuelven disuelven muy rápidamentemuy rápidamente (no es necesaria la comparación (no es necesaria la comparación de los perfiles) de los perfiles)

El producto multiorigen y el PC El producto multiorigen y el PC se disuelven se disuelven muy rápidamente muy rápidamente (no menos del 85% en 15 min. a (no menos del 85% en 15 min. a pH 1,2; 4,5 y 6,8). pH 1,2; 4,5 y 6,8).

Los excipientes empleados en la Los excipientes empleados en la formulación son esencialmente formulación son esencialmente similares y si es adecuado el similares y si es adecuado el riesgo de una decisión de riesgo de una decisión de bioexención incorrecta en bioexención incorrecta en términos de el índice términos de el índice terapéutico y las indicaciones terapéutico y las indicaciones terapéuticas para el IFA.terapéuticas para el IFA.

Intercambiabilidad Terapéutica de Medicamentos de Intercambiabilidad Terapéutica de Medicamentos de Fuentes Múltiples (genéricos). Parte IIIFuentes Múltiples (genéricos). Parte III




Las restricciones para la disolución se basan en el hecho Las restricciones para la disolución se basan en el hecho de que cuando el IFA es clase 1 y se disuelve de que cuando el IFA es clase 1 y se disuelve rápidamente, el producto se comporta como una rápidamente, el producto se comporta como una solución en el tracto GIsolución en el tracto GI

La rápida disolución del producto garantiza que el IFA La rápida disolución del producto garantiza que el IFA estará disponible tiempo suficiente para su absorción en estará disponible tiempo suficiente para su absorción en el intestino delgado (considerando que el tiempo de el intestino delgado (considerando que el tiempo de paso en el mismo es aproximadamente de 4 horas)paso en el mismo es aproximadamente de 4 horas)


Comparación de los perfiles de disolución• Muestras tomadas en un número de intervalos suficientes

para caracterizar el perfil de disolución del producto completamente, por ejemplo, a 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos

• Evaluar un mínimo de 12 unidades de cada producto (multiorigen y comparador)

• Comparación de los perfiles de disolución empleando por ejemplo, el factor de similaridad f2. Para los cálculos se pueden emplear los datos con menos del 20% de variación en el primer tiempo, y menos del 10% en los subsecuentes, notando que un máximo de 1 punto se debe considerar después que el comparador alcanzó el 85% de disolución. Para calcular f2 se requieren como mínimo 3 puntos, excluyendo el cero



Comparación de los perfiles de disoluciónEl factor de similitud f2 se calcula utilizando la ecuación:

nf2= 50. log { [1+(1/n) Σ t=1 (Rt - Tt)2] – 0,5 X 100 }

Donde:

Rt = % acumulativo de IFA disuelto del producto de comparación o referencia, en cada uno de los n tiempos seleccionados

Tt = % acumulativo de IFA disuelto del producto

multifuente (de ensayo), en cada uno de los n tiempos seleccionados

Criterio de Aceptación:Criterio de Aceptación: Un valor de f2 de 50 o mayor (50-100) refleja similitud o equivalencia de las 2 curvas y por tanto la equivalencia en el comportamiento in Vitro de los 2 productos



Calificación para una bioexención basada en el SCBFFormulaciones con proporcionalidad de dosisormulaciones con proporcionalidad de dosis

Qué son formulaciones proporcionalmente similares?

En base a la fortaleza de la forma farmacéutica:

1. Todos los ingredientes activos e inactivos se encuentran en las mismas proporciones en las diferentes fortalezas (por ejemplo, la dosis de 100 mg es el doble de la de 50 mg y ésta a su vez, es el doble de la de 25 mg.

2. Para IFAs de alta potencia, donde la cantidad de IFA en la forma de dosis es relativamente baja (por debajo de 10 mg por unidad de dosis), el peso total de la forma de dosis se mantiene casi igual para todas las fortalezas (dentro de ± 10% del peso total), se usan los mismos ingredientes inactivos en todas las fortalezas y el cambio de fortaleza se obtiene alterando esencialmente sólo la cantidad de IFAs.



Calificación para una bioexención basada en el SCBFormulaciones con proporcionalidad de dosis

Requisitos preliminares:Requisitos preliminares:

• Una fortaleza ha demostrado mediante estudios in vivo su Una fortaleza ha demostrado mediante estudios in vivo su equivalencia con la misma fortaleza del producto de comparaciónequivalencia con la misma fortaleza del producto de comparación

• Las demás fortalezas son proporcionalmente similares en la Las demás fortalezas son proporcionalmente similares en la formulación que la de la fortaleza estudiada in vivo.formulación que la de la fortaleza estudiada in vivo.

• Los perfiles de disolución son similares a los de la fortaleza con el Los perfiles de disolución son similares a los de la fortaleza con el estudio in vivo.estudio in vivo.

Tal y como fue analizado para los casos de bioexención basada en el Tal y como fue analizado para los casos de bioexención basada en el SCB, puede considerarse la misma solamente cuando el balance SCB, puede considerarse la misma solamente cuando el balance

riesgo/beneficio es aceptable en términos de salud pública y riesgo/beneficio es aceptable en términos de salud pública y riesgo para el paciente individual.riesgo para el paciente individual.



Gracias por su atenciónGracias por su atención

Q.F. Miguel Grande OrtizQ.F. Miguel Grande OrtizE-mail : E-mail : [email protected]@ins.gob.pe

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