ERITEMA POLIMORFO

Dra María Patricia Papailiou

GENERALIDADES• Enfermedad cutánea aguda, por mecanismo

inmune a un antígeno extraño, ubicado en piel, mucosas u otros órganos.

• Autolimitada • Etiología: - Herpes simple ⇒ EM recurrente

(+frecuente).• - Fármacos ⇒SS-J ⇒ sulfamidas• La terapéutica ha variado ⇒⇒⇒⇒ pronóstico como consecuencia de un mayor conocimiento patogénico.

• Requiere manejo multidisciplinario.

Historia • Descripto en 1866 EM menor por Hebra como ‘eritema exhudativo multiforme’.

• Bazin ⇒⇒⇒⇒ 1862 quien agregó el compromiso sistémico y mucoso

• Fiesinger Rendu ⇒⇒⇒⇒ 1917 • Stevens y Johnson ⇒⇒⇒⇒ 1922 ambos hicieron foco en compromiso oculocutáneo ⇒⇒⇒⇒ hoy lleva su nombre.

• Thomas ⇒⇒⇒⇒ 1950 clasificación en dos grupos: • - VAR. MENOR• - VAR. MAYOR o variedad cutáneo mucosa severa (incluye formas clínicas severas como SSJ y NET). El error de la época fue considerarlos como sinónimos.

• A partir de 1993, con los avances etiopatogénicos, se reordenaron los conocimientos desde el punto de vista nosológico ⇒⇒⇒⇒ superposición de entidades y eliminación de variedades clínicas.

EM/ Definición:• Abarca un grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias agudas que involucran piel y mucosas; asociado o no a manifestaciones sistémicas.

• Factores desencadenantes: Fármacos- Infecciones• EM menor- EM mayor-• EM inclasificado – SS-J (herpes simple I-II).• Síndrome de superposición - NET ⇒⇒⇒⇒ FÁRMACOS.• EM recurrente ⇒⇒⇒⇒ HERPES SIMPLE I-II.• EM Persistente ⇒⇒⇒⇒ VIRUS EPSTEIN BARR-NEOPLSIAS

• Entidad nosológica ⇒⇒⇒⇒ pendiente.• Relación entre ellas es controversial.• PATOGÉNESIS: Incompletamente conocida.

FORMAS CLÍNICAS CLÁSICAS:

• * EM menor • * EM mayor (con sus variedades evolutivas)• EM recurrente • EM persistente• *Síndrome de Stevens-Johnson • * Necrosis Epidérmica Tóxica • * Variedades nuevas: • - Inclasificables (EMayor/SSJ) • - Superposición (SSJ/NET).• NEDA: * Necrosis epidérmica diseminada aguda• * Incluye formas clínicas severas .

. Superposición/ SS-J/NET

FORMAS CLÍNICAS CLÁSICAS:

• EM menor se lo incorpora como forma clínica del EM mayor.

• EM inclasificado ⇒ se asemeja al EM mayor que a SSJ.

• NEDA ⇒ Término que engloba a las formas clínicas más severas.

• EVOLUCIÓN: Autorresolutivo. Recurrencia. ⇒ EM recurrente o EM persistente.

• - PRONÓSTICO: Variable de acuerdo a la forma clínica de presentación.

• Formas extremas o polares ⇒⇒⇒⇒ Leve-Severo (EM menor-mayor y SSJ-NET). Formas intermedias como EM inclasificado (EMayor/SSJ) y de superposición (SSJ/NET) ⇒⇒⇒⇒ abanico

CLASIFICACIÓN:• Parámetros: - Etiopatogénicas

- Clínicos - Evolutivos - Pronósticos - Terapéuticos

• Patrones clínicos: - Formas maculares, eritemato-purpúricas y ampollares extendidos - tendencia al desprendimineto dermoepidérmico ⇒ áreas denudadas por el proceso de apoptosis masiva de los queratinocitos.

• Compromiso: - % de la superficie corporal - Mucoso – Estado general

• Lesiones: Escarapela – Típicas - Atípicas• Formas clínicas de transición (0-2%de los adultos y

mayor porcentual de niños)

PATOGENIA-EM-HVS

• EM ⇒ enfermedad cutánea inflamatoria por mecanismo autoinmune ⇒ respuesta inmunidad celular a un Ag extraño localizado en piel, mucosas u otro órgano.

• EM por HS ⇒ *antecedente 50%• * casos subclínicos • * presentación – simultánea

- antecede 3-14 días- posterior (excepcional)

• Células mononucleares de sangre periférica infectadas por HS ⇒las que la transportan a piel ⇒ reclutan CD4,Th1 específicos productores de TNFγ ⇒ cascada inflamatoria ⇒ ↑secuestro de leucocitos monocitos, NK y linfocitos T reactivos.

PATOGENIA - EM - DROGAS• Inapropiada biotransformación del fármaco ⇒ producción de

haptenos (por alteración de enzimas metabolizantes oxidativas) ⇒ METABOLITOS INTERMEDIOS ⇒ FORMAN COMPLEJOS que al fijarse en diferentes células de la economía ⇒ SUCEPTIBLES AL ATAQUE DEL SISTEMA INMUNE.

• Normalmente enzimas oxidativas (citocromo P450 y otras) ⇒MTB son detoxificadas por enzimas, epóxido hidrolasa (EH) y glutatión S transferasa ⇒REACCIÖN adversa (falla en estos pasos) ⇒ DEFECTO CONSTITUCIONAL O HEREDITARIO.

• Drogas ⇒ desencadenan la producción de un ligando apoptótico del Q, FasL- CD95.

• FasL asociado a CD95 y TNFά ⇒rol en desencadenamiento NET.

• 60% ⇒ múltiples drogas implicadas - 1/3 ⇒ Droga única –12,5 ⇒ Muerte

• (30% anticonvulsivantes; 33% ATB; 24,4% AINE).

• Etiología: -Fármacos: principal causa (AINE, sulfonamidas, anticonvulsivantes, penicilinas,doxiciclina,tetraciclinas).

• -Infecciones bacterianas: - Micoplasma pneumoniae, Yersinia – Mycobacterium tuberculosis-Treponema pallidum – Clamydia –Otros

• -Infecciones micóticas: -Coccidiodomicosis – Histoplasmosis

• -Infecciones virales: - Enterovirus –Adenovirus – Sarampión –Parotiditis – Gripe –Otros

• -Radiaciones ionizantes: asociada a anticonvulsivantes (MTS cerebrales)

• -Enfermedad inflamatoria intestinal. • -Inmunizaciones: BCG – Varicela – Antrax – Tétanos

Patogenia:

- Alcarada y descifrada en los últimos años, pero aún no es completamente conocida.

- Muerte masiva del queratinocito, utilizando la señalización delos receptores de la muerte de la superficie celular, inducida por FAS y TNFα, mediada por macrófagos y otros sistemas como CD8+.

- Se activa cascada que activa proenzimas (procaspasas) en enzimas activas (caspasa 8), descriptas 15, divididas entre iniciadoras y efectoras ⇒ liberación de nucleasa ⇒fragmentación DNA. Caspasa 8 iniciadora es la que se halla en el NET.

SS-J/ NET Patogenia

• Drogas desencadenan la producción de un ligando apoptótico del queratinocito llamado Fas L CD95.

• CD95-FasL asociado a TNF juega un rol importante en el mecanismo desencadenante en TEN.

• Apoptosis desemboca en la formación de ampollas diseminadasen la piel con desprendimientos D-E y lesiones maculopapulosas en las formas menores.

• Otros mediadores de la apoptosis de los queratinocitos:

• Células t citotóxicas (linfocitos periféricos) • Citoquinas inflamatorias• Oxido nítrico• Granzima B y perforina

SS-J/NET Patogenia

• Fas-Fasl producidas y expresadas por los queratinocitos causa la APOPTOSIS del Q por mecanismo autócrino y parácrino.

• Los linfocitos T de NET/SS-J exhiben toxicidad específica de droga.

• Escaso infiltrado inflamatorio que justifique la masividad del proceso apoptótico del Q (Nassif et al 2002).

• TNF potente factor promotor apoptosis (no único)• Fas ligando factor iniciador, 3-6días después del

comienzo en sangre periférica.• FasL ↑ SS-J y dism NET.• Sirve para diferenciar RMP de SS-J/NET FasL no ↑

en RMP.

SS-J/NET Patogenia

• Trasfondos genéticos podrían influenciar la sensibilidad órgano-específicas al sFasL.

• Factores genéticos sensibilidad drogas metabólicos y respuesta inmune Chung el al hallaron alelos en región HLA frecuencia en SS-J inducido por carbamazepina (100%vs 8% población general)

• PROCESO SILENTE, SUMATORIA DE VARIOS DE ELLOS

• Normalmente,la A, es un proceso crucial en la embriogénesis y homeostasis tisular (procesos inmunes y defensa contra enfermedaes infecciosas y cáncer). Se conocen al menos 15 de estos sensores celulares superficiales (FAS mejos estudiado).

Patogenia• Quimioquinas (4 grupos) implicados en el trafico de

células inflamatorias ⇒ infiltrado de ERM macrófagos, linfocitos T, quimoquinas (GROαENA78,IL8) ⇒ atraen linfocitos y neutrófilos ⇒modulados por IFN y también reclutan linfocitos T

• EM : - linfocitos T citotóxicos CD 8 ⇒ EPIDERMIS• - CD4 ⇒ DERMIS• MULTIPLES MECANISMOS IMPLICADOS EN LA APOPTOSIS MASIVA DE LOS QUERATINOCITOS EPIDÉRMICOS, predominando CD8+, en EM mayor, cuando desencadenado por fármacos.

• SS-J-NET ⇒⇒⇒⇒ sistemas Fas, Fas-L, calprotectina,TNF alfa-TNF R.

Mecanismos involucrados en la expresión del RNA

ERITEMA MULTIFORME MENOR Y MAYOR

• - Raza: todas.• - Sexo: ambos con un ligero predominio masculino

(adultos y raro en la infancia). • - Incidencia: desconocida, ya que las formas severas

son las únicas reportadas, las que necesitan internación ⇒ interpretación dudosa ya que no existen estadísticas confiables.

• ETIOLOGÍA:• - Infecciosa: es la más común - herpes virus I-II,

Mycoplasma pneumoniae, virus Epstein Barr, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Staphilococcus, micosis superficiales,histoplasmosis, Orf, hepatitis ByC, etc.

• - Agentes contactantes: resinas EPOXI, sulfonamidas, potentes sensibilizantes como DNCB, DPCP, bromofluoreno.

EM-Menor EM-Mayor• Escasas lesiones - Comienzo:

brusco • Escarapela típca (raro ampollar) • Simétrica • Acral (P-P, codos, rodillas)• Sin lesiones mucosas (compromiso

leve, confinado mucosa oral).• Sin compromiso sistémico• Evolución: Recurrente

(primavera.sol-reactvación HS)• Compromiso: 10% de la superficie

corporal• Autolimitado.• Resolución:2-4sem,pigmentación

residual.• Transitorio.• Tratamiento: Aciclovir(recurrente)

• Escarapela típica ampollar,Atípica de tipo papuloso.

• Distribución: numerosas en extremidades y rostro.

• Afección mucosa: SI (frecuente-importante)

• Compromiso genereral: Leve-severo• Evolución: Favorable (No asociado a

HIV-Colagenopatías-Cáncer)• < 10% de la superficie corporal.• Tratamiento : Corticoides precoz

dosis intermedias asociado a la suspensión de medicamento asociado

•Histología (compartida EMmenor y mayor)Patrón inflamatorio liquenoide con exocitosis y mínima necrosis de queratinocitos basales

EM vs SS-J/NET/overlap• Se produce en pacientes más jóvenes• Frecuentes recidivas• Menos fiebre• Menos manifestaciones mucosas • Principal factor de riesgo es el HVS (EM my 29-17%

vs SS-J 6-10%)• Drogas fracción etiológica mayor en SS-

J/overlap/NET(64-66% vs EM 18%).• Poca asociación a Ca, enfermedades del colágeno y

HIV.• La mayor parte de los inclasificados han sido

caratulados como EM. • Ach of Dermatol 2002 138

- EM recurrente• ⇒ brotes 14 días (EM mn- EM my, con períodos de

latencia) • Edad: adultos jóvenes• Sexo:1:1• Relacionados: HLA DQW3-B35-62-DR53• 6 brotes anuales promedio• Evolución: crónica (10 años, especialmente en los que

reciben fármacos inmunnosupresores).• Etiología: herpes simple en el 90% de los casos

constituyen el rol protagónico detectado hasta 3 meses después del cuadro. Importante papel en las recurrencias.

EM persistente

• ⇒⇒⇒⇒ Forma contínua• Rara variedad clínica.• Evolución: brotes subintrantes(forma clínica

similar a formas inclasificables o SSJ)• Asociado: neutropenia, hípocomplementemia, y

complejos inmunes circulantes.• Etiología: Virus Epstein Barr (EBV)• Neoplasias (gástrico-renal)• Desconocida

EM Menor

EM Menor

Síndrome de Stevens-Johnson

• Edad: niños y adultos jóvenes (25-35años)• Estación: primavera-verano• Raza: sexo: no hay predilección (s/estadísticas ⇒⇒⇒⇒fem).

• Incidencia: 1-6/millón. ↑↑↑↑Incidencia en HIV. ↑↑↑↑HLADQw3yB15.

• Compromiso: + 10% de la superficie corporal.• Evolución: Autorresolutiva (recidivas). Proceso más

lento que NET.• Brote: Evolución prolongada (+ de 3 semanas).• Pronóstico: Mortalidad 5% generalmente por

síndrome de superposición.

S. Stevens Johnson

Clínica:• Síntomas prodrómicos: - fiebre – síntomas respiratorios

altos (tos, rinitis), odinofagia, linfadenopatías, cefaleas, vómitos, diarrea y malestar general.

• A la semana: aparición de lesiones ampliamente distribuidas (tronco), con gran compromiso mucoso (ocular, bucal o esofágico⇒ dificultad para comer o beber).

• Compromiso: + 10% de la superficie corporal.• Lesiones sensibles: Escarapela atípicas (2 anillos).

Maculas eritemato-purpúricas con tendencia a confluir, con formación de ampollas.

• Brotes: 10-21días. Pueden denudarse zonas, pero nunca en la proporción de NET.

• Síndrome de superposición ⇒ lesiones maculares E-purpúricas, con formación de ampollas y denudación; compromiso 10-30% de la superficie corporal.

Necrólisis epidérmica tóxica

• No tiene predisposición étnica ni racial.• Sexo: ligero predominio femenino• Incidencia: 0,4-1,2/millón, ↑↑↑↑ con la edad.

↑↑↑↑inmunosuprimidos (GRAFT, HIV ↑↑↑↑ 1000 veces las posibilidades, acetiladores lentos, tratamientos radiantes asoc a anticonvulsivantes por MTS cerebrales) son factor de riesgo en el desarrollo de NET.

• Edad: RN y lactantes (exposición materna a drogas). La causa más frecuentes son los anticonvulsivantes. No existe predilección racial.

• HLA-B12 (50% comparado con el 26% de la población general).

Necrólisis epidérmica tóxica• Etiología: ⇒⇒⇒⇒ 100% de los casos medicamentos.• Medicamentos asociados al NET• Investigar medicamentos sospechosos dentro de los 7-21 días anteriores o previos al brote. Los que tienes sensibilización previa a la droga desarrollarán el brote en 1-2 días.

• Compromiso: + 30% de la superficie corporal.• Evolución: • Brote: Agudo• Pronóstico: Mortalidad 30%

NET

SISTEMA SCORTEN

• Score de severidad de la enfermedad.• Usado para predecir la mortalidad• Basado en siete factores independientes • Score nuevo, sujeto a modificaciones.• Deberían ser incluídos como predictores de

mortalidad: - diabetes-TBC – Mg.

SCORTEN score for the SJS and TEN episodes*

• SJS TEN• Edad > 40 yr No (20 yr) No (26 yr)• Malignidad No No• BSA > 10% No (< 10%) Yes (> 90%)• Bicarbonato < 20 mmol/L No (24.3 mmol/L) Yes (18.1 mmol/L)• Glucemia > 252 mg/dL No (85 mg/dL) Yes (286 mg/dL)• Uremia > 28 mg/dL No (16 mg/dL) Yes (30.2 mg/dL)• Fc cardíaca > 120 /min No Yes (124 /min)• Score SCORTEN 0 5• *Expected mortality according to SCORTEN scores: 0–1, 3.2%; 2, 12.2%; 3, 35.5%;

4, 58.3%; ≥ 5, 90%.23 BSA = body surface area.

SCORTEN

• Un punto a cada uno de los items evaluados en las primeras 24 horas.

• % de superficie corporal evaluados los días 3 y 11, usando las típicas tablas de los quemados.

• Relación clínico-patológica:* 0-1 punto –--- 0.03 * 4 puntos ---- 0.58* 2 puntos ---- 0.012 * 5-7 puntos – 0.90* 3 puntos ---- 0.35

• 90 de cada 100 pacientes con NET mueren.

NET (carbamazepina)

Desprendimiento ungueal

HISTOLOGÍA• CLASIFICACIÓN (s/ algunos autores)• Epidérmico• Dérmico• Mixto D-E• La localización del infiltrado refleja refleja el estadío• evolutivo en el que se tomó la biopsia. Predomino

epidérmico ó dérmico . Además algunos EM a predominio epidérmico representan reacciones de hipersensibilidad en los que la dermatitis de interfase no es un patrón reaccional característico.

• Forma vacuolar de una dermatitis de interfase.• Por su naturaleza aguda patrón ortoqueratósico en

estrato córneo.

Cambios más tempranos incluyen

• Vacuolización de la basal• Linfocitos tagging alrededor de la unión dermo-

epidérmica• Infiltrado linfocitario disperso superficial y

perivascular• Mínima espongiosis y exocitosis• Necrosis individual de los queratinocitos (E. espinoso).• Necrosis celular satélite caracterizada por linfocitos

intraepidérmicos (CD8) en estrecha asociación con los queratinocitos necróticos (hipersensibilidad tipo IV).

• LESIONES PAPULARES EDEMATOSAS• Edema dérmico • Espongiosis más signifivcativa• Inflamación

NET:• EPIDERMIS:• Múltiples queratinocitos necróticos y aún necrosis de todo el

espesor de la epidermis bulla subepidérmica• DERMIS:• Infiltrado más difuso en NET que en EM• Esritrocitos extravasados normalmente hallados en la cavidad

de la ampolla• Melanófagos extravasados en dermis papilar• Infiltrado dérmico compuesto predominantemente por

linfocitos T helpers CD4.• Reducción de las células de Langerhans epidérmicas e

inducción de la expresión HLA-DR cambios similares a la enfermedad de injerto vs huésped.

• Sugieren una reacción inmune, pero otros mecanismos no pueden ser excluidos, como el de la citotoxicidad directa por drogas.

TEST DE INMUNOFLUORESCENCIA:

• Depósito de IgM y C3 paredes de los vasos dérmicos superficiales

• Depósitos granulares de IgM-C3 y fibrinógeno en la unión dermoepidermica FR monoclonales y en radioinmunoensayo ---C1q binding –sugieren la formación de inmunocomplejos y su depósito en la microvasculatura y en la unión dermoepidérmica---podrían jugar un rol en la patogénesis del EM.

• NET:• Depósito difuso de Ig y C en queratrinocitos

necróticos• Depósito secundario de reatantes en Q necróticos se

pueden ver en otras formas de EM, pero el número de Q necróticos es mucho menor

TRATAMIENTO• Precoz: ⇒ disminuye mortalidad• 1- Eliminación de la droga causal• 2- Manejo del paciente en unidad de cuidados

intensivos de quemados • 4- Uso de corticoides es controversial• 5- IGEV en altas dosis ⇒ inducen la apoptosis del Q

inducida por linfocitos CD95 (Bochat et al consideran que no disminuye la mortalidad histórica ni la progresión de la enfermedad).

• Otros tratamientos: - Plasmaféresis – Talidomida –ciclosporina – Ac anti TNF

NET

EM

NET (Carbamazepina)

Pustulosis exntemática aguda(Parvovirus B19)

Pústula subcórnea

Pustulosis exntemática aguda(Terbinafina)

Pústula subcórnea

Patrón target-like

(valecoxib-isquiciatalgia)

Patrón target-like

Infiltrado linfocitario disperso

Lesiones target

Uncovering Histologic Criteria With Prognostic

Significance in Toxic Epidermal NecrolysisAdam M. Quinn, MD; et al .

• El grado de infiltrado inflamatorio dérmicomononuclear fue: leve, moderado o extenso (al menos2 aumentos oor fuera del perímetro del desprendimiento epidérmico), y el número de célulasfue cuantificado para cada paciente.

• Se lo asoció a los parámetros del SCORTEN• Conclusiones: el grado inflamatorio predice la evolución clínica, tan bien como lo hace el SCORETEN. Futuro.

• Arch Dermatol. 2005;141:683-687

Analysis of Intravenous Immunoglobulinfor the Treatment of Toxic Epidermal

Necrolysis Using SCORTENThe University of Miami Experience

• La NET es una rara enfermedad que compromete la vida, causada por ciertos medicamentos.

• Los queratinocitos afectados por NET evolucionan a la apoptosis inducida por interacciones Fas-FasL.

• Se ha propuesto el tratamiento con Inmunoglobulinasendovenosas para inhibir esta interacción.

• Conclusión: Basado en la comparasión de la mortalidadobsevada , con la mortalidad predictiva del SCORTEN, el

• Tratamiento con IVIG disminuyó significativamente la mortalidad de pacientes con NET.

• Arch Dermatol. 2003;139:39-43

Carbamazepine – The commonest cause of toxic epidermal necrolysis

and Stevens-Johnson syndrome: A study of 7 years

• To conclude, we found that carbamazepine was the• most commonly implicated drug responsible for SJS/• TEN. The increased number of prescriptions of• carbamazepine for the control of pain may be the• reason for the increased frequency of SJS/TEN

due to• carbamazepine. Prospective studies to determine the• incidence of SJS/TEN in patients on treatment with• carbamazepine may help our understanding the risk• associated with its use.

Soluble Fas Ligand: Is It a CriticalMediator of Toxic Epidermal

Necrolysis and Stevens–JohnsonSyndrome?

• Reportan que la elevación de sFasL ha sido detectadoen rashes maculopapulares.

• Además del sFasL, otros factores, incluyendofactores genéticos predisponentes deberían ser investigados para determinar la patogénesis (Stur et al)

• Trasfondo genético podría influenciar la sensibilidad órgano-específica al sFasL. Genética en la sensibilidad a drogas (MTB,respuesta inmune) Chung y col. ⇒ hallaron alelos alelos HLA ⇒ incrementa en frecuencia de SS-J inducido por carbamazepina (HLA B 1502) 100% vs 8% población general ⇒ raro !00casos/millón/a.

Journal of Investigative Dermatology (2007) 127, 744–745.

•

CC CC CC CC andandandand CXC CXC CXC CXC ChemokinesChemokinesChemokinesChemokines Are Are Are Are DifferentiallyDifferentiallyDifferentiallyDifferentially

ExpressedExpressedExpressedExpressed in Erythema Multiforme In Vivoin Erythema Multiforme In Vivoin Erythema Multiforme In Vivoin Erythema Multiforme In VivoUlrich Ulrich Ulrich Ulrich SpandauSpandauSpandauSpandau, MD; Eva, MD; Eva, MD; Eva, MD; Eva----BettinaBettinaBettinaBettina BroBroBroBro¨̈̈̈ckerckerckercker, , , , PhDPhDPhDPhD; ; ; ; EckartEckartEckartEckart KaKaKaKa¨̈̈̈mpgenmpgenmpgenmpgen, MD; , MD; , MD; , MD;

Reinhard Reinhard Reinhard Reinhard GillitzerGillitzerGillitzerGillitzer,,,, PhDArchPhDArchPhDArchPhDArch Dermatol. 2002;138:1027Dermatol. 2002;138:1027Dermatol. 2002;138:1027Dermatol. 2002;138:1027----1033103310331033

• Conclusion: These cytokines are importantagents in

• the cytokine network and contribute to the cell-specific

• and spatially restricted recruitment ofmononuclear cells

• in the acute inflammation of erythema multiforme lesions

Tratamiento:• Suspensión del o los fármacos implicados.• Internación en cuidados intensivos, en condiciones de asepsia, en

unidad de quemados .• Control del equilibrio hidrosalino, calórico y parámetros

laboratoriales (neutropenia es de mal pronóstico).• Descartar compromiso multiorgánico y mucoso • Manejo multidisciplinario. • Membranas semipermeables y flexibles).• los Q expresan llamada Fas y via TNF .• Bloqeo de Fas por la neutralización de sus receptores en los Q

con INMUNOGLOBULINAS humanas endovenosas (1mg/kg/día, 3 días consecutivas, pero existe gran disparidad entre los distintos preparados comerciales de anticuerpo).

• Terapias anti-TNFinfliximab, Ac monoclonal quimérico Ig ahumana - murino. Perfusión EV 5 mg/kg.

• Pentoxifilina, droga anti TNF EV en infusión contínua por 24 horas (10-12 ampollas/día).

• Plasmaféresis, que remueve el fármaco y sus metabolitos intermedios. Indicación: lesiones de rápida evolución (1-4 tratamientos /día).

• Cortocoides: Controversial. Contraindicados por acción inhibitoria directa de la cascada inmunológica (INF,ICAM,TNF), que desencadena apoptosis de Q vía CD8, como el proceso ya se completó el C llegaría tarde y sólo obtendríamos los efectos colaterales. Sólo estarían indicados en fases iniciales en SS-J o S de superposición, antes que se esblezca el cuadro de NET.

• Inmunosupresores: uso controversial. Ciclosporina A (3mg/kg/día). Ciclofosfamida por su efecto antiapoptótico y reductor de NF kapa B. Micofenolato mofetil (1,5-2gr/día), indicado en EM recurrente-persistente, puede producir intolerancia gástrica.