Errores Congénitos del Metabolismo

Sergio H. Pratto Rillo

Errores congénitos del metabolismo

• Es un trastorno causado por una mutación que produce la falla de una enzima donde:

• La proteína no se produce, se produce cortada o se produce en pocas cantidades

• La enzima se produce pero está alterada: Su actividad funcional es menor o nula.

• La alteración enzimática puede acontecer por los siguientes mecanismos:

• Acumulación del producto Inicial.• Ausencia o disminución del producto final. (Ej.

Albinismo, por déficit de pigmento malanótico)• Producto inicial que sigue una vía accesoria y genera un

metabolito toxico (Ej. Galactosemia).

Galactosemia• Se produce por una mutación en el gen que codifica para la enzima

galactosa-1-fosfato uridiltransferasa. • El bloqueo del camino metabólico de la galactosa produce la

acumulación del metabolismo previo galactosa -1-fosfato, en concentraciones altas llega a provocar un efecto tóxico al hígado.

• El bloqueo del mecanismo metabólico provoca una acumulación de la galactosa propiamente dicha, esta entra en un mecanismo metabólico accesorio para reproducir por reducción el galactinol sustancia que provoca la catarata.

• La galactosa-1-fosfato cuando alcanza niveles muy altos provoca la cirrosis hepática

• Ver grafico siguiente:

Galactosemia

Lactosa

(GALT)

Glucosa

Fosfato

Célula

UDP galactosaGalactosa

Bloqueo 1 – acumulación de Galactosa

Bloqueo 2 – Galactosemia Clásica

Bloqueo 3 – Defecto de Gale

Galactosa 1-P Glucosa fosforilada

(GALK) (GALE)

Metabolito – Galactitol (Cataratas)

Camino Secundario

(GALK): Enzima Galactoquinasa(GALT): Enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa(GALE): Enzima uridindifosfogalactosa-4-epimerasa

Galactosemia• Ocurre una falla en la enzima Galactosa-1-fosfato uridiltransferasa.• Signos:• Vómitos• Bajo peso• Distensión Abdominal• Empieza a deshidratarse• Ictericia• Problemas de coagulación• Insuficiencia hepática• Retraso mental (Síntoma tardío y irreversible)• Insuficiencia ovárica (Síntoma tardío y irreversible)• Desarrollo de cataratas• Tratamiento: dietético temprano, se retira de la dieta la galactosa.• Diagnóstico: Screening FEI

Fenilcetonuria: Bloqueo en el camino de la fenilalanina

• Es una deficiencia de la enzima fenilalanina-hidroxilasa. Es un bloqueo metabólico de la fenilalanina, uno de los aa esenciales de la dieta, provoca la acumulación de aa en la sangre. Se desdobla en tirosina (Inicial para la formación del pigmento, participa activamente en la mielinización del SNC y SNP)

• Síntomas:• Retraso mental (Posé un QI 50% menor que el normal. Es el 1º síntoma y

es irreversible).• Depresión de neurotransmisores• Convulsiones• Erupciones en la piel• Olor característico en el sudor y orina debido a la presencia del ácido

fenilacético.• Vómitos.• Tratamiento: Dieta adecuada, con una cantidad mínima de fenilalanina.• Diagnóstico: Screening FEI.

Tesaurosis

• Grupo de patologías desarrolladas por acumulación de sustancias específicas en tejidos y célula debido a una deficiencia en su utilización, su transporte y principalmente en su catabolismo.

• La acumulación sucede en los lisosomas.

• Las sustancias son “atesoradas” por el organismo (de allí el nombre Tesaurosis)

Enfermedad de Thay-Sachs:

• Deficiencia de la enzima hexosaminidasa A que participa en la degradación de los gangliosidos, el gangliosidos G (M2) no puede ser degradado en los lisosomas y se acumulan en ellos.

• Se encuentran principalmente afectadas las comunidades judías asquenazíes.

• No tiene tratamiento.• Muerte a los 2 o 3 años• Presenta:• Retraso de desarrollo• Falta de atención visual• Aparición de macha color cereza en el fondo de ojo• Hipotonía muscular• Hiperexitabilidad• Convulsiones• Signos de ceguera al año

Enfermedad de Gaucher:

• Deficiencia en la enzima glucocerebrosidasa, lleva a la acumulación de glucocerebrósido especialmente en los macrófagos y rara vez en el tejido nervioso.

• Por su acumulación en los macrófagos se desarrollan:• hepatomegalia y esplenomegalia• lesiones óseas• aumento de volumen de la cavidad medular• resorción de mineral• dolores osteoarticulares• Convulsiones• Retardo mental

• Tratamiento: Enzima modificada por vía oral.

Déficit de 21-hidroxilasa y seudohermafroditismo femenino

• Cambio metabólico de las hormonas esteroides, es un bloqueo genético por el déficit de 21-hidroxilasa, determinante en la principal forma de hiperplasia suprarrenal congénita, con la consiguiente virilización en las niñas. Se produce como una alteración genital acompañada o no de pérdida de sal, afecta a los dos sexos:

• Varones: Falsa pubertad precoz• Niñas: Virilización de los genitales (seudohermafroditismo femenino) con

hipertrofia del clítoris, vagina atrésica, desarrollo temprano del vello en el pubis y axilas, crecimiento de talla precoz, estatura baja por la soldadura temprana de los cartílagos del crecimiento. Acompañada de falta de sal hay una deshidratación asociada con hipernatriuria y hipercloruria

• Tratamiento: Administración de glucocorticoides• Debido al bloqueo de la 21-hidroxilasa se disminuye la síntesis de

cortisona y aldosterona. La hipersecreción de ACTH desata la enfermedad: Se estimula la síntesis de cortisona hasta el paso bloqueado y el exceso de productos previos al bloqueo toma parcialmente la vía andrógena, con un nivel excesivo de andrógenos capaz de virilizar al feto femenino y continuar esta virilización durante la niñez.

Síndrome de Lesch-Nyhan• Déficit de la enzima hipoxantina-fosforibosiltransferasa que participa en

la reutilización de las bases púricas de los ácidos nucleicos.• Se hereda ligado al cromosoma X !!!• Presenta:• Hipotonía muscular• Retraso mental• Convulsiones• Temblor postural• Hiperflexia• Movimientos Espásticos• Se tornan agresivos contra si y los demás, suelen automutilarse.

Frecuentemente se golpean la cabeza compulsivamente contra objetos.• Se mueren por insuficiencia renal o infecciones (a los 20 o 30 años de

edad)• NO POSÉE TRATAMIENTO