Esclerosis Mltiple de Inicio Tardo IIDra. Claudia Crcamo, Departamento de Neurologa, Facultad de Medicina Pontificia Universidad Catlica de Chile

Alteraciones del sistema inmune en la vejezDurante el perodo de la vejez surge una gran paradoja entre la inmunodeficiencia, la inflamacin crnica y la autoinmunidad. Los adultos mayores son susceptibles a presentar morbilidad y mortalidad por infecciones, dada la inmunodeficiencia de base, y adems tienen un estado de inflamacin crnica y mayor tendencia a desarrollar patologa autoinmune. La inmunosenescencia es un estado que se caracteriza por profundos cambios en el sistema inmune, asociados con la edad, que se manifiestan principalmente por disminucin y desrregulacin de la respuesta inmune antgeno-especfica o adquirida, con la consecuente prdida de la habilidad para distinguir lo propio de lo ajeno. La respuesta inmune innata se mantiene relativamente conservada, hay algunas alteraciones, pero son mnimas.

La inmunidad adquirida se caracteriza por su carcter especfico y por tener memoria, ser autolimitada y tolerante. La especificidad permite reconocer una amplia gama de antgenos y diferenciarlos de los propios; la capacidad de memoria garantiza una respuesta ms rpida y eficaz frente a una segunda exposicin al antgeno. La respuesta inmune tiene que ser autolimitada, de manera que, una vez eliminado el antgeno, esta respuesta inflamatoria vuelva a su estado basal; y tambin debe ser tolerante, es decir, reconocer y reaccionar frente a antgenos ajenos y no frente a antgenos propios. Por supuesto, cualquier alteracin de estas caractersticas puede llevar al desarrollo de autoinmunidad.

Respecto a la especificidad, existe una amplia gama de linfocitos que tienen la capacidad de discriminar entre mil y cien mil millones de determinantes antignicos distintos, es decir, el ser humano es capaz de reconocer una gran variedad de antgenos. Esta caracterstica se altera durante la vejez, en la que disminuyen los linfocitos vrgenes perifricos, disminuye la diversidad y aumentan las clulas B y T de memoria por una expansin oligoclonal de estos linfocitos de memoria. La disminucin de los linfocitos T vrgenes se debe principalmente a la involucin del timo, que es el evento inicial en el envejecimiento del sistema inmune; el timo puede producir linfocitos de novo hasta los 40 aos, pero despus de esa edad el tejido tmico es reemplazado por tejido graso y conjuntivo y se interrumpe la produccin de linfocitos T vrgenes, lo que lleva a una disminucin de los linfocitos T productores y se mantienen slo aquellos circulantes, que no han estado expuestos a los antgenos. Adems, hay menos clulas progenitoras a nivel de mdula sea, con la consecuente disminucin de linfocitos B.

Esta disminucin de los linfocitos T perifricos conduce a un aumento de los linfocitos T de memoria, como mecanismo compensatorio, pero este aumento compensatorio, por desgracia, causa una acumulacin de linfocitos T de memoria oligoclonales: no existe una variedad de linfocitos capaces de responder a distintos antgenos, porque las poblaciones de linfocitos T de memoria ya han sido estimuladas por un antgeno particular. Se ha descrito que lo anterior tambin se debe a un efecto acumulativo de infecciones virales persistentes, especialmente en personas portadoras de citomegalovirus, debido a la constante reactivacin de linfocitos y a la activacin de linfocitos T de memoria, los que al aumentar se tornan autorreactivos y dejan de responder a los mecanismos de control normal de la proliferacin.

La disminucin del nmero de linfocitos B se traduce en que disminuye el repertorio de antgenos que los linfocitos B reconocen, se altera la produccin de inmunoglobulinas y la respuesta humoral y, al igual que lo que ocurre con los linfocitos T, se produce una expansin oligoclonal de linfocitos B, hecho que puede aumentar la incidencia de malignidad con la edad. El sistema inmune pierde su capacidad de especificidad al disminuir su nmero especfico de linfocitos. Por otro lado, las caractersticas de la respuesta inmune de ser autolimitada (volver a su estado de reposo una vez eliminado el antgeno) y tolerante (es capaz de reconocer y no reaccionar frente a antgenos propios) tambin se alteran.Alteraciones de los mecanismos reguladores del sistema inmuneLa activacin normal de los linfocitos comienza con el reconocimiento del antgeno por el linfocito T (Fig. 1). Las clulas presentadoras de antgenos (CPA) presentan el antgeno frente a una serie de otras molculas que coestimulan y llevan a la proliferacin y diferenciacin de los linfocitos. Cuando los linfocitos son expuestos a antgenos que no presentan molculas coestimuladoras, se origina una respuesta de tolerancia y los linfocitos pasan a anergia, es decir, no responden desde el punto de vista funcional, no hay proliferacin ni diferenciacin, o van a apoptosis. Estos son mecanismos de control del sistema inmune a nivel perifrico: el linfocito slo se activa cuando se presentan las condiciones necesarias para que se active. Por otro lado, si los antgenos presentados no superan un umbral determinado, a pesar de su presentacin por clulas presentadoras de antgenos, se origina ignorancia, por falta de respuesta de esta poblacin linfocitaria. Todos estos son mecanismos de tolerancia.Figura 1. Consecuencia del encuentro de linfocitos con antgenos

La tolerancia tiene lugar a nivel central y perifrico (Fig. 2). A nivel central ocurre principalmente en el timo, pero en el adulto mayor no hay regulacin tmica. En sujetos jvenes, los precursores de linfocitos durante su maduracin expresan receptores de antgenos que reconocern los antgenos presentados en el timo; si estos linfocitos reconocen con fuerza antgenos propios presentados en el timo, el sistema los elimina, ya que seran linfocitos autorreactivos. Luego, slo quedaran linfocitos capaces de reconocer antgenos presentados por molculas MHC clase I y II, e incapaces de reconocer antgenos propios; estos son los linfocitos liberados a la periferia. En el sistema inmune perifrico, el linfocito maduro, frente a un antgeno, puede inducir una respuesta antignica cuando se dan todas las condiciones necesarias: puede proliferar y dar una respuesta inmune especfica o puede ir a anergia y apoptosis a travs de los mecanismos de tolerancia perifrica.Figura 2. Tolerancia central y perifrica a antgenos propios

En la tolerancia central aparece en el timo una seleccin negativa, es decir, los linfocitos que reconocen con fuerza antgenos propios van a apoptosis y slo quedan los que reconocen antgenos ajenos (Fig. 3). Adems, en el timo se origina un grupo importante de linfocitos T reguladores, fundamentales en la regulacin de la respuesta inmune tipo Th1 y Th2 y en la induccin de anergia a nivel perifrico. Estos linfocitos tambin disminuyen con la edad, dada la involucin del timo.Figura 3. Tolerancia central de linfocitos T

La anergia de los linfocitos T es un mecanismo de tolerancia perifrica (Fig. 4). Normalmente la CPA presenta el antgeno a su receptor, que es reconocido por el linfocito T: para inducir una respuesta de proliferacin y de diferenciacin se necesita la coexpresin de las molculas B7, por la clula presentadora de antgenos, y CD28, por el linfocito T; la ausencia de expresin de estas molculas lleva a falta de respuesta y a anergia. Por otra parte, existe la posibilidad de que el linfocito, en vez de presentar el antgeno CD28, ya sea por las condiciones del ambiente o por las citoquinas que regulan la inflamacin en ese momento, exprese una molcula llamada CTLA-4, que es inhibitoria. El CD28 estimulara y facilitara la proliferacin y diferenciacin hacia la respuesta inmune; en cambio, la expresin de CTLA-4 conduce a inhibicin de la respuesta inmune y a ausencia de respuesta, con induccin de apoptosis.Figura 4. Anergia de linfocitos T

Otro mecanismo en la regulacin del sistema inmune es la apoptosis inducida por activacin. Una vez que el sistema induce una respuesta inmune, los linfocitos T activados deben volver al estado basal, de manera que la inflamacin no contine en forma crnica, una vez eliminado el antgeno. Una clula presentadora de antgeno (Fig. 5) presenta el antgeno en presencia de molculas coestimuladoras; por lo tanto, estimula el linfocito T virgen o naive circulante en la periferia, que es capaz de reconocer el antgeno especfico, pero que todava no se ha estimulado, e induce proliferacin y diferenciacin. Cuando el linfocito T activado se vuelve a encontrar con una clula presentadora de antgeno, sta induce la expresin de molculas de superficie que inducen apoptosis, las llamadas Fas y ligando de Fas (FasL). La expresin de dichas molculas induce apoptosis y muerte celular; por lo tanto, no slo hay un control primario en el momento que el linfocito naive se expone por primera vez al antgeno, sino que tambin hay un control posterior, en que los linfocitos ya activados expresan molculas de superficie que los llevan a la muerte celular si son activados de nuevo, para no perpetuar la inflamacin. Los receptores de superficie o las protenas intracelulares que alteran la expresin gnica del linfocito pueden inducir la apoptosis.Figura 5. Muerte de linfocitos T inducida por activacin

En el timo se produce una serie de linfocitos o clulas T reguladoras, que son liberadas en forma constante a la circulacin y son muy importantes para regular el grado de inflamacin que causa un antgeno. En la respuesta normal, el linfocito se activa y se induce el linfocito T efector (Fig. 6); en este caso se produce la induccin de una respuesta tipo Th1, una respuesta citotxica que activa macrfagos e induce la actividad citoltica, fagocitosis y secrecin de citoquinas, las que llevan a la destruccin celular. La presencia de otros linfocitos puede regular esta respuesta; en este caso son linfocitos reguladores secretados por el timo, que actan mediante la secrecin de interleuquinas (IL) antiinflamatorias, como la IL-10 y TGF-beta, importante en patologas autoinmunes, sobre todo en esclerosis mltiple. La mayor expresin de citoquinas antiinflamatorias contrarresta la respuesta tipo Th1. A su vez, es posible inducir la anergia e inhibir la respuesta simplemente por contacto de clula a clula, por medio de la expresin de receptores e inhibicin de esa respuesta. En consecuencia, el papel del timo es fundamental en la regulacin de la respuesta inmune.Figura 6. Supresin de respuesta inmune mediada por linfocitos T

En el adulto mayor no hay timo, por lo que disminuye la secrecin de linfocitos perifricos y de linfocitos reguladores. Tambin disminuye la expresin del ligando o receptor de superficie CD28, que es la molcula coestimuladora necesaria para inducir la proliferacin y diferenciacin; por lo tanto, no debera haber activacin ni proliferacin de linfocitos, pero esto no es as, sino que se acumulan linfocitos T CD28 negativos, que llegan a constituir 80% a 90% de la poblacin de CD8 en los adultos mayores. Estos linfocitos se hacen autorreactivos y pueden proliferar y diferenciarse en forma independiente de este ligando; y as se pierde otro mecanismo de regulacin de la inflamacin. A su vez, su respuesta proliferativa es menor, lo que se compensa con una capacidad citotxica normal y resistencia a la apoptosis. Lo anterior los convierte en linfocitos autoreactivos, independientes de la presencia de un ligando coestimulador y no van a la muerte celular, lo que determina una permanente induccin de respuesta inmune y liberacin de citoquinas inflamatorias, lo que explicara la inflamacin persistente que se observa en el adulto mayor y es una posible causa de los fenmenos de autoinmunidad.Cambios funcionales y fenotpicos en linfocitos T senescentesEn los linfocitos senescentes se producen alteraciones en la expresin gnica de receptores de superficie, citoquinas secretadas y sus receptores, molculas efectoras y reguladores transcripcionales (Fig. 7). En cuanto a la alteracin en la expresin de receptores en la superficie linfocitaria, cuando los linfocitos son activados expresan una serie de receptores de superficie, que son necesarios para la regulacin de la sinapsis inmunolgica, adherencia a endotelios, secrecin de citoquinas y produccin de la respuesta inmune. Con la edad no slo se pierden las molculas necesarias para la coestimulacin CD28 y CD40, sino que adems se expresan receptores propios de las clulas natural killer, presentes en la inmunidad innata; esto los lleva a ser linfocitos no antgeno especficos, por lo tanto responden a una serie de antgenos variados, como ocurre en la respuesta innata no especfica, y son ms autorreactivos. Por otra parte, las molculas efectoras varan, tendiendo a secretar mayor cantidad de interfern gamma, perforinas y granzimas, citoquinas que se utilizan en la respuesta inmune innata y que tienden a aumentar el grado de destruccin celular. Tambin cambia la expresin de receptores de citoquinas y de distintas quemoquinas.Figura 7. Cambios funcionales y fenotpicos en linfocitos T senescentes

La edad como factor de riesgo de autoinmunidadComo se ha dicho, con la edad el linfocito deja de ser un linfocito antgeno-especfico, pierde la capacidad de ser tolerante y de inducir una respuesta autolimitada, lo que facilita la autoinmunidad y la inflamacin crnica. En el sistema nervioso central (SNC) no slo se observa esta alteracin inmunitaria, sino que tambin cambian factores locales: se activa la microglia y los macrfagos, que aumentan su actividad fagoctica y la expresin de molculas MHC II. En el cerebro joven no hay expresin de molculas MCH I ni II, a menos que se active la microglia y los macrfagos; con la edad, esta expresin se torna ms constante y, por tanto, aumenta la capacidad de los linfocitos de reconocer antgenos propios en el SNC. A su vez, aumenta la secrecin de citoquinas proinflamatorias, que facilitan la rotura de la barrera hematoenceflica, la permeacin de linfocitos y la activacin de la respuesta inmune. Por lo tanto, hay mecanismos locales del tejido y del sistema inmune que favorecen una mayor activacin con el envejecimiento.

En relacin con esclerosis mltiple, no hay estudios anatomopatolgicos que demuestren lo que sucede. En un modelo animal de encefalitis en ratones, que es el modelo animal de esclerosis mltiple, Teuscher y sus colaboradores comprobaron una asociacin con el locus eae36 en el cromosoma 4 en ratones que padecen la enfermedad, despus de las 12 semanas, que equivaldra en los seres humanos a una edad superior a 50 aos (1); describieron una relacin inmunogentica distinta entre los ratones que padecan la enfermedad en forma temprana y los que la sufran en forma tarda (Teuscher C et al. eae36, a locus on mouse chromosome 4, controls susceptibility to experimental allergic encephalomyelitis in older mice and mice immunized in the winter. Genetics 2006; 172(2): 1147-1153).

Este es slo un modelo animal y est muy lejos de ser extrapolable al hombre, pero da una idea de que las alteraciones del sistema inmune pueden ser reguladas tambin por locus genticos que determinan un envejecimiento precoz del sistema inmune, como se ha visto en la artritis reumatoide. En pacientes con esta patologa se ha demostrado un envejecimiento ms precoz e intenso cuando se comparan con pacientes sanos de la misma edad, as que podra haber alguna relacin de este tipo.DiscusinComentario: Este es un tema muy interesante, cada vez se ve ms el diagnstico de esclerosis mltiple en gente mayor y muchos de ellos son pacientes vasculares.

Comentario: El diagnstico diferencial en un paciente de 50 aos es muy difcil y tiene que haber un alto grado de sospecha, tanto del radilogo como del neurlogo. He visto pacientes de 50 aos en los que la imagen es indistinguible de la microangiopata y si es derivado con diagnstico de sndrome motor, es fcil seguirlo rotulando de ese modo. Recuerdo un paciente en Espaa en el que se haba planteado una microangiopata, hasta que a alguien se le ocurri solicitar un estudio medular, con lo que se pudo determinar el diagnstico de esclerosis mltiple.

Comentario: Exacto, y si t buscas slo la captacin de contraste se pierde la oportunidad de hacer el diagnstico.

Comentario: No se ven las lesiones tpicas periventriculares; se puede observar un compromiso difuso de la sustancia blanca. El diagnstico es difcil, por eso es que el ndice de sospecha debe ser alto y la RNM es esencial.

Comentario: Podramos disear un protocolo para estos pacientes. Creo que se debe hacer algo al respecto, ya que hay bastante informacin y los distintos grupos debieran comenzar a funcionar: radilogos, clnicos, etc., para protocolizar a los pacientes, ya que es la nica manera de tener una estadstica, recopilar la informacin de los distintos centros y ver qu sucede. Creo que es ms fcil que un par de personas trabajen que hacer subgrupos, porque sera muy lento. Mi idea es escribir los criterios bsicos que ya estn publicados y hacer un protocolo de trabajo para empezar a juntar los casos, porque este es un tema muy interesante que no est aclarado en ninguna parte. En la revisin que hizo el Dr. Sandoval qued claro que, a pesar de que es prevalente en otros pases, no est todo dicho; e incluso con los nuevos criterios revisados, el rango de especificidad y sensibilidad no es 100%.

Pregunta: Si los adultos mayores son ms inflamatorios, por qu hacen formas menos inflamatorias?

Dra. Crcamo: Lo que pasa es que son respuestas inmunes distintas, ms crnicas y solapadas, pero no se sabe si hay una inflamacin menor, ya que no hay estudios anatomopatolgicos que lo demuestren. Hay un estudio de anatoma patolgica en cinco pacientes, pero no describen el grado de inflamacin. La inflamacin que se producira sera similar a la respuesta inflamatoria innata, pero se perpeta en el tiempo, es ms crnica y distinta de los cursos que estamos acostumbrados a ver.

Comentario: Los nios hacen una encefalitis aguda desmielinizante muy importante, pero luego de la administracin de corticoides vuelven a caminar, evolucionan muy bien y en la RNM no se ven lesiones. En cambio, los adultos mayores con cuatro o cinco lesiones medulares tienen grandes dificultades.

Dra. Crcamo: Eso es porque el sistema inmune responde en forma regulada. Las citoquinas y el tipo de destruccin que se causa son distintos; adems, hay factores de plasticidad involucrados.

Comentario: Por eso me gust el tema de los criterios, pienso que hacer algo como lo que se plante podra ser un aporte local importante.La edicin y publicacin de este caso clnico han sido posibles gracias a un auspicio sin restricciones de Abbott.Medwave. Ao VI No. 9 Octubre 2006. Derechos Reservados.http://www.medwave.cl/perspectivas/esclerosis/2/2.act?tpl=im_ficha_perspectivas_especialidades.tpl