Esclerosis sistémica (esclerodermia)

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ESCLEROSIS SISTMICA (ESCLERODERMIA)J.L. Andreu Snchez, J. Sanz Sanz y J. Mulero MendozaServicio de Reumatologa. Hospital Universitario Clnica Puerta de Hierro. Madrid.

EpidemiologaLa ES es una enfermedad rara. Su incidencia anual vara entre 3 y 19 nuevos casos por milln de habitantes1. Estas diferencias probablemente se deben a diferencias metodolgicas de los estudios. Es difcil establecer con precisin la prevalencia debido fundamentalmente a la falta de estudios de corte transversal, pero sta se estima entre 30 y 240 casos por milln de habitantes. La ES es ms frecuente en las mujeres variando la relacin mujer: hombre desde 3:1 a 8:1 segn los estudios. La ES es rara en la infancia, su frecuencia aumenta en la segunda y tercera dcadas de la vida y su incidencia es mxima en la cuarta dcada1. Existe evidencia de que los factores raciales y tnicos influyen sobre la susceptibilidad a padecer la enfermedad, la expresin clnica y los marcadores inmunolgicos. La ES difusa parece ser ms frecuente en la raza negra. Las mujeres de raza negra tienden a ser ms jvenes cuando comienza la enfermedad. La raza blanca con ES presenta ms frecuentemente anticuerpos anticentrmero. En cambio la raza negra presenta ms frecuentemente los anticuerpos anti Scl-70. Los europeos, blancos americanos y grupos australianos blancos padecen ms frecuentemente ES limitada mientras que los negros americanos, algunos americanos nativos, como los Choctaw, y los asiticos presentan ms frecuentemente ES difusa1.

IntroduccinLa esclerodermia es una enfermedad colgeno-vascular caracterizada por la produccin y depsito excesivos de protenas de la matriz extracelular en la dermis y en otros lugares del organismo. El trmino esclerodermia se ha visto progresivamente reemplazado por el de esclerosis sistmica (ES) y es ste el que se utilizar a lo largo del artculo.

TABLA 1 Clasificacin de los sndromes esclerodermiformesEsclerosis sistmica Con afectacin cutnea difusa Con afectacin cutnea limitada Sin afectacin cutnea (sine escleroderma) Esclerodermia localizada Morfea localizada Morfea generalizada Escleroderma lineal

DefinicionesSe entiende por ES una enfermedad autoinmune caracterizada por el depsito excesivo de protenas de la matriz extracelular en diferentes rganos. Por esclerodermia se entiende la afectacin propiamente cutnea que puede observarse como un proceso aislado sin afectacin sistmica. ste es el caso de la morfea, localizada o generalizada, o de la esclerodermia lineal. Al contrario, existen casos de ES en los que no hay afectacin cutnea y se denominan ES sine escleroderma. En la tabla 1 se propone una clasificacin de los sndromes esclerodermiformes. La ES puede clasificarse en dos formas de la enfermedad: la ES forma difusa y la ES forma limitada. La ES forma difusa se caracteriza por la rpida y grave afectacin cutnea que se extiende durante los primeros meses de la enfermedad a brazos, muslos y tronco. En cambio, la ES forma limitada se caracteriza por la limitacin de la induracin cutnea a zonas distales, a los codos y rodillas. El antiguo acrnimo sndrome CREST (Calcinosis, Raynaud, Esofagopata, Esclerodactilia, Telangiectasias) se corresponde con el trmino mo-

Sndromes esclerodermiformes Inducidos por txicos Metablicos Inmunolgicos

derno de ES forma limitada. En la tabla 2 aparecen los rasgos diferenciales de la ES difusa y limitada. Tanto la forma sistmica difusa de la esclerodermia como la limitada se asocian en ocasiones con otras enfermedades del tejido conectivo como el lupus eritematoso sistmico (LES), polimiositis, artritis reumatoide o sndrome de Sjgren, as como a otras enfermedades autoinmunes rgano-especficas, como la tiroiditis de Hashimoto o la cirrosis biliar primaria.

EtiologaLa causa de la ES es desconocida. Actualmente se piensa que la enfermedad se desencadena tras la exposicin a determinados agentes medioambientales en in-

TABLA 2 Caractersticas de la esclerosis sistmica difusa y limitadaDistribucin de la afectacin cutnea Difusa Proximal a codos y rodillas Tronco Cuello y cabeza Distal a codos y rodillas Cuello y cabeza Progresin visceralcutnea Rpida Crisis renales Frecuentes Afectacin pulmonar tpica Neumonitis intersticial Autoanticuerpo tpico Anti Scl-70 Hallazgos capilaroscpicos Destruccin capilar Hemorragias reas avasculares Dilataciones capilares Capilares gigantes

Limitada

Lenta

Raras

Hipertensin pulmonar

Anti centrmero

Medicine 2000; 8(30):1543-1552

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

dividuos genticamente predispuestos. Es bien conocida la capacidad de determinados agentes para desencadenar cuadros esclerodermiformes2. En la tabla 3 se recogen los agentes implicados en el desarrollo de ES y cuadros esclerodermiformes. La predisposicin gentica para desarrollar ES es mucho ms dbil que la que poseen otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o el LES. No se han descrito asociaciones consistentes con antgenos de histocompatibilidad. En cuanto a la aparicin de la ES, tanto la existencia de casos familiares como algn estudio realizado en gemelos sugieren que los factores genticos desempean un papel permisivo, mientras que los factores ambientales desempean un papel ms directo. De hecho, la concordancia para laTABLA 3 Agentes implicados en el desarrollo de esclerosis sistmica y sndromes esclerodermiformesDesencadenantes de esclerosis sistmica Benceno Bis-metano Cloruro de metileno Dieseleno Dimetilbutilfenildiamina Heptano Metafenilendiamina Parafina en inyeccin mamaria Percloroetileno Slice Silicona Tolmeno Tolueno Tricloroetileno Tricloroetano Xileno Xilideno Desencadenantes de sndromes esclerodermiformes Aceite txico Anorexgenos Bleomicina Carbidopa Cocana Cloruro de vinilo 5-hidroxitriptfano L-triptfano contaminado Pentazocina Resinas epoxi

enfermedad entre gemelos monozigticos y dizigticos es prcticamente la misma. Se han asociado a la ES la presencia de inestabilidad cromosmica y el microquimerismo. La inestabilidad cromosmica se manifiesta como una mayor proporcin de roturas cromosmicas in vitro en las clulas de pacientes comparadas con controles sanos. El microquimerismo se define como la persistencia de clulas fetales en el organismo materno tras el parto y recientemente se ha demostrado en mujeres con ES 3. Estas clulas fetales podran desencadenar una enfermedad de injerto contra husped en la madre o una respuesta autorreactiva hacia protenas o clulas procedentes del donante.

sencia de estos autoanticuerpos produce el dao vascular o es el dao vascular previo el que genera estos autoanticuerpos de forma secundaria y como un epifenmeno sin inters patognico. No solamente existen diversos mecanismos implicados en el dao vascular, sino que su reparacin se encuentra comprometida, ya que en la ES existe una neoangiognesis disminuida, probablemente mediada por el factor de crecimiento tumoral (TGF-).

Alteraciones en la respuesta inmune. AutoanticuerposDiferentes hallazgos apuntan hacia la presencia de fenmenos autoinmunes en la ES, como son la existencia de infiltrados mononucleares o la presencia de autoanticuerpos7,8. Pueden clasificarse tres subgrupos clnicos de ES segn el tipo de anticuerpos antinucleares (AAN) presentes, que se relacionan a su vez con el grado y extensin de la afectacin cutnea y con algunas manifestaciones clnicas. Un 85% de los pacientes presentan algn tipo de AAN7. Los anticuerpos anticentrmero aparecen en pacientes con ES limitada. Se dirigen contra antgenos del ADN centromrico. Son altamente especficos de ES limitada y estn presentes en aproximadamente el 90% de estos pacientes7. La presencia de anti-ARN polimerasa I, II y III se asocia a ES difusa con afectacin cutnea grave y nefropata. Los anti-ARN polimerasa I, II y III reconocen antgenos nucleolares. Aparecen en un 10%-40% de los pacientes con ES y casi nunca aparecen en otras enfermedades del tejido conectivo. Los anti-ARN polimerasa I se asocian a ES difusa de corta duracin, progresin rpida y a una alta frecuencia de afectacin de rganos internos, incluidas las crisis renales. Los anti-ARN polimerasa III se asocian con una afectacin cutnea difusa ms extensa y menor frecuencia de telangiectasias, miopata, enfermedad pulmonar restrictiva y afectacin cardaca grave que los pacientes con antiScl 707. La presencia de anti-Scl 70 identifica pacientes con ES difusa, con afectacin pulmonar y vascular perifrica. Reconoce antgenos nucleares de la enzima topoisomerasa I. Es un marcador inmunolgico especfico de la ES y aparece en aproximadamente el 30% de los pacien-

FisiopatogeniaTres pilares sustentan la fisiopatogenia de la ES: las alteraciones vasculares, fenmenos autoinmunes y alteraciones de los fibroblastos4,5.

Alteraciones vascularesLos vasos sanguneos ocupan un lugar destacado en el desarrollo de ES. Las alteraciones vasculares aparecen muy precozmente durante el curso evolutivo de la enfermedad. De hecho, en la mayora de los pacientes la primera manifestacin de la enfermedad es el fenmeno de Raynaud. En estadios tempranos de la enfermedad, se evidencian acumulacin y agregacin de los filamentos intermedios de vimentina en el citoplasma de las clulas endoteliales. En estadios ms evolucionados se produce la destruccin de las clulas endoteliales, cambios secundarios en la membrana basal y lesiones proliferativas. El dao vascular trae consigo la isquemia tisular, con manifestaciones clnicamente relevantes como son las crisis renales o el infarto de miocardio. Algunos factores humorales podran estar implicados en la lesin vascular. Tal es el caso de la granzima A, producida por los linfocitos T y que posee acciones citotxicas sobre la clula endotelial6. Por otra parte, los monocitos y los macrfagos pueden liberar aniones superxido y citocinas capaces de alterar la funcin de las clulas endoteliales y fibroblastos adyacentes. Otro posible mecanismo de dao vascular sera la presencia de anticuerpos anti-clula endotelial, aunque se desconoce si la pre-

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tes con ES difusa mediante inmunodifusin y en hasta un 75% de los casos mediante inmunoblot o ELISA7. Otras manifestaciones de autoinmunidad seran la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra numerosos componentes del tejido conectivo como colgeno, laminina o fibroblastos, as como el infiltrado por linfocitos T activados y monocitos de la dermis en las etapas iniciales de la enfermedad.

Fig. 1. Biopsia cutnea en la esclerosis sistmica. Dermis engrosada y haces fibrosos compactos. Atrofia de anejos cutneos. HE x 40. Cortesa del Dr. G. Roustan.

Alteraciones en los fibroblastosLos fibroblastos desempean un papel central en el desarrollo de la ES4. Se encuentran en la dermis y en el tejido conectivo de los rganos internos y presentan una morfologa de clula metablicamente activa con retculo endoplsmico rugoso prominente y numerosas vesculas secretoras. Los fibroblastos de la ES producen y secretan una excesiva cantidad de colgeno y otros componentes de la matriz extracelular. Se desconoce si estas alteraciones se deben a defectos intrnsecos de los fibroblastos o son consecuencia de la exposicin de stos a agentes humorales determinados. Hoy en da se piensa que los mediadores de origen vascular, endotelial, plaquetario y de las clulas inflamatorias influiran sobre los fibroblastos cambiando su programa de crecimiento y su regulacin transcripcional de forma persistente. Entre estos mediadores destaca el TGF- que es un potente activador transcripcional de los genes del procolgeno y de otras molculas de la matriz extracelular. El TGF- tambin es capaz de inhibir la actividad de los inhibidores fisiolgicos de las metaloproteinasas, ejerciendo un efecto global intensamente proteoltico.

En el rin se observan lesiones vasculares consistentes en proliferacin intimal y necrosis de la media. Las arterias ms frecuentemente afectadas son las arcuatas y las interlobulillares. En los glomrulos se observan engrosamiento focal o difuso de la membrana basal, glomeruloesclerosis e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. En el pulmn la hipertensin pulmonar se acompaa de hiperplasia de la media de las arterias pulmonares, estrechamiento del espacio vascular y fenmenos trombticos locales. La neumonitis intersticial se caracteriza inicialmente por la presencia de infiltrados mononucleares septales y fibrosis y desestructuracin del parnquima en estadios evolucionados. En el miocardio existe fibrosis difusa o parcheada. La fibrosis afecta tanto al ventrculo derecho como al izquierdo y se localiza en la capa subendocrdica.

Fig. 2. Fenmeno de Raynaud. Palidez distal tras la exposicin al fro.

Fig. 3. Lesiones residuales en pulpejos secundarias a repetidos episodios de fenmeno de Raynaud grave.

corto en el caso de la ES difusa y prolongado en el caso de la ES limitada.

Manifestaciones clnicasFenmeno de RaynaudEl fenmeno de Raynaud se define como episodios de palidez, cianosis y eritema desencadenados por el fro o el estrs emocional en zonas acras del organismo como manos, pies, orejas y lengua (fig. 2). Es la primera manifestacin clnica de la ES en la mayora de los pacientes. Se produce como consecuencia de la alteracin estructural y vasoconstriccin intensa de los vasos sanguneos (palidez), desaturacin de la sangre debida al enlentecimiento en su flujo (cianosis) y vasodilatacin reactiva final (eritema). Frecuentemente es doloroso y en ocasiones lo suficientemente grave como para producir lesiones isqumicas en los pulpejos de los dedos (fig. 3). El tiempo transcurrido entre la aparicin del fenmeno de Raynaud y otras manifestaciones de la ES es

Afectacin cutneaLa induracin cutnea es la manifestacin clnica ms caracterstica de la ES. El depsito excesivo de colgeno en la dermis se traduce clnicamente como una piel engrosada, dura y poco elstica. La induracin cutnea de la ES sigue un curso en el que se pueden distinguir tres fases: edematosa, indurativa y atrfica. La fase edematosa es la ms temprana. Aparece edema simtrico en manos y ocasionalmente en los antebrazos, piernas, pies y cara. Esta fase puede preceder al fenmeno de Raynaud durante aos y ser la primera manifestacin de la enfermedad. En la ES limitada puede permanecer as siempre, pero en la forma difusa esta fase es remplazada gradualmente por la fase indurativa, caracterizada por engrosamiento y tirantez de la piel. La fase indurativa se caracteriza por el desarrollo de una piel brillante, engrosada,1545

Anatoma patolgicaEn la piel se observa una dermis engrosada, con haces esclerosos compactos y atrofia de los anejos (fig. 1). Existe asimismo un infiltrado perivascular mixto con algn eosinfilo. En el tubo digestivo se observa inicialmente una vasculopata y edema de la submucosa, seguida por fibrosis de la microvasculatura, degeneracin axonal y deterioro de la inervacin colinrgica. Posteriormente se produce una fibrosis de la capa muscular, de la submucosa y de la lmina propia.

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tensa y adherida al tejido celular subcutneo que impide la movilidad de los msculos, tendones y articulaciones. Comienza en las extremidades distales y progresa hacia zonas proximales, afectndose con frecuencia el tronco y la cara. La afectacin de la cara se caracteriza por una facies inmvil y tensa, con los labios arrugados, surcos radiales alrededor de la boca (fig. 4) y limitacin de la apertura bucal (fig. 5). La dermis se encuentra engrosada y la epidermis atrfica. Desaparecen las arrugas, el pelo, el sudor y la secrecin sebcea. La fase atrfica se caracteriza por un ablandamiento de la dermis. Pueden aparecer telangiectasias (fig. 4) y lceras cutneas sobre las prominencias seas. La historia natural de la fibrosis cutnea en la ES difusa es muy diferente a la de la ES limitada. Generalmente existe una progresin rpida de la fibrosis en los primeros tres aos de la enfermedad, asociada a contracturas articulares y afectacin visceral. Existe una relacin directa entre la velocidad de progresin de la fibrosis cutnea y la afectacin visceral. En la ES limitada es tpica la presencia de esclerodactilia (fig. 6), manifestndose como edema de los dedos, que da paso al engrosamiento de la piel despus de meses o aos. La afectacin de la esclerodermia permanece limitada a zonas distales a codos y rodillas, cuello y cara. La progre-

va10. La utilizacin de dosis altas de corticoides, ciclosporina, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y diurticos se ha implicado en el desencadenamiento de CRE11. La afectacin renal aparece solamente en alrededor del 1% de los pacientes con ES limitada.

Fig. 6. Esclerodactilia. La piel de los dedos aparece tensa, sin pliegues, ha desaparecido el vello y es imposible tomar un pellizco.

Afectacin del tubo digestivoEl 90% de los pacientes con ES presenta afectacin gastrointestinal12. Las manifestaciones gastrointestinales son similares en ambas formas de ES. En el esfago pueden existir hipomotilidad, reflujo gastroesofgico, esfago de Barrett, adenocarcinoma, esofagitis infecciosa y esofagitis por frmacos. Generalmente la primera manifestacin es dispepsia con pirosis, seguido de disfagia para slidos debido a la hipomotilidad del tercio inferior del esfago y a la incompetencia del esfnter esofgico inferior. La gravedad del reflujo gastroesofgico debe ser documentada ya que con frecuencia la esofagitis de reflujo es grave y se asocia con una alta incidencia de complicaciones no manejables con el tratamiento farmacolgico como el esfago de Barrett, adenocarcinoma, esofagtis infecciosa o la neumona por aspiracin. Adems, ni la presencia ni la gravedad del reflujo gastroesofgico pueden ser adecuadamente valoradas atendiendo a los sntomas del paciente. El esofagograma baritado es el mtodo ms sensible para detectar estenosis y dilatacin esofgica. La manometra esofgica es una tcnica mnimamente invasiva y muy sensible y especfica para el diagnstico y seguimiento de las alteraciones de la motilidad esofgica. El hallazgo tpico es una incompetencia del esfnter esofgico inferior, contracciones esofgicas de baja amplitud en los dos tercios distales del esfago y en algunos pacientes alteraciones de la peristalsis esofgica en la porcin con msculo esqueltico. La pH-metra ambulatoria de 24 horas es la nica prueba que evidencia la existencia de reflujo gastroesofgico. La endoscopia es muy sensible y especfica para diagnosticar esofagitis y es la mejor prueba para detectar el esfago de Barrett y el adenocarcinoma. El colon se afecta frecuentemente en el curso de la enfermedad. Generalmente se manifiesta como estreimiento y pseudooclusin. Pueden existir divertculos en

sin en extensin y gravedad del engrosamiento cutneo es muy lento. Frecuentemente la fibrosis cutnea se acompaa de hiperpigmentacin de la piel. Pueden existir calcificaciones subcutneas, preferentemente en la ES limitada.

Afectacin renalLa afectacin renal de la ES engloba un sndrome denominado crisis renal esclerodrmica (CRE), caracterizado por hipertensin arterial maligna de rpida instauracin que sin tratamiento conduce a una insuficiencia renal progresiva9. Frecuentemente se acompaa de anemia hemoltica microangioptica. Aproximadamente el 20% de los pacientes con ES desarrollan una CRE. La incidencia depende de los marcadores de nefropata valorados. Si se considera la insuficiencia renal irreversible, la incidencia es del 10%, pero si se consideran marcadores como la proteinuria, la disminucin del filtrado glomerular o la hipertensin, la incidencia se eleva al 50%. El comienzo de los sntomas y/o signos de afectacin renal ocurren en los primeros cuatro aos del diagnstico de la ES difusa. Tpicamente aparece en cascada la hipertensin maligna con cefalea, alteraciones visuales, convulsiones o insuficiencia ventricular izquierda. En un espacio de das se produce una disminucin del flujo plasmtico renal y del filtrado glomerular con azotemia rpidamente progresiva. Aparece proteinuria, hematuria microscpica y cilindros granulares. En ocasiones la CRE puede ser asintomtica. Existen varios marcadores de riesgo para el desarrollo de una CRE, como son la afectacin cutnea difusa, la rpida progresin de la afectacin cutnea, la presencia de anti-ARN polimerasa III, la aparicin de anemia, derrame pericrdico o insuficiencia cardaca progresi-

Fig. 4. Facies esclerodermiforme. Surcos radiales alrededor de la boca. Telangiectasias. Nariz afilada.

Fig. 5. Facies esclerodermiforme. Limitacin de apertura bucal.

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el borde antimesentrico. La disfuncin anorrectal es muy comn. Es tan frecuente como la disfuncin esofgica y generalmente hay una disminucin de la presin del esfnter interno y una disminucin de la elasticidad rectal que produce desde estreimiento y prolapso rectal hasta incontinencia fecal. Otras manifestaciones menos frecuentes son lceras estercorceas, megacolon, perforaciones y telangiectasias. Las pruebas diagnsticas ms empleadas para valorar el intestino grueso son los estudios del trnsito colnico, el enema opaco, la manometra anorrectal y la colonoscopia. La afectacin del estmago es infrecuente. En cambio, hasta un 50% de los casos de ES difusa presentan afectacin del intestino delgado. Muchos de los sntomas como nuseas, vmitos y sensacin de saciedad son debidos a un retraso en el vaciamiento gstrico o a hipomotilidad del intestino delgado. Las posibles manifestaciones se deben adems a la hipomotilidad del intestino delgado que favorece el sobrecrecimiento bacteriano y la malabsorcin. Los sntomas incluyen hinchazn y calambres abdominales intermitentes, diarrea crnica o intermitente y cuadros de obstruccin o pseudooclusin intestinal, habindose descrito casos de vlvulos y perforaciones intestinales. Otras manifestaciones son la gastroparesia, telangiectasias, neumatosis cstica intestinal y divertculos. Puede haber importante astenia, anorexia y prdida de peso. La asociacin con cirrosis biliar primaria puede ocurrir en estadios tardos de la enfermedad. La fibrosis del rbol hepatobiliar es muy poco comn.

ya que una vez que existe fibrosis pulmonar generalmente las lesiones son irreversibles. La prueba diagnstica ms precoz y sensible para evaluar la afectacin pulmonar es la determinacin de la difusin de monxido de carbono (DLCO), siendo adems un importante factor pronstico. Generalmente existe un patrn restrictivo pulmonar debido a una disminucin de la elasticidad pulmonar. La radiografa de trax muestra fibrosis de predominio en bases en estadios avanzados de la enfermedad (fig. 7). La tomografa computarizada (TC) de alta resolucin detecta la afectacin pulmonar antes que la radiografa convencional. La TC puede evidenciar dos patrones de afectacin que pueden coexistir en un mismo paciente: el patrn en vidrio deslustrado y el patrn en panal de abejas. El patrn en vidrio deslustrado se asocia a una alveolitis activa susceptible de ser modificada con el tratamiento inmunosupresor, mientras que el patrn en panal de abejas (fig. 8) representa un estadio final destructivo en el que no merece la pena someter al paciente a tratamientos inmunosupresores. Otras formas de evaluar la presencia de inflamacin activa son el lavado broncoalveolar y la biopsia transbronquial, pero la correlacin con los hallazgos tomogrficos es tan buena que la decisin de tratamiento inmunosupresor se basa en los hallazgos de la TC. La HTP se define como una presin pulmonar arterial en reposo superior a 25 mmHg o en ejercicio superior a 30 mmHg. El sntoma ms comn es la disnea. Otros

Fig. 8. Neumonitis intersticial avanzada en la esclerosis sistmica. Tomografa computarizada de alta resolucin en la que se observa un patrn destructivo en panal de abejas que desaconseja el tratamiento enrgico inmunosupresor ya que probablemente no se obtendr mejora en la funcin pulmonar.

sntomas son dolor torcico, sncopes relacionados con el ejercicio o clnica de cor pulmonale. Es difcil realizar un diagnstico precoz por mtodos no invasivos. La difusin de CO se encuentra reducida. La radiografa de trax puede mostrar dilatacin de la arteria pulmonar. El electrocardiograma (ECG) puede presentar bloqueo de rama derecha, hipertrofia del ventrculo derecho o aurcula derecha prominente. El ecocardiograma es el mtodo no invasivo ms efectivo para detectar HTP moderada o grave pero probablemente no es sensible a cambios precoces. En estos casos en los que la sospecha de HTP es intensa, el paciente deber someterse a un cateterismo. Otras manifestaciones pulmonares menos frecuentes son las bronquiectasias, el neumotrax espontneo, la pleuritis, la neumona por aspiracin o la hemorragia alveolar difusa.

Afectacin cardacaSe estima que el 25% de los pacientes con ES, y en especial ES difusa de larga duracin, presenta afectacin cardaca clnica o subclnica 14. Las manifestaciones cardacas de la ES son la pericarditis, la miocardiopata y las alteraciones de la conduccin. El pronstico de la afectacin miocrdica es grave, con una supervivencia del 30% a cinco aos. La gravedad de la pericarditis vara desde una afectacin subclnica hasta el taponamiento cardaco, pasando por una pericarditis aguda que cursa con fiebre y dolor pleurtico. Se han descrito desde bloqueos completos hasta arritmias auriculares o ventriculares. La miocardiopata se presenta en pacientes con ES difusa rpidamente progresiva y cursa con clnica de insuficiencia cardaca congestiva.1547 DOYMA 2001

Afectacin pulmonarCon la introduccin de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y el adecuado control de las crisis renales, es la afectacin pulmonar la principal causa de muerte en la ES. Las dos formas principales de afectacin pulmonar en la ES son la neumonitis intersticial y la hipertensin pulmonar (HTP)13. La caracterstica clnica principal de la neumonitis intersticial es la alteracin ventilatoria restrictiva que produce disnea de esfuerzo, tos no productiva y crepitantes bibasales en la auscultacin pulmonar. El diagnstico de la enfermedad intersticial pulmonar ha de ser lo ms precoz posible

Fig. 7. Neumopata intersticial en la esclerosis sistmica. Radiografa de trax en la que se observa fibrosis pulmonar de predominio en bases.



Afectacin musculoesquelticaLa mayora de los pacientes presentan poliartralgias simtricas. Una franca poliartritis es menos comn15. El hallazgo radiogrfico ms tpico aunque tardo es la acrosteolisis, caracterizada por la resorcin de los penachos de las falanges terminales (fig. 9). Uno de los signos ms tempranos y tpicos es la crepitacin tendinosa por los depsitos fibrinosos que se palpan en los tendones flexores o extensores de las muecas, tobillos y rodillas; este cuadro es casi exclusivo de la ES difusa y puede preceder a la afectacin cutnea. Las contracturas en flexin son tpicas de la ES difusa y producen importantes deformidades de las manos o de los codos, as como grave incapacidad. En la ES existen dos formas de miopata: la miopata fibrosa y la miopata inflamatoria16. La miopata fibrosa puede aparecer entre el 20% y el 60% de los pacientes durante el curso de la enfermedad, se caracteriza por debilidad leve proximal, por un discreto aumento de enzimas musculares, por un patrn mioptico en el electromiograma y por la presencia de fibrosis y ausencia de infiltrado inflamatorio en la biopsia muscular. La miopata fibrosa no requiere tratamiento especfico. En la miopata inflamatoria existe debilidad proximal importante, aumento significativo de enzimas musculares, hallazgos miopticos en el electromiograma e infiltrado inflamatorio mononuclear en la biopsia muscular. Su tratamiento no difiere del de la miopata inflamatoria idioptica (polimiositis).Criterio mayor

TABLA 4 Criterios para la clasificacin de esclerosis sistmica*

Engrosamiento e induracin simtrica de la piel proximal a las articulaciones MCF o MTF. Los cambios pueden afectar cara, cuello, tronco o extremidades Criterios menores Esclerodactilia: engrosamiento e induracin de los dedos Cicatrices puntiformes y prdida de tejido blando en los pulpejos. Prdida tisular producida por isquemia Fibrosis pulmonar bibasal (Rx) no atribuible a enfermedad pulmonar primaria. Se establece el diagnstico definitivo de esclerosis sistmica si un paciente presenta el criterio mayor y dos o ms criterios menores. Esta clasificacin tiene una sensibilidad del 97% y especificidad del 98% para diferenciar la esclerosis sistmica de otras enfermedades del tejido conectivo*American College of Rheumatology, 1980. MCF: metacarpofalngicas; MTF: metatarsofalngicas; Rx: radiografa.

MiscelneaLa afectacin neurolgica es rara. La ms frecuente es la neuropata del trigmino, descrita en el 4% de los pacientes. Asimismo se han descrito sndrome del tnel carpiano, meralgia parestsica y polineuropata. La neuropata autonmica generalmente es asintomtica, pero puede objetivarse disfuncin simptica, parasimptica y de la motilidad gastrointestinal. La afectacin del sistema nervioso central es rara, aunque existe algn caso descrito de vasculitis. En ocasiones existe un sndrome de Sjgren secundario o un sndrome seco producido por la fibrosis de las glndulas exocrinas.

clnicos o epidemiolgicos. No sirve para diagnosticar un nico paciente ni es til para el diagnstico diferencial.

Diagnstico diferencialEl diagnstico diferencial es muy amplio y depende de la manifestacin inicial de la ES. En la tabla 5 aparecen las entidades que deben de ser tenidas en cuenta en el diagnstico diferencial de la induracin cutnea. En los pacientes con fenmeno de Raynaud se recomienda la realizacin de una anamnesis y exploracin fsica, la determinacin de anticuerpos antinucleares, una radiografa de manos y una capilaroscopia directa de lecho ungueal (fig. 10). En los casos excepcionales en los que la ES comienza con otras manifestaciones se debern considerar la cirrosis biliar primaria, la hipomotilidad intestinal idiop-

DiagnsticoEl diagnstico de la ES forma difusa o limitada se establece mediante la adecuada integracin de los datos clnicos, analticos y exmenes complementarios de un paciente individual. La induracin cutnea es esencial para un diagnstico de certeza. No es necesaria la realizacin de biopsia cutnea en caso de afectacin tpica de la piel. Un caso especial lo representan los pacientes sin afectacin cutnea pero con fenmeno de Raynaud, neumonitis intersticial y presencia de anticuerpos anti Scl-70. En estos casos se puede realizar el diagnstico de ES sine escleroderma. En 1980 el American College of Rheumatology propuso unos criterios de clasificacin para la ES (tabla 4). Esta clasificacin fue propuesta para definir grandes series de pacientes que, de manera uniforme, fueran incluidos en estudios

TABLA 5 Diagnstico diferencial de la induracin cutneaEsclerosis sistmica Morfea localizada Morfea generalizada Esclerodermia lineal Sndrome eosinofilia-mialgia Sndrome del aceite txico Exposicin a agentes qumicos Cloruro de vinilo Disolventes orgnicos Bleomicina Fascitis con eosinofilia Escleredema Escleromixedema Sndrome carcinoide Porfiria cutnea tarda

Fig. 9. Radiografa de ambas manos en la que se pone de manifiesto contracturas en flexin, resorcin de los penachos de las falanges distales y calcificaciones de partes blandas.

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hayan mejorado en las ltimas dcadas tan notoriamente como en la ES, gracias al desarrollo de nuevos frmacos que permiten un adecuado control de las manifestaciones de la enfermedad en distintos rganos. La utilizacin de IECA, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de la bomba de protones o prostaglandinas ha significado un adecuado control de problemas mdicos antao prcticamente intratables como la crisis renal, el fenmeno de Raynaud, la esofagitis por reflujo o la isquemia digital.

Educacin del pacienteLa educacin del paciente es vital para un adecuado manejo de la enfermedad y para su adhesin al rgimen teraputico. Se le debe recomendar abandonar el hbito tabquico, evitar la exposicin al fro y el estrs emocional. Debe usar guantes y calcetines gruesos o incluso trmicos, as como prevenir la exposicin de la cara al fro ya que esto puede desencadenar fenmeno de Raynaud a distancia e incluso vasoespasmo en las arterias coronarias y pulmonares. La piel debe ser cuidada con esmero, manteniendo una adecuada hidratacin y tratando precoz y adecuadamente heridas cutneas que se pudieran producir. Las comidas deben ser poco voluminosas y ms frecuentes para evitar en lo posible el reflujo gastroesofgico. Se deben evitar por este mismo motivo las bebidas gasificadas. Se recomendar la utilizacin de tacos de 15 cm en la cabecera de la cama y no acostarse hasta que hayan transcurrido al menos tres horas desde la ltima ingesta. Es conveniente recordar que los pacientes con ES pueden presentar alteraciones en el vaciado gstrico que prolongan la presencia de contenido gstrico tras la ingesta. Una dieta rica en fibra mejora el trnsito intestinal. Los pacientes deben ser adiestrados en un programa bsico domiciliario para prevenir las contracturas articulares mediante ejercicios activos y asistidos que pueden realizarse con la colaboracin de familiares entrenados.

Fig. 10. Capilaroscopia directa de lecho ungueal. La presencia de reas avasculares y capilares gigantes indica que el fenmeno de Raynaud que est siendo evaluado probablemente se asocia a una esclerosis sistmica.

tica, la pseudooclusin intestinal, la colitis colgena, la HTP primaria, la fibrosis pulmonar idioptica y la cardiomiopata infiltrativa.

PronsticoEn los ltimos 20 aos la tasa de supervivencia ha aumentado debido fundamentalmente al uso de IECA para tratar las crisis renales. La supervivencia a los siete aos del diagnstico es del 87% en la ES limitada desde la aparicin de Raynaud; del 81% en la ES limitada desde el diagnstico de fibrosis cutnea y del 76%en la ES difusa1. La mortalidad por ES vara entre 1,5 y 3,5 casos por milln de habitantes para hombres y mujeres respectivamente. La causa ms frecuente de muerte es la afectacin pulmonar, tanto fibrosis como hipertensin. La afectacin cutnea difusa, pulmonar y cardaca se relacionan con un pronstico desfavorable.

TratamientoNo existe tratamiento curativo de la ES. Tampoco disponemos de agentes que modifiquen el curso de la ES en su componente fundamental: la produccin y depsito excesivos de colgeno y de otros componentes de la matriz extracelular. No obstante, existen pocas enfermedades en las que la calidad de vida y supervivencia

Tratamiento del fenmeno de Raynaud y de la isquemia digitalLos pacientes con fenmeno de Raynaud leve slo precisan medidas fsicas de pro-

teccin contra el fro y no fumar. El tratamiento farmacolgico est indicado cuando, a pesar de las recomendaciones generales, la frecuencia, duracin o gravedad de los episodios interfieren en la vida diaria del paciente o cuando existen fenmenos isqumicos. El frmaco de primera eleccin es el nifedipino en dosis de 10 a 30 mg tres veces al da17. En caso de intolerancia o incremento de las molestias esofgicas pueden probarse otros bloqueantes de los canales del calcio. El losartn ha demostrado ser eficaz en el control del fenmeno de Raynaud primario y asociado a ES. De hecho, 50 mg al da de este antagonista del receptor tipo 1 de la angiotensina II fue superior a 40 mg/da de nifedipino18. La timoxamina es un antagonista competitivo de los receptores 1adrenrgicos que se ha mostrado eficaz en dosis de 40-80 mg cuatro veces al da en el tratamiento del fenmeno de Raynaud. El probucol, un agente antioxidante sinttico ha demostrado ser ms eficaz que dosis subptimas de nifedipino 19. Otros agentes que pudieran ser de utilidad son la quetanserina, el prazosn o los nitritos tpicos. Las lceras digitales requieren un tratamiento precoz e intenso dado su potencial de evolucionar hacia la gangrena digital. El uso de antispticos tpicos y apsitos estriles previene la sobreinfeccin. Es recomendable realizar cultivos peridicos con el objeto de detectar y tratar precozmente la infeccin sobreaadida. Las lceras e isquemias graves pueden requerir bloqueos simpticos intermitentes, simpatectomas digitales, infusiones intravenosas de prostaglandina E o prostaciclina o de fentolamina intraarterial. La infusin de alprostadil en dosis de 6 a 10 ng/kg/minuto en infusin continua durante 72 horas podra ser de utilidad. Estudios doble ciego con iloprost en dosis de 0,5 a 2 ng/kg/minuto durante 5 a 8 horas, tres a cinco das consecutivos, han mostrado eficacia sobre el fenmeno de Raynaud y evolucin de las lceras cutneas en ensayos clnicos controlados20. Esta mejora puede mantenerse de tres a seis semanas tras la interrupcin de la infusin. En cambio los resultados obtenidos con iloprost oral han sido desalentadores 21. Es necesario un tratamiento adecuado del dolor para evitar el vasoespasmo reflejo, utilizando si es necesario narcticos.1549

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Ocasionalmente se necesita un desbridamiento quirrgico de las lceras. Debe evitarse en lo posible la amputacin, ya que las complicaciones del mun son frecuentes en los pacientes con ES.

Tratamiento de las manifestaciones gastrointestinalesLa esofagitis por reflujo requiere una serie de medidas generales antirreflujo (vide supra). El nifedipino disminuye el tono del esfnter esofgico y puede agravar los sntomas esofgicos, por lo que puede ser de utilidad probar otros bloqueantes de canales de calcio. El omeprazol en dosis de 20-40 mg al da suprime eficazmente la secrecin gstrica y proporciona un adecuado control de la esofagitis por reflujo. El tratamiento habitualmente deber mantenerse a largo plazo22. La disfagia puede ser consecuencia de una disfuncin motora grave o debida a la formacin de estenosis secundaria a la esofagitis. La utilizacin de procinticos como la cisaprida en dosis de 10 mg cada 8 horas es de utilidad en el control del reflujo gastroesofgico23. La Food and Drug Administration norteamericana recientemente ha suspendido la comercializacin de cisaprida debido a la comunicacin de efectos secundarios cardacos y es probable que la Agencia Europea del Medicamento adopte en breve una decisin similar. Pueden probarse otros frmacos procinticos como la metoclopramida o la domperidona, aunque su tolerancia y eficacia son peores que las obtenidas con cisaprida. La dilatacin peridica disminuye los sntomas de disfagia por estenosis, mientras que la ciruga presenta alta frecuencia de fracaso o recidiva. La cisaprida y la eritromicina se han mostrado efectivas como procinticos en el tratamiento de la gastroparesia. Los antibiticos de amplio espectro como ampicilina, tetraciclina, trimetoprimsulfametoxazol, metronidazol o ciprofloxacino son efectivos en el tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano secundario a la hipomotilidad del intestino delgado. Puede ser difcil distinguir la pseudooclusin de la verdadera obstruccin intestinal y la ciruga puede agravar el leo paraltico. El estreimiento debe tratarse mediante un aporte adecuado de fluidos, contenido en fibra de la dieta y entrenamiento intestinal. Los agentes procinticos como cisaprida, octretido y eritromicina pueden ser tiles en casos seleccionados.

Tratamiento de las manifestaciones pulmonares y cardacasSon escasos los ensayos clnicos controlados en HTP asociada a ES limitada. La administracin por va intravenosa continua de epoprostenol se ha mostrado superior a la terapia convencional aislada respecto a la tolerancia al ejercicio, a las cifras de tensin pulmonar y a la difusin de monxido de carbono en pacientes con HTP asociada a ES24. La administracin de iloprost aerosolizado se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la HTP primaria y probablemente sea igualmente til en la asociada a ES 25. Se recomienda la anticoagulacin de los pacientes, as como intentos teraputicos con vasodilatadores o anlogos de prostaglandinas, aunque su eficacia a largo plazo deber ser demostrada. El trasplante cardaco-pulmonar es una alternativa en HTP terminal con hipertrofia de ventrculo derecho. La neumonitis intersticial con alveolitis activa debe tratarse inicialmente con dosis altas de corticoides y con ciclofosfamida, ya que estudios retrospectivos demuestran que slo los pacientes en los que se utiliz ciclofosfamida presentan estabilizacin o mejora de las pruebas de funcin respiratoria. Se desconoce si ciclofosfamida por va oral diaria es ms o menos efectiva que los pulsos intravenosos mensuales26, por lo que recomendamos la utilizacin de pulsos intravenosos dado su perfil de toxicidad menor, en dosis de 0,5-1 g/m2 mensual. La pericarditis responde bien a los AINE o a dosis medias de corticoides en casos refractarios. No existe tratamiento especfico para la afectacin miocrdica o del sistema de conduccin, por lo que el tratamiento ser el adecuado manejo de las arritmias, trastornos de la conduccin e insuficiencia cardaca.

Tratamiento de las manifestaciones cutneasDado que el empastamiento cutneo mejora espontneamente con la evolucin de la enfermedad, es difcil demostrar la eficacia de tratamientos dirigidos a modificar la evolucin de la induracin cutnea. No obstante deben recomendarse medidas de hidratacin cutnea, cuidado de la piel y evitar rozaduras. La sequedad y prurito pueden aliviarse con cremas con lanolina y corticoides tpicos respectivamente. Algunos pacientes con importante prurito mejoran con sesiones de PUVA. Las calcificaciones subcutneas generalmente son asintomticas y no requieren tratamiento. En caso de calcificaciones masivas sintomticas puede intentarse el tratamiento con diltiazem en dosis de 60120 mg cada 6 horas o la infusin de pamidronato por va intravenosa. Los intentos de disolver o prevenir los depsitos de calcio con probenecid, colchicina, EDTA o warfarina han resultado infructuosos o no contrastados.

Tratamiento de las manifestaciones musculoesquelticasLas artralgias pueden controlarse con analgsicos menores o AINE. Los corticoides en dosis menores a 10 mg/da de prednisona pueden ser necesarios para mejorar el dolor y la movilidad secundaria a la afectacin articular o tendinosa. Las contracturas deben prevenirse mediante fisioterapia precoz con ejercicios activos y pasivos de flexin y extensin. Las frulas de reposo nocturnas pueden ser tiles para la frecuente afectacin del tnel carpiano, as como las infiltraciones locales de esteroides. Las frulas dinmicas no parecen ser tiles en la prevencin de las contracturas. Si se asocia miopata inflamatoria el tratamiento ser el mismo de la miopata inflamatoria idioptica.1550

Tratamiento de las manifestaciones renalesLa utilizacin de IECA ha revolucionado el pronstico de la CRE. La supervivencia actual a cinco aos es del 65%, mientras que anteriormente fallecan la mayora de los pacientes en tres meses. Todo paciente con ES que desarrolla hipertensin arterial debe ser tratado con un IECA como el captopril o el enalapril. Se debe evitar el

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empleo de diurticos ya que la deplecin de volumen puede empeorar la funcin renal. Desafortunadamente, un 50% de los pacientes que sobreviven a la CRE acaban con una insuficiencia renal terminal que requiere dilisis o trasplante. La mayora de los pacientes trasplantados no tienen recurrencia de ES renal y por ello es una buena opcin para los pacientes con IRC terminal.

Tratamientos modificadores de la enfermedad e inmunosupresoresNo existe tratamiento alguno que haya demostrado mejorar la evolucin de la ES. Durante aos se us la d-penicilamina para este propsito, pero un reciente estudio doble ciego aleatorizado ha sido incapaz de demostrar efecto beneficioso alguno de la d-penicilamina en ES difusa de reciente comienzo27, por lo que hoy en da no se puede recomendar como frmaco modificador de enfermedad. La relaxina es una protena, heterodimrica secretada por el cuerpo lteo y la placenta durante el embarazo. La relaxina ejerce interesantes acciones como son reducir la sntesis de colgeno por los fibroblastos, incrementar el efecto del interfern- y atenuar la accin de citocinas profibrticas como TGF- o interleucina1. Un ensayo clnico aleatorizado controlado con placebo doble ciego ha demostrado que enlentece la progresin de las manifestaciones cutneas de la ES en dosis de 25 g/kg/da en infusin subcutnea continua28. Curiosamente, dosis de 100 g/kg/da no son eficaces. Los efectos de la relaxina sobre otras manifestaciones como la capacidad vital forzada o la apertura oral mxima mostraron tendencia a la mejora pero sin alcanzar significacin estadstica. Existen mltiples estudios anecdticos y series pequeas sobre la efectividad del metotrexato y de la ciclosporina A. El metotrexato se ha usado en pacientes con superposicin de esclerodermia y miopata inflamatoria. Podra ser eficaz en disminuir la fibrosis cutnea y visceral aunque su utilizacin est relativamente contraindicada en pacientes afectados de fibrosis pulmonar29. La ciclosporina puede mejorar la evolucin de las lesiones cutneas pero posee el riesgo de deteriorar la funcin renal e incluso desencadenar CRE,

por lo que si se decide utilizarla se deben usar dosis bajas, alrededor de 2 mg/kg/da, con monitorizacin estrecha de la funcin renal y las cifras de tensin arterial. La combinacin de agentes inmunosupresores y vasodilatadores en el tratamiento de la ES es una atractiva posibilidad y, de hecho, la combinacin de iloprost y, dosis bajas de ciclosporina produjo mejora en la afectacin cutnea, vascular y esofgica de pacientes con ES difusa tras un ao de tratamiento30. La fotofresis-fotoquimioterapia extracorprea, con utilizacin de fotoactivadores como el psoraleno, puede poseer un efecto beneficioso sobre las manifestaciones cutneas cuando se emplea a largo plazo y en pacientes con ES difusa de menos de dos aos de evolucin, aunque estos procedimientos han presentado resultados dispares en la literatura mdica. Sin embargo, no parece que modifique la evolucin de la afectacin visceral. Los corticoides no modifican el curso de la enfermedad, aunque son tiles en el tratamiento de los procesos inflamatorios asociados como la neumonitis intersticial, la miositis o la pericarditis. Diversos ensayos clnicos sugieren que el interfern- podra ser til en la afectacin cutnea. Se han comunicado resultados esperanzadores con el trasplante autlogo de mdula sea en pacientes con ES y compromiso vital inminente, generalmente debido a afectacin pulmonar. Son observaciones anecdticas no controladas y este procedimiento slo debera ser contemplado en el seno de un ensayo clnico experimental.

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Esclerosis sistémica (esclerodermia)