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Cáncer gástrico resecable
¿Es importante el comité
mul6disciplinar?
Ana Fernández Montes
Complexo Hospitalario Universitario de Ourense
Santander 15 de Julio de 2016
• ¿Tenemos claro cuál es la cirugía estándar?
• ¿QT antes o QT/RDT después?
• ¿Qué papel 6ene la RDT?
• ¿Qué aportan las terapias dirigidas?
Cues6ones a deba6r
Índice • “Centrando el tema”: Situación anatómica y TNM
• Cues6ones deba6bles sobre cirugía
• ¿QT antes o después?
• ¿Qué papel juega la radioterapia?
• ¿Qué aportan los tratamientos dirigidos?
• Conclusiones
¿A qué localización anatómica nos referimos?
¿Qué entendemos por Cáncer gástrico resecable? ¿A qué subgrupo nos vamos a referir en la charla?
¿Qué entendemos por Cáncer gástrico resecable?
Irresecable: -‐ Enfermedad a distancia (incluida la citología peritoneal
posi6va)
-‐ Afcetación niveles N3 y N4
-‐ Afectación vascular ( excluidos los vasos esplénicos)
Cáncer Gástrico Pts 5y SG* • Enfermedad Precoz 10% 70% (T1-‐2 N0 M0) • Localmente avanzada 40% 30% resecable (T3-‐4, N+, M0) • Localmente avanzada 20% <5% irresecable • Metastásica 30% <5% (M1)
*5y Supervivencia con cirugía sola
¿A qué subgrupo nos vamos a referir en la charla?
¿Tenemos claro cuál es la cirugía estándar? 1
Áreas de controversia
¿Nivel de Linfadenectomía?
Totales proximales Subtotales distales Margen de 4 cm o más
¿Cuál es la Linfadenectomía óp6ma?
15 ganglios para evitar la migración de estadío “subestadificación”
Enfermedad metastásica
Pancreatectomía y esplenectomía
Cuschieri et al,Bri<sh Journal of Cancer 1999
Spv 35% D1 vs 33% D2 Mortalidad : D1 6,5% D2 13%
Análisis en función de la pancrea6coesplenectomía
Linfadenectomía D1 o D2 Fase III MRC (Inglés)
400 pacientes Cáncer gástrico resecable
Obj 1º: SG
D1 D2
En resumen…peor supervivencia:
Hombres,añosos,estadíos II y III y con pancreaticoesplenectomía
Se incluyeron 996 pacientes (1989): -‐ 133 en grupo D1 y 152 en grupo D2 no realizan iqx pautada. -‐ 29% cirugía palia6va (resección,by-‐pass,exploratoria)
Songun et al,Lancet Oncology,2010
Linfadenectomía D1 o D2 (1989-‐1993)
Fase III Duch (Danés) 711 pacientes Cáncer gástrico resecable
Obj 1º: SG
D1 D2
D2 respecto de D1: - Mayor mortalidad intraoperatoria:10 vs 4%, p:0,004 - Mayor número de complicaciones:43% vs 25% ,p:0,0001 - Mayor tasa de reintervenciones: 18%vs 8%,p:0,00016
Factores asociados a mayor mortalidad: - >70 años vs ≤70 años OR: 3,55 - D2 vs D1 OR:2,64 - Varón vs Mujer OR 2,50 - Gastrectomía total vs parcial:OR 2,04
Mortalidad 5 años: D1:4% D2:10% Supervivencia 5 años: D1 45% D2 47% Supervivencia a 15 años
21% D1 vs 29% D2 P:0,34
Linfadenectomía D1 o D2 Fase III Duch (Danés)
Resultados
Riesgo de Muerte acumulado por Cáncer Gástrico
48% D1 vs 37% D2 P:0,01
HR:0,74
Metanálisis Experiencia del centro?
Linfadenectomía D1 o D2 Fase III Duch (Danés)
Resultados
Linfadenectomía D1 o D2 Metanálisis
5 estudios randomizados Cáncer gástrico resecable
Obj 1º: sup global,sup específica de enfermedad
Obj 2º:Mortalidad postoperatoria (30 días)
Mocellin Set al, Cochrane Database Syst Rev. 2015 12;(8):CD001964.
Linfadenectomía D1 o D2 Metanálisis
Mocellin Set al, Cochrane Database Syst Rev. 2015 12;(8):CD001964.
Más supervivenc
ia específica pe
ro más mortalidad
Resumiendo…
• Cirugía D2?
SÍ….derivado del impacto en la supervivencia específica.
Vigilancia en añosos, hombres, que precisen pancrea6coesplenectomía.
Experiencia del centro.
Y si no?...D1 con al menos extracción de 15 ganglios.
¿Laparoscopia o Laparotomía? Metanálisis
Recuperación más rápida (tránsito) y con menos complicaciones Pero…poco seguimiento a largo plazo Evidencia de estudios Asiá6cos ****No hay diferencias ni en la spv ni en la recaída a 5 años.
Chen XZ(1) et al. Medicine (Bal<more). 2015 Jan;94(4):e454.
¿Quimioterapia antes o después? ¿Qué papel 6ene la Radioterapia?
2
Revisando estándar Europeo…¿pros?¿contras?
ü Mayor tasa de resección
ü Tratamiento precoz de micrometástasis
ü Menor diseminación celular en acto quirúrgico
ü Mejor cumplimiento/menor toxicidad (mejor tolerancia)
ü Test “in vivo” de la eficacia del tratamiento
Progresión del tumor Irresecable Toxicidad al tratamiento Mayor morbimortalidad quirúrgica
Quimioterapia perioperatoria
Quimioterapia perioperatoria MAGIC-‐1 (1994-‐2002)
Cunningham et al, N Engl J Med 2006
503 PTS Resecables St. II-IV (M0)
Gástrico 74% Unión E-G 12% Esófago inferior 14,8%
Cirugía Qt perioperatoria ECF(ic)x3àSurg. àECFx3
(54,8% of pts)
Obj. 1º: Supervivencia global
Qx 6-‐12 semanas.Linfadenectomía a criterio cirujano (28%D2) 86% inician ro perioperatorio Solo 54,8% postoperatorio—Completan el 75% Reciben el ro completo únicamente el 41,6% (104 ptes)
Causas: Progresión /muerte:37 ptes Elección:10 ptes Complicaciones:10 Catéter: 4 Toxicidad:3 Comorbilidad:2
Mayor porcentaje de T1/T2 (51,7 vs 36,8%) Menor afectación ganglionar ….A favor de perioperatoria
Similar incidencia de -‐ Morbilidad (45,7 vs 45,3%) -‐ Mortalidad (5,6 vs 5,9%) -‐ Estancia media (13 días)
Cunningham et al, N Engl J Med 2006
Supervivencia a 5 años: 36%vs 26%,HR:0,75
25% de reducción riesgo de muerte
SG (3a) 43% p<0.05 32% Rec Locales (3a): 29% p<0.05 44% Recaídas a distancia (3q): 31% p<0.05 45%
No comparable con estudio SWOG Limitación: Solo el 42% reciben todo el tratamiento previsto
Cunningham et al, N Engl J Med 2006
224 PTS Adenocarcinoma Resecable
(todos estadíos) -‐ Gástrico 25 % -‐ EGJ 64 % -‐ Esófago distal 11 %
PS 0 / 1 (75% / 25%)
Cirugía
(111 ptes)
(D2 Recomendada)
QT perioperatoria CF(ic)x2-‐3Qx
(113 ptes)
(àCF x3-‐4 postCx si RP or EE con pN+: 50% pts)
Quimioterapia perioperatoria Fase III FNLCC-‐ACCORD07-‐FFCD 9703 (1995-‐2003)
Obj 1º:SG
Ychou et al, J Clin Oncol, 2011
97 % recibieron al menos un ciclo preoperatorio 38% toxicidades grado 3 o 4 - 20,2% neutropenia - 9,3 emesis - 5,5% trombopenia Solo el 50% reciben tratamiento postoperatorio 23% completan el tratmiento previsto
Resultados
Spv a 5 años: 38% vs 24%
SLP a 5 años:34% vs 19%
Beneficio st: Unión esofágo-‐gástrica
Ychou et al, J Clin Oncol, 2011
¿Qué papel 6ene la Radioterapia?
Quimioradio-‐postoperatoria
SWOG 9008/INT 0116 (1985-‐1996)
Macdonald et al, N Engl J Med 2001
566 PTS R0, Est.IB-‐IV (M0)(TNM de 1988)
Gástrico 80% Unión E-‐G 20% 68% T3-‐T4 85%N+
No ro postoperatorio
CT/RT FU-‐Lv x5 bolus / (45 Gy)
Cirugía Prac6cada (D2 recomendada)
D0:54% D1:36% D2:10%
Sv (3 y) 50% p=0.005 41% Rec.Locales(3y) 19% p=0.005 29%
Rec.Distancia(3y) 33% 18%
Quimioradio-‐postoperatoria
SWOG 9008/INT 0116 (1985-‐1996)
64% completan el tratamiento previsto 17 % suspenden por toxicidad -‐ 54% hematológica (grado 3) -‐ 33% gastrointes6nal (grado 3)
Spv 10 años
Macdonald et al, ASCO 2004
Smalley et al , J Clin Oncol 2012
566 PTS R0, Est. IB-‐IV (M0)
Gastric cancer 80%
Intes6nal (61% of pts) Difuso (39% of pts)
El beneficio de la QT/RT postIQ
no está
claro en la histología difusa
Quimioradio-‐postoperatoria
SWOG 9008/INT 0116 (1985-‐1996)
-‐ Spv(mediana/3años) 37m /50% HR 1,03 p 0,8 38m/52% -‐ SLP (mediana/3años) 30m /46% HR 1,03 p 0,8 28m/47% -‐ G 4 Tox 40% p<0,001 26%
546 PTS C.Gástrico resecado.
Qx ECFx1F/RTECFx2
Qx FL (ic)x1F/RTFLx2
Obje6vo primario: SG
P. III CALGB 80101(US-‐Intergroup)
(Fuchs, ASCO 2011#4003)
Quimioradio-‐Postoperatoria
¿Y una combinación de ambas estrategias?
788 PTS Cáncer gástrico resecable
Est. Ib-‐IV (M0)(6º Ed) Obj 1º: SG
Obj 2: SLP, toxicidad, QoL y translacional
17% UEG; 73% gástricos
QT perioperatoria ECX o EOX x3àSurg. àECX o EOX x3
QT perioperatoria+ QT/RDT postoperatoria ECX x3àSurg. à RT (45 Gy)/capecitabina diario y CDDP semanal
Quimioterapia perioperatoria y Quimioradio postoperatoria Fase III CRITICS (Holanda, Dinamarca y Suecia)
(2007-‐2015)
Verheij et al, ASCO 2016. Abstr 4000
Quimioterapia perioperatoria y Quimioradio postoperatoria Fase III CRITICS (Holanda, Dinamarca y Suecia)
(2007-‐2015)
Quimioterapia perioperatoria y Quimioradio postoperatoria Fase III CRITICS (Holanda, Dinamarca y Suecia)
(2007-‐2015)
Quimioterapia perioperatoria y Quimioradio postoperatoria Fase III CRITICS (Holanda, Dinamarca y Suecia)
(2007-‐2015)
QT/RT Adyuvante o Postoperatoria ARTIST (Corea)
Park SH et al, J Clin Onc 2015
- SLP (7y) 67% HR 0,74 p 0,09 73% -‐ Recaídas locales 13% p 0,03 7% -‐ SG (7y) 73% HR 1,13 p 0,52 75%
458 PTS R0 Cáncer gástrico resecado, D2
Est II-‐IV QXXP/RT Qx XP Obj 1º: SLP
SLP SG
¿Qué papel 6ene la quimioterapia sola?
Sakuramoto S et al, NEJM 2007
1059 PTS R0 Cáncer gástrico resecado
St II-‐IV, D2+(95%),D3 (5%) nodal dissec6on Cumplimiento:66%
No Tto
S-‐1 Postoperatorio (àS1 80mg/m2/d,
d 1-‐28 cada 42d, 1 año)
Quimioterapia Postoperatoria: S-‐1 Fase III ACTS-‐GC (Japón)
Obj 1º: SG
S1 No QT HR p Sv (3a) 80% vs 70% 0.68 0.003
No estudios en Europa:dife
rentes polimorfismos
Sasako,JCO 2011
1035 PTS C. Gástrico resecado, D2
Est II-‐IIIB Qx XELOX Qx
Obj. 1º :SLP
HR 0,58 (0,47 -‐ 0,72) p 0,0001 HR 0,66 (0,53 – 0,85) p 0,0015
HR p . SLP (5y) 73% 0.58 <0.0001 61%
Bang YJ et al, Lancet Oncol-‐2014
Obj 2º SG Median follow-‐up 62 m
Quimioterapia Postoperatoria: XELOX Fase III CLASSIC ( Asia)
¿Podemos trasladar estos estudios a Occidente?
Edad media:56 años -‐ Mayor en Europa y EEUU
Localización tumoral: medio /distal (78%) Europa y EEUU aumento de proximales Resección D2: -‐ Classic 42 n+, EEUU menos,Europa depende de localización
Debe realizarse un EC “sim
ilar” en países occidentale
s
¿Metanálisis?
GASTRIC “Global Advanced/Adjuvant stomach Tumor Research through InternaKonal CollaboraKon”
JAMA. 2010 May 5;303(17):1729-‐37
Meta-‐Analysis 17 Fase III trials 3 838 pts Datos individuales
HR: 0,82 (0,76-‐0,90)
SG a 5 años: 55% vs 49%
5FU/Mitomicina Antraciclinas
¿Qué aportan las terapias dirigidas?
3
Bevacizumab (MAGIC-‐B)
Gástrico o UEG tipo III resecable
N=1063
ECX 3 ciclos
ECX + Avastin 3 ciclos
ECX 3 ciclos
ECX + Avastin 3 ciclos
qx Avastin 6 ciclos
ECX ECX-‐Avas6n Obj. 1º: SG(3 y) 48.9% HR 1.06 p<0.47 47.6%
PFS HR 1,02 p 0.76
Cunningham et al, ECC-‐ESMO 2015
Obj 1º:SG
Trastuzumab
53 Pts Resectable Her 2+, Gastric-‐EGJ Cancer
Primary endpoint: pCR
Periopera6ve FLOT-‐Trastuz. FLOT-‐T x4àSurg. àFLOT-‐T x4àTx9
P II AIO-‐STO 0310 (Alemania)
(Holeinz R et al, ASCO 2014, #4073) R0: 93% , pCR: 22%
36 Pts Resectable Her2 +,Gastric-‐EGJ Cancer
Primary endpoint: DFS
Periopera6ve Xelox-‐Trastuz. Xelox-‐T x3àSurg. àXelox-‐T x3àTx12
Fs. II NEOXH (España)
(Rivera F et al, ASCO-‐GI 2015 #107) R0: 78% (MAGIC: 69%) pCR: 8% (MAGIC: 0%) 24 m PFS: 60% (MAGIC: 45%) 24 m OS: 75% (MAGIC: 50)
Conclusiones
Centrando el tema: Se tratarán como cánceres gástricos los Siewert III Dos subgrupos: -‐ T1/T2N0 …Gástrico precoz -‐ T3/T4 o N+…Gástrico localmente avanzado
¿Cirugía estándar?: D2 …impacto en supervivencia específica O…al menos D1 con al menos 15 ganglios ex6rpados
Conclusiones
¿Qué papel 6ene la QT ? -‐ Perioperatoria …La avalan estudio MAGIG y FNLCC-‐ACCORD07-‐FFCD
9703 ”impacta en spv, slp ,aumenta resecciones R0 y downstaging”
-‐ Postoperatoria....No disponemos de estudios trasladables a occidente ...¿impacto en spv ?
¿Qué papel 6ene la RDT? Estudio SWOG sigue siendo estándar en resecados sumada a QT. No aporta a un tratamiento perioperatorio. Estudio CRITICS. Estudio ARTIST interacción en N+ e intes6nlaes.
Conclusiones
¿Qué aportan las nuevas dianas? Avas6n no añade al tratamiento perioperatorio. Esperanzas con trastuzumab.
¡Muchas gracias!