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Fecha de Aprobación: agosto 2016 No de Ítem: 109201

ESOMEPRAZOL de la farmacología a la evidencia clínica

ESOMEPRAZOLde la farmacologíaa la evidencia clínica

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acología a la evidencia clínicaA

MIEVA

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ES

Dra. Mercedes Amieva-Balmori

Dr. José María Remes-Troche

Dra. Mercedes Amieva-BalmoriDr. José María Remes-Troche

PROHIBIDA SU VENTA

153300202C2843AstraZeneca no estuvo involucrado en el desarrollo de esta publicación y de ninguna manera influyó en su contenido.

No de SSA: 163300202C5392

ESOMEPRAZOL

De la Farmacologíaa la Evidencia Clínica



ESOMEPRAZOL

De la Farmacologíaa la Evidencia Clínica

MD Latinoamérica: Eric DescombesDirectora de contenido: Patricia Ledezma LlacaManager de desarrollo de contenido: Uriel AréchigaEditora: Alejandra Pérez Franco

Diseño de portada: Cícero

EsomperazolDe la farmacología a la evidencia clínica

Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra,por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS © 2015 respecto a la primera edición por,McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 16, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736

ISBN: 978-607-15-1295-6

1234567890 2346789015

Impreso en México Printed in Mexico

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los edito-res ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omi-siones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su admi-nistración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

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Contenido

Autores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii

1 . Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

2 . Farmacología de los inhibidores de la bomba de protones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

3 . Esomeprazol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

4 . Programa de eficacia e investigación clínica con Esomeprazol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

5 . Conclusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

Índice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

v

vii

Autores


Laboratorio de Fisiología Digestiva y Motilidad Gastrointestinal.

Instituto de Investigaciones Médico-Biológicas,

Universidad Veracruzana, Veracruz, Veracruz.


Facultad de Medicina, Miguel Alemán Valdés, Veracruz, Veracruz.

Laboratorio de Fisiología Digestiva y Motilidad Gastrointestinal.

Instituto de Investigaciones Médico-Biológicas,

Universidad Veracruzana, Veracruz.

vii

1. Introducción

Los dos principales trastornos relacionados con el ácido gástrico son la enfermedad ulcerosa péptica (EAP) y la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE). Desde

hace mucho tiempo se ha planteado que el objetivo primordial de estas dos entidades debe ser la reducción y el control de la acidez gástrica. Pese al éxito clínico y comercial que tuvieron los primeros medicamentos para el control de la secreción ácida, específi-camente los antagonistas de los receptores H2 (ARH2) en la década de los ochenta, en la actualidad esta clase de moléculas tiene varias limitaciones farmacológicas que cada vez son más evidentes en el contexto clínico. Por ejemplo, los ARH2 son menos eficaces para el manejo de la ERGE, la curación de la EAP y el sangrado gastrointestinal (GI), además del rápido desarrollo de taquifilaxia, lo cual limita su utilidad para el tratamien-to de mantenimiento a largo plazo o el uso intravenoso de dosis altas.

Dese principios de la década de los noventa, los ARH2 se han sustituido en gran medida por los inhibidores de la bomba de protones (IBP) debido a su mayor eficacia y a la ausencia de tolerancia farmacológica. Desde entonces los IBP han ganado popula-ridad como los medicamentos elegidos para la supresión de ácido, ya que inhiben el último paso en la secreción gástrica de ácido, independientemente del estímulo, en ge-neral, pueden dosificarse una vez al día en la mayoría de los casos.

El objetivo de la presente revisión es detallar la observación clínica con esomepra-zol y examinar sus bases farmacológicas, mecanismos de acción, indicaciones y eviden-cia clínica en todas las enfermedades relacionadas con el ácido gástrico, donde este fármaco ha mostrado su utilidad.

2. Farmacología de los inhibidores de la bomba de protones

Fisiología de la secreción de ácido gástrico 7

Para poder entender el mecanismo de acción de los IBP se requiere comprender la fisiología de la secreción ácida; la necesidad que tienen estos medicamentos para

“activarse” y unirse a la bomba de protones e inactivarla, su farmacocinética, su farma-cogenética y farmacodinamia.

2.1 Fisiología de la secreción de ácido gástricoLa farmacodinamia y farmacocinética de los IBP se relacionan estrechamente con la fisiología y la estructura de la enzima responsable de la secreción de ácido gástrico por la célula parietal, la H+ -K+ adenosin trifosfatasa (H+-K+ ATPasa). La función de esta bomba es extraordinariamente eficaz pues crea un gradiente de 1 millón de veces el flujo de iones H desde el interior de la célula hacia la luz gástrica a cambio de transpor-te hacia el interior de K.1 En ausencia de estimulación la enzima H+-K+ ATPasa reside en el citoplasma de las células parietales en un estado relativamente inactivo en forma de vesículas tubulares como se muestra en la Figura 1.2 Esta ATPasa puede ser estimu-lada para secretar ácido clorhídrico por la unión de diferentes ligandos, como la acetil-colina, la histamina, o de la gastrina. La histamina puede liberarse por las células ente-

Figura 1 Mecanismo de acción de los inhibidores de la bomba de protones.

N

N

S

R1

CH2 R2

R3

R4+N

N

NS

O

R1

CH3 R3

R3

R3

H

PPIH

N

N

H

S

O

R1

CH2 R3

R3

R3+N

N

N

HO S

R1

CH2 R3

R3

R3+N

H

N

N

S

R1

CH2 R2

R3

R4+N

H

Sangre

Intestino

Vía deadministración

oral

Vía deadministraciónintravascular

pH=7.4

PPI

pH=7.1

Benzimidazolemoiety:

Benzimidazol

Pyridinemoiety:

Piridina, pKa=4

Bombasactivas

Bombasen reposo

Omeprazol / CH3O CH3 CH3O CH3EsomeprazolLanzoprazol H CH3 CF3CH2O HPantoprazol CF2HO CH3O CH3O HRabeprazol H CH3 CH3O(CH2)3O H

R1 R2 R3 R4

Hígado

Bombasbloqueadas

8 ESOMEPRAZOL. De la Farmacología a la Evidencia Clínica.

rocromafines de forma directa o después de la estimulación de gastrina, lo que habitualmente sucede después de las comidas. A continuación la histamina se une al receptor H2 de la histamina y estimula la H+-K+ ATPasa para liberar intracelularmente segundos mensajeros, como el monofosfato de adenosina cíclico cAMP) y calcio, dando lugar a la liberación de ácido. Aparte del estímulo, se produce la secreción de ácido gástrico a través de una única vía común después de la activación por la unión del ligan-do (Figura 1).2,4 La secreción de ácido hacia la luz gástrica requiere un cambio confor-macional en la H+-K+ ATPasa para que se realice el intercambio de H por K, mientras que la secreción de bicarbonato (HCO3) por la membrana basolateral de la célula parie-tal mantiene la electro neutralidad intracelular, evitando así el “auto” daño epitelial.

La H+-K+ ATPasa pertenece a la familia P2 de las ATPasas y, como la tan estudiada Na+K+ ATPasa, es un heterodímero con dos sub unidades una alfa y una beta.5,6 La subunidad alfa contiene 1033 aminoácidos en una configuración heterodimérica con 10 segmentos transmembrana (TMS). Un racimo de aminoácidos carboxílicos en los segmentos TM4 - 6 y TM8 forman el sitio donde se realiza la unión de los hidrogenio-nes. La subunidad alfa es altamente conservada en diversas especies animales, existe un 98% de homología entre las enzimas del cerdo, conejo, perro y el humano.7 La su-bunidad beta más pequeña, contiene 190 aminoácidos, con su extremo N-terminal en el citoplasma. Esta subunidad beta incluye sólo un TMS con 6 o 7 sitios de glicosila-ción ligados a N, importantes para la estructura de la enzima y los cambios estructura-les implicados en la secreción de ácido. La H+-K+ ATPasa contiene 28 cisteínas (CYS), diez de las cuales son accesibles para la unión con los IBP, una vez que éstos se encuen-tran activos.4, Dichas cisteínas se localizan en diferentes regiones de la enzima, algu-nas dentro de las porciones que transportan protones (CYS321, 813 y 822) y otras fuera de la bomba de protones en el lado luminal (CYS892).4,9 Las ubicaciones de estas cisteínas son importantes para la reversibilidad de la unión de los IBP y su farmacodi-namia.

2.2 Mecanismos de acción y farmacocinética de los IBPLos IBP para enlazarse con las cisteínas de la ATPasa deben estar en forma activa y la tasa de esta activación varía de acuerdo a la estructura de cada compuesto.4 Práctica-mente todos los IBP son bases débiles lábiles al ácido y deben ser formulados con un recubrimiento entérico para resistir el ácido gástrico y permitir la absorción en el intes-tino delgado, el cual tiene un entorno más alcalino. La estructura básica de todos los IBP es muy similar y consiste en la combinación de un anillo de bencimidazol y un anillo de piridina unidas a través de sulfinilo (Figura 2).9 El primer IBP descubierto fue timopra-zol, pero carecía de la capacidad para realizar sustituciones en sus anillos, en contraste con los IBP actualmente aprobados que sí tienen esa capacidad de sustituir o añadir protones afectando su estructura química. Para que el grupo sulfinilo se una a las cisteí-nas de la ATPasa necesita ganar energía y esto lo logra gracias al ambiente extremada-mente ácido que existe en la célula parietal.4 Una vez en este ambiente, la activación de

Mecanismos de acción y farmacocinética de los IBP 9

los IBP se logra mediante la adición de dos protones a los nitrógenos a cada lado del grupo sulfinilo (Figura 1). Una vez que se activa, el IBP puede inactivar la bomba de protones mediante la unión a las moléculas de CYS en la ATPasa formando puentes de disulfuro. Los IBP tienen dos valores de pKa (logaritmo negativo de la constante de io-nización del ácido) que influyen en su activación. El primer pKa que oscila de 3.83 a 4.53 permite que el IBP se conduzca y se acumule de forma selectiva en la región ácida del canalículo de la célula parietal (primera protonación), donde el ácido está siendo secre-tado, con pH alrededor de 1.0. Esto hace que el interior de la célula parietal sea la estruc-tura citoplasmática más ácida de todo el cuerpo humano.9 El segundo pKa de estos medicamentos oscila desde 0.11 hasta 0.79 y esta segunda protonación en el anillo ben-cimidazol causa reordenamiento del grupo sulfinilo en un ácido sulfénico catiónico o sulfenamida, que tiene la energía para reaccionar con los grupos sulfidrihilos de las cisteínas para formar uno o más enlaces covalentes o puentes de disulfuro y así bloquear la bomba de protones (Figura 1).

Los IBP pueden unirse a la H+-K+ ATPasa e inactivar las bombas de protones a través de una o varias cisteínas. Además de la localización de las cisteínas, la velocidad

Figura 2 Estructura química de esomeprazol y otros IBP.

Lansoprazol

N

NH

OS N

O

F F

F

HN

N

OS N

O

O

Rabeprazol

S

Pantoprazol

H3C O

F O N

F NH

O CH3

O

SN

F HN O

F O

O CH3

Esomeprazol

H3CO

S CH3

OCH3

CH3

ONH

N

0meprazol

H3CO

S CH3

OCH3

CH3

ONH

N

H3CO

S

CH3

OCH3

CH3O

HN

N

NH3C O


a la que ocurren las 2 protonaciones influye sobre qué cisteína se unirá al IBP.2,4 De forma común, todos los IBP se unen a la CYS 813 situada en el lado luminal ácido de la bomba de protones, esta ubicación es de fácil acceso para los IBP pero por lo mismo la hace susceptible a la exposición de agentes reductores, como el glutatión y el ditio-treitol, que puede inactivar a los IBP y reactivar la secreción ácida de la bomba.9 Existen otras cisteínas, como la que se encuentra en la posición 822 localizada en lo profundo del sexto segmento transmembrana y que pueden unirse con IBP que se activan más lentamente , como pantoprazol y tenatoprazol. La CYS 822 es relativamente inaccesible para agentes reductores de modo que los enlaces disulfuros creados por el IBP pueden inactivar mayor tiempo la bomba de protones.9 Esta diferencia en los sitios de unión puede ser responsable de algunas de las diferencias dinámicas entre los IBP.

Figura 3 Vías metabólicas de los diferentes IBP.

Pantoprazol

Rabeprazol

Omeprazol / Esomeprazol

glucuroconjugada

CYP2C19 CYP3A44

CYP3A44

CYP3A44

CYP3A44CYP3A44CYP2C19

CYP2C19

3 Hidroxy-omeprazol5O Desmethyl-omeprazol

Omeprazol sulfona5 Hidroxy-omeprazol

Carboxy-omeprazol

Pyridine-N-óxido-omeprazol-sulfona

5 Hidroxy- omeprazol sulfona

Omeprazol sulfide

CYP2C19 CYP3A44

CYP3A44

CYP3A44

CYP3A44

5 Hidroxy-pantoprazol Pantoprazol sulfide

Pantoprazol sulfato sulfide

(M3)

Pantoprazol sulfato

(M2)

Pantoprazol sulfona

Pantoprazol sulfato sulfone (M1)

LansoprazolCYP2C19

CYP2C19CYP2C19

CYP3A44

CYP3A44

CYP3A445 Hidroxy-lansoprazol

5 Hidroxy-lansoprazol

sulfona

glucuroconjugada

5 Hidroxy-lansoprazol

sulfide

Lanzoprazol sulfona

Lanzoprazol sulfide

CYP3A44

CYP2C19

No enzimático

Rabeprazol sulfona

Desmethyl rabeprazol

Thioether rabeprazol

DesmethylThioether

rabeprazol

Thioetherácido

carboxílico rabeprazol

Glucurono conjugado

No enzimático

Mercapturato conjugadoCYP2C19

Mecanismos de acción y farmacocinética de los IBP 11

Un punto importante a considerar es que todos los IBP que se administran en realidad son sustratos poli funcionales que deben ser metabolizados por varias enzi-mas a nivel hepático. La relativa contribución de estas enzimas para la biotransforma-ción de omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol se ilustra en la Figura 3. De los cuatro IBP utilizados dentro de esta clase, dos isoformas de citocromos P (CYP) diferentes son responsables para la mayor parte de su biotransformación: la CYP2C19 y la CYP3A4.3 En contraste, el metabolismo de ilaprazole, un nuevo IBP, también es catalizado por CYP3A5, que al igual que CYP3A4, se encuentra más en el hígado e intestino delgado.10

Un punto importante es que algunas de estas enzimas tienen variabilidad en su expresión genética (polimorfismos) que se ha descrito como responsables de importan-tes variaciones farmacocinéticas, farmacodinámicas (es decir, las relaciones de concen-tración-efecto) e incluso de su potencial interacción con otras drogas.11,12 La presencia de estos polimorfismos puede explicar la variabilidad individual e interétnica en la far-macocinética de los IBP. Para la CYP2C19 al menos 3 polimorfismos se han descrito, uno donde la actividad de la enzima está aumentada (enzima * 1 / * 1), lo cual genera que el sujeto sea un metabolizador rápido de IBP, otro donde la actividad es moderada (enzima * 1 / * 2 y * 1 / * 3) donde se considera que los sujetos son metabolizadores in-termedios, y el último donde la actividad enzimática está muy reducida (enzima * 2 / * 2, * 2 / * 3 y * 3 / * 3), presente en los metabolizadores lentos. La prevalencia de metabo-lizadores lentos varía entre 2.3-8.5% en la población europea, mientras que ésta puede ser de hasta un 23% en China y Japón.13

Finalmente, dado que CYP3A y CYP2C19 son isoformas que por lo regular se en-cuentran en el hígado, la insuficiencia hepática afecta de forma significativa el aclara-miento plasmático del fármaco y, como resultado, aumenta su exposición sistémica (es decir, aumenta la concentración del área baja).14

3. Esomeprazol

Farmacocinética 15

3.1 Estructura químicaEl esomeprazol es un enantiómero del omeprazol (S-omeprazol); es decir, proviene del omeprazol, el cual es una mezcla racémica de isómeros R y S (ROMP y SOMP [esome-prazol]) debido al azufre quiral que contiene la molécula (Figura 2).Se desarrolló con el objetivo de mejorar los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos del omeprazol racémico. En el pH ácido de los canalículos secretores de las células parietales del estó-mago, ambas especies químicas se transforman a sus estructuras activas, las cuales in-hiben covalentemente a las bombas de protones localizadas en la membrana celular. Sin embargo, el esomeprazol es más potente que el omeprazol para inhibir la secreción gástrica y produce un aumento más rápido del pH, manteniéndolo durante más tiempo por encima de 4.

3.2 Mecanismo de acciónAl igual que con otros IBP, el esomeprazol suprime la secreción de ácido gástrico al in-hibir las células parietales gástricas.15 Como una base débil, el esomeprazol se concen-tra en el medio ácido de las células parietales, donde es protonado, y se convierte en el inhibidor activo, una sulfenamida quiral, la cual se va a unir a las cisteínas 813 y 892, produce la inhibición de la bomba de protones, aumentando así el pH intragástrico.2,3 En ensayos de dosis-respuesta se ha demostrado que la inhibición de la secreción de ácido gástrico por esomeprazol es dosis-dependiente.15

3.3 Farmacocinética3.3.1 Absorción y Distribución Estudios en voluntarios sanos han demostrado que tras la administración oral, esome-prazol se absorbe rápidamente con un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (Cmáx) de 0.5 horas para 20 mg de solución oral y 1-3.5 horas para cápsulas de 40 mg. Estos resultados son similares a los obtenidos en pacientes con ERGE, donde se encontró que la Cmáx obtenida era de ≈ 1 hora después de la administración oral (cáp-sulas) una vez al día durante 5 días de esomeprazol tanto para 20 como para 40 mg. La biodisponibilidad de esomeprazol depende en gran medida de la ingesta concomitante de alimentos, ya que esto retrasa y disminuye su absorción, pero no parece afectar la acidez intragástrica. Por ejemplo, en voluntarios sanos, el tiempo promedio de esome-prazol 40 mg para alcanzar Cmáx fue aproximadamente el doble cuando se administró 15 minutos antes de ingerir una comida rica en grasas. Las tabletas, cápsulas y suspen-siones orales tienen parámetros de absorción similares, al igual que la administración de los gránulos con capa entérica, obtenidas a partir de abrir una cápsula de esomepra-zol y disolverlas en agua y administrarlas a través de un sonda nasogástrica. ,

La exposición sistémica de esomeprazol, tal como se indica por el comportamiento de la concentración plasmática del área bajo la curva, es dependiente de la dosis después


de la administración inicial del medicamento, pero posterior cambia a una forma no lineal cuando se administran dosis repetidas.17,18 Por ejemplo, del día 1 al 5, el área bajo la curva después de administrar diariamente 20 mg de esomeprazol aumentó en un 90% y su biodisponibilidad absoluta se incrementó de 50 a 68%, en voluntarios sanos.16 El efecto fue más pronunciado para la dosis de 40 mg una vez al día en el que el área bajo la curva aumentó en un 159% y la Cmáx aumentó en un 95% respecto al mismo periodo de 5 días. Este efecto se ha atribuido a la reducción en su depuración sistémica y la dis-minución de su primer paso metabólico después de la administración de dosis repeti-das.16

Al igual que los demás IBP, una vez absorbido, un 97% del esomeprazol se une a las proteínas plasmáticas, teniendo así un volumen aparente de distribución en estado es-tacionario de aproximadamente 16 litros.3 Una de las propiedades a destacar del eso-meprazol es que muestra un alto grado de estabilidad quiral con una tasa de inversión de 0.4% para su R-isómero.

3.3.2 Metabolismo y eliminaciónEl esomeprazol se metaboliza extensamente en el hígado por las dos isoenzimas de ci-tocromo P450 (CYP) descritas antes.21 El fármaco se metaboliza principalmente por CYP2C19 a sus metabolitos hidroxi y desmetil metabolitos, y en menor grado por el CYP3A4 a metabolitos tipo sulfona (Figura 3).3 Al igual que otros IBP, esomeprazol o su metabolito sulfona inhibe CYP2C19, dando lugar a lo que puede parecer una farmaco-cinética proporcional a las dosis no lineales para estos fármacos.21

En los ensayos realizados a voluntarios sanos, los valores de la vida media de elimi-nación plasmática ( t ½ β ) fueron 0.75 y 0.85 horas con esomeprazol en dosis única de 20 y 40 mg.16 Después de la administración repetida, la t ½ β al día 5 fue 1.01 horas con esomeprazol 20 mg y 1.25 horas con esomeprazol 40 mg.16 Del mismo modo, en los pacientes con ERGE, la t ½ β mediana después de un tratamiento de 5 días con esome-prazol 20 mg/día fue de 1.3 horas y 1.6 horas con 40 mg/día.17 Cuando una dosis única de 40 mg de esomeprazol fue seguida de una comida rica en grasas, la media fue de 1.53 horas t ½ β en comparación con 1.07 horas en ayunas.18

En sujetos considerados como metabolizadores normales de acuerdo a los poli-morfismos de CYP2C19, esomeprazol se metaboliza más lento que el omeprazol.21 Además, después de múltiples dosis de 40 mg de esomeprazol, la eliminación se redu-ce un 50% a través de CYP2C19 en comparación con la administración de una dosis única, y la formación de metabolitos sulfona a través de CYP3A4 se incrementa un 40%21,22 Como consecuencia, parece que hay menos variabilidad en la farmacocinética de esomeprazol en la población general en comparación con otros IBP, porque esome-prazol parece ser menos dependiente de los cambios en el gen que codifica a la CYP2C19.

En voluntarios sanos, cerca de 80% de esomeprazol oral se excreta en forma de metabolitos inactivos en la orina, mientras que el resto se elimina en las heces; menos

Farmacocinética en poblaciones especiales 17

de 1% del compuesto original (es decir, de la formulación administrada) se encuentra en la orina.21 Independientemente de que esomeprazol se administre en forma de tabletas, cápsulas o suspensión, su metabolismo, vida media y eliminación son muy similares.

3.4 Farmacocinética en poblaciones especialesLa farmacocinética de esomeprazol no se altera de forma clínicamente significativa en el anciano,23 en pacientes con insuficiencia renal24 o con insuficiencia hepática de leve a moderada, en metabolizadores lentos,21 o en las mujeres en comparación con los hombres,21 por lo que no es necesario ajustar la dosis en estos grupos. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática grave, los niveles plasmáticos de esomeprazol son mayores y las dosis de 20 mg una vez al día, no se deben exceder.3,24

Debido a su frecuencia, la presencia de síntomas de ERGE se considera parte de los cambios fisiológicos digestivos que se presentan durante el embarazo.26 Al igual que con muchas otras enfermedades en el embarazo, el tratamiento de la ERGE se plantea con cautela porque el potencial de teratogenicidad de los medicamentos no se conoce bien. Mientras que la mayoría de los síntomas se resuelven con modificaciones en el estilo de vida y con la dieta, el tratamiento farmacológico puede ser necesario en una pequeña porción de las pacientes que no responden a medidas conservadoras. Las es-trategias de tratamiento incluyen un abordaje ascendente, partiendo inicialmente de los antiácidos y alginatos, y progresando a los ARH2 y los IBP, estos últimos se consideran el tratamiento más eficaz disponible para la ERGE. A pesar de su eficacia, el número de ensayos prospectivos y aleatorizados que evalúen su seguridad en el embarazo y la lactancia, son limitados. La mayoría de los IBP son clasificados como de clase B por la Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inlgés) para su uso en el embarazo. Esto significa que, aunque no existen estudios adecuados y bien controla-dos para evaluar su seguridad, tampoco ha habido estudios en animales que demues-tran daño fetal potencial. Durante mucho tiempo se consideró que la única excepción era el omeprazol, etiquetado como de clase C debido a la potencial toxicidad fetal en animales.

Sin embargo, en un meta-análisis realizado por Gill et al.,27 los autores revisaron los datos de un total de 1 530 pacientes expuestas a IBP en el primer trimestre del embara-zo y 133 410 pacientes controles no expuestos. Usando un modelo de efectos aleatorios, la razón de momios (RM) para la incidencia de malformaciones congénitas después de la exposición intrauterina a los IBP fue de 1.12 (IC de 95%: 0.86-1.45). Estos resultados sugieren que los IBP pueden usarse de manera segura en el primer trimestre e incluso en embarazos prematuros. Además, Pasternak y Hviid28 en el mayor estudio de cohor-tes realizado a la fecha para evaluar la asociación entre la exposición a IBP desde 4 se-manas antes del embarazo hasta el primer trimestres, revisando más de 840 000 casos, demostró que el tratamiento con IBP al comienzo del embarazo no se asocia con mal-formaciones fetales. La RM para la incidencia de malformaciones congénitas tras expo-sición en el útero a los IBP fue de 1.10 (IC de 95%: 0.91-1.34).


Aunque el omeprazol es clasificado con una categoría riesgo C para uso durante el embarazo, este medicamento tiene la más grande (por ahora) experiencia en cuanto a seguridad en los seres humanos, debido a que fue el primer IBP y, por lo tanto, se ha utilizado en muchos más pacientes que otros IBP. Hace más de 40 años, Suecia se con-virtió en el primer país en tener un sistema para la clasificación medioambiental de los productos farmacéuticos cuando se creó la Asociación Sueca de la Industria Farmacéu-tica (FASS).29 Este sistema se ha convertido en una de las fuentes más confiables y pro-minentes sobre la evaluación de la seguridad de los medicamentos. De acuerdo a la FASS, el omeprazol está clasificado como categoría A para el embarazo. Por otra parte, una revisión de expertos publicada por el sistema de información de teratógenos con-cluyó que a dosis terapéuticas durante el embarazo, los IBP tienen un riesgo teratogéni-co poco probable.30

Los estudios teratológicos llevados a cabo en ratas con dosis orales de hasta 280 mg/kg/día (aproximadamente 57 veces la dosis humana de acuerdo al área de superficie corporal) y en conejos a dosis orales de hasta 86 mg/kg/día (aproximadamente 35 veces la dosis humana de acuerdo al área de superficie corporal) no han revelado evidencia de daño al feto o infertilidad asociados a esomeprazol.31 En la cohorte de Pasternak y Hviid,28 la exposición al esomeprazol durante las primeras 4 semanas antes de la con-cepción y durante el primer trimestre se asoció con una incidencia no significativa de malformaciones congénitas, cuando se comparó con controles no expuestos (3.9 y 2.6 %, respectivamente). Por lo tanto, al esomeprazol, se le ha dado una categoría B por parte de la FDA.

3.5 Interacciones medicamentosas potencialesEsomeprazol tiene un bajo potencial de interacción con otras drogas.21 Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que esomeprazol es poco probable que inhiba a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6 y CYP2E1 y, por lo tanto, no hay interacción con los fármacos metabolizados por estas isoenzimas.21Sin embargo, como el esome-prazol es metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4, las interacciones pueden esperarse con fármacos que son inductores o inhibidores de estas isoenzimas. Por ejemplo , la administración concomitante de esomeprazol con un inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4, como voriconazol, puede duplicar la exposición sistémica de esomeprazol.3 Del mismo modo, las AUC para esomeprazol se duplican cuando se coadministra con claritromicina. Estos efectos no se cree que tengan alguna implicación clínica y las dosis no requieren ajustes. Otras drogas con las que puede interactuar esomeprazol son diazepam, quinidina , warfarina o fenitoína, pero aparentemente estas interaccio-nes son clínicamente no significativas.3 En los ensayos donde se han evaluado la admi-nistración concomitante de esomeprazol, ya sea con AINE selectivos (rofecoxib) o AINES no selectivos (como naproxeno) en voluntarios sanos no se han identificado cambios clínicamente significativos en el perfil farmacocinético del esomeprazol o los AINE.

Al igual que con todos los IBP, la reducción en la secreción de ácido gástrico indu-cida por esomeprazol puede interferir con fármacos cuya biodisponibilidad sistémica es dependiente del pH, como ketoconazol, sales de hierro, digoxina y agentes antiretrovi-rales como los inhibidores de las proteasas.3 El uso de agentes que reducen los ácidos gástricos en pacientes con infección VIH y tratados con medicamentos antirretrovirales es una práctica común, y la farmacocinética de las interacciones farmacológicas de es-tos agentes han sido revisados en detalle.33,34 La biodisponibilidad sistémica de atazana-vir disminuye cuando se administra junto con los IBP, y, por ejemplo, la información de prescripción en el Reino Unido indica que esomeprazol y atazanavir no deben ser coad-ministrados.33,34 Del mismo modo, las concentraciones plasmáticas de indinavir, lopi-navir y tipranavir disminuyen también por fármacos que reducen el pH gástrico.34 En contraste con otros inhibidores de las proteasas, la exposición sistémica de saquinavir se incrementa por medicamentos que reducen la secreción de ácido.34

El uso de clopidogrel en combinación con aspirina se considera como el “estándar de oro” en el manejo de los síndromes coronarios agudos ya que esta terapia disminuye el riesgo de nuevos eventos isquémicos.35 Se sabe que en estos pacientes, el uso conco-mitante de IBP (específicamente en población de riesgo) se recomienda de forma ruti-naria para la prevención de hemorragia gastrointestinal.36 El clopidogrel se activa pre-dominantemente por vía hepática mediante la isoenzima 2C19 de la CYP450, misma isoenzima que es indispensable para el metabolismo de diversos IBP (Figura 4). Existen múltiples estudios de farmacodinamia que han evaluado la potencial interacción entre clopidogrel e IBP los cuales han demostrado que el omeprazol disminuye de forma sig-nificativa el efecto antiagregante del clopidogrel, pero que no sucedía con otros IBP como el pantoprazol.37,38 En 2009 varios estudios de cohortes observacionales reporta-ron el incremento en el riesgo de efectos adversos cardiovasculares con la utilización

Interacciones medicamentosas potenciales 19

Figura 4 Mecanismo de la posible interacción entre IBP y clopidrogel.

Omeprazol Clopidrogel

CYP2C19CYP3A4CYP2C19

ClopidrogelOmeprazol

CYP2C 19*22-oxo-clopidrogelSistema de citocromo

P4505-Hidroxyomeprazol

(inactivo) 2-oxo-clopidrogel

OmeprazolCYP2C 19*2

Omeprazol hidroxysulfonato(inactivo)

Metabolito activo de clopidrogel


concomitante de IBP y clopidogrel, por lo que la FDA emitió una advertencia tratando de evitar esta combinación.37,38,39 Sin embargo, estudios más recientes con mejor meto-dología no han demostrado mayor riesgo cardiovascular cuando se usa dicha combina-ción. Aún más, 3 meta-análisis recientes concluyen que la evidencia no es suficiente ya que la metodología de los estudios donde se demuestra asociación de riesgo entre IBP y clopidogrel no es apropiada.40,41,42

En 2006, Gilard37 reportó por primera vez la disminución in vitro de la actividad antiagregante de clopidogrel en pacientes que recibieron IBP después de un procedi-miento de revascularización coronaria. El mismo grupo,38 en 2008, realizó el ensayo clínico denominado OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirine), en el cual 124 pacien-tes que se sometieron a la colocación electiva de un stent y que recibieron 75 mg de aspirina y clopidogrel se aleatorizaron a recibir 20 mg de omeprazol o placebo al día. En este estudio se demostró que el índice de reactividad plaquetaria (IRP) fue significativa-mente mayor en los pacientes con omeprazol (51.4% vs 39.8%, P > 0.0001), indicando la presencia de menor efecto antiagregante como consecuencia de la interacción entre el IBP y el clopidogrel. Múltiples estudios con metodología muy limitada demostraron esta asociación positiva, por ejemplo, el realizado por Ho et al.,43 en una cohorte de 8 205 pacientes donde identificaron que 64% de los sujetos tomaron IBP y clopidogrel de forma concomitante con una media de seguimiento de 521 días. El uso de IBP (princi-palmente omeprazol y rabeprazol) se asocia con un riesgo elevado de muerte o rehos-pitalización por síndromes coronarios agudos (OR 1.25, 95% CI: 1.11-1.41), pero 98% de estos sujetos fueron hombres y no se pudo saber si hubieron diferencias entre variables muy importantes como la raza.

En 2011, estudios con mejor metodología y muestras representativas revelaron que no había diferencia en riesgo cardiovascular con el uso concomitante de IBP y clopido-grel. Por ejemplo, el estudio GHOST (American Guthrie Health Off-Lable Stent) evaluó a 2 651 pacientes después de haberse sometido a colocación de stents y no encontró incremento en la presencia de eventos cardiovasculares mayores (ECM) en los usuarios de IBP (Hazard Risk 0.89, 95% CI: 0.63-1.27). Aún más, se demostró que no existió di-ferencia de acuerdo al tipo de IBP, específicamente con el uso de omeprazol y esome-prazol.44 Resultados similares se han reportado en el estudio FAST- MI (French Regis-try of Acute ST-Elevation and Non-ST Elevation Myocardial Infarction) que incluyó 3 670 pacientes post infartados en los que no se reportó incremento en mortalidad, rein-farto o embolia con la administración concomitante hasta un año después de segui-miento (HR 0.98, 95% CI: 0.90-1.08).45 Igual que en el estudio GHOST, la mayoría de los pacientes habían usado omeprazol o esomeprazol.

Respecto a los 3 meta-análisis que existen en la literatura, los 3 coinciden en que hay muchos estudios con deficiencias metodológicas. En el estudio de Kwok et al.,40 se seleccionaron 23 estudios (12 de 23 disponibles como resúmenes) con 93 278 pacientes. Aunque en el análisis global de 19 estudios, la incidencia de ECM fue significativamen-te mayor en el grupo que usó IBP (RR 1.43, 95% CI: 1.15-1.77), los datos analizados fueron muy heterogéneos (I2 = 77%), especialmente en la definición de ECM. Cuando

Tolerabilidad 21

se analizaron los ensayos clínicos controlados que específicamente evaluaron la pro-pensión, el riesgo no se incrementó (RR 1.15, 95% CI: 0.89-1.48) y los datos fueron mucho menos heterogéneos (I2 = 53%). Cuando se analizó el incremento de síndrome coronario agudo o infartos por separados, se obtuvieron resultados similares. En el meta-análisis de Siller-Matula et al.,41 se re-analizaron 25 estudios con 159 138 pacien-tes, encontrando un incremento de 29% de ECM (RR 1.29, 95% CI: 1.15-1.44) e infarto agudo al miocardio (RR 1.31, 95% CI: 1.12-1.53) con el uso concomitante de IBP y clopidogrel. Al igual que en el otro meta-análisis, la heterogeneidad fue muy alta (I2 = 72% vs 77%, respectivamente) y al realizar un análisis de sensibilidad se encontró que el riesgo era mucho menor en los estudios de alta calidad (RR 1.23, 95% CI: 1.09-1.39) vs los estudios de baja calidad (RR 1.65, 95% CI: 1.43-1.90), con lo que nuevamente se pone en duda la asociación ya que es probable que existan muchos factores que hagan confusos los estudios. Lima et al.,42 revisaron 18 estudios de acuerdo a las guías PRIS-MA46 y los clasificaron de acuerdo a su calidad en: alta (ensayos clínicos controlados bien realizados), moderada (análisis post hoc de ensayos clínicos o estudios de propen-sión) y baja (estudios observacionales). En un análisis estratificado comparando los estudios de baja calidad (n = 13) con aquellos de moderada calidad (n = 5) se demostró una correlación inversa entre los ECM cuando el clopidogrel se administró 3 meses después de un síndrome coronario agudo. Las características de algunos de estos estu-dios se muestran en la Tabla 1.

3.6 TolerabilidadEn los diversos ensayos clínicos, donde se evaluó de forma inicial la eficacia de esome-prazol (> de 17 000 pacientes), se demostró que en periodos que van desde 2 semanas hasta 3 años la administración de esomeprazol es bien tolerada.47 El perfil de tolerancia y seguridad es similar a omeprazol, rabeprazol y pantoprazol, y los principales efectos asociados son cefalea y diarrea, lo cual ocurre en aproximadamente 4-5% de los pacien-tes.15 No se ha descrito que esomeprazol altere de forma significativa alguna prueba de laboratorio.

En un ensayo clínico a 8 semanas con 5 228 pacientes con ERGE erosiva, se reportó que un 11% de los pacientes presentaron algún efecto adverso durante la administración de 40 mg de esomeprazol, mientras que esto mismo se reportó en 10% de los pacientes que recibieron 30 mg de lansoprazol. Los porcentajes de necesidad de suspensión del tratamiento fueron de 1.8 y 1.9% para esomeprazol y lansoprazol respectivamente.48 La incidencia de cefalea fue de 6% vs 5%, diarrea 4% vs 5%, infecciones respiratorias 3% vs 4%, dolor abdominal de 3% vs 3%, flatulencias 2% vs 2%, y náuseas 2% vs 2%, respectiva-mente.

Resultados similares se han reportado en pacientes que han recibido esomeprazol para indicaciones como ERGE no erosiva, dispepsia, gastroprotección y erradicación de Helicobacter pylori.15 Incluso, las dosis altas de esomeprazol, por ejemplo de hasta 240 mg al día como lo que se recomienda para Zollinger Ellison o gastropatía por hiperse-


Tabla 1 Ensayos clínicos que han evaluado la interacción entre IBP y clopidogrel.

EstudioInhibidor

usado

Estrategia para

minimizar sesgo Población Resultados

Bhatt et al.117

Omeprazol Ensayo clínico controlado, doble-ciego

3873 sujetos con SCA o IPC

Sin diferencias entre IBP y placebo (HR con omeprazol 0.99, 95% CI: 0.68-1.44)

O’Donaghue et al.118

Pantoprazol, omeprazolesomeprazol lansoprazolrabeprazol

Análisis post-hoc de un ECCAnálisis multivariable y de sensibilidad

13 608 pacientes con SCA o IPC

Sin diferencia en IBP y clopidogrel(HR 0.94, 95% CI: 0.80-1.11)

Dunn et al.119 No especificado

Análisis post-hoc de un ECC Análisis multivariable

2116 pacientes con IPC

Incremento en el riesgo cardio-vascular independiente del uso de clopidogrel (clopidogrel/PPI: OR1.63, 95% CI: 1.02-2.63 vs placebo/PPI: OR 1.55, 95% CI: 1.03-2.34)

Charlot et al.120

EsomeprazolPantoprazolLansoprazol, omeprazolrabeprazol

Análisis de propensión, multivariadoy de sensibilidad

56 406 pacientes posterior a primer IAM

Incremento de riesgo cardiovascular con IBPIndependiente del uso de clopidogrel(PPI/clopidogrel: 1.35, 95%CI: 1.22-1.50 vs HR para IBP solo : 1.43, 95% CI: 1.34-1.53)

Banerjee et al.121

Predominan-temente omeprazol

Análisis de propensión, multivariado y de sensibilidad

23 200 pacientes con IPC

Sin incremento de riesgo cardiovascular en IBP (HR 0.97, 95% CI: 0.65-1.44)

Ray et al.122 Pantoprazol, lansoprazolEsomeprazol, omeprazolrabeprazol

Análisis de propensión, multivariado y de sensibilidad

20 596 pacientes posterior SCA o IPC

Sin incremento de riesgo cardiovascular en IBP (HR 0.99, 95% CI: 0.82-1.19)

Rassen et al.123

Pantoprazol, omeprazolRabeprazol, lansoprazolesomeprazol

Análisis de propensión

18 565 pacientes después de SCA o IPC (edad > 65 años)

Tendencia hacia riesgo con uso de IBP(RR 1.26, 95% CI: 0.97-1.63)

(continúa)

Tolerabilidad 23

Tabla 1 Ensayos clínicos que han evaluado la interacción entre IBP y clopidogrel.

EstudioInhibidor

usado

Estrategia para

minimizar sesgo Población Resultados

Simon et al.45

Omeprazol, esomeprazolPantoprazol, lansoprazol


2744 pacientes con IAM y con clopidogrel sin exposi-ción previa a IBP

Sin incremento en riesgo cardiovascular o mortalidad en IBP (HR0.98, 95% CI: 0.90-1.08)

Harjai et al.44

Omeprazol y esomeprazol


2651 pacientes posterior a IPC o anginainestable

Sin incremento en riesgo cardiovascular (HR 0.89, 95% CI: 0.63-1.27)

ECC = ensayo clínico controlado, SCA = síndrome coronario agudo, IPC = intervención percutánea coronaria; OR = razón de momios; RR = riesgo relativo; HR = razón de peligro.

creción ácida idiopática, son bien toleradas.49 Por ejemplo en un estudio de 21 pacientes que recibieron esta dosis tan alta de esomeprazol durante 12 meses, se demostró que aunque 86% reportó algún efecto secundario, ninguno tuvo que suspender el tratamiento ya que la mayoría de estos síntomas fueron de moderados a leves. El efecto secundario más frecuente fue diarrea en 29%, nausea en 24%, tos en 24% y cefalea en 19%.31

En general, para todos los IBP, la principal preocupación acerca de su uso es la se-guridad a largo plazo. Existe evidencia de su relación con la aparición de gastropatía atrófica asociada a infección por Helicobacter pylori,50 sobrecrecimiento bacteriano, infecciones enterales por Campilobacter o Clostridium difficile, 51 malabsorción de gra-sas, vitamina B12 y minerales,52 así como gastritis de rebote,53 riesgo de fracturas54 y neumonía.55,56 En un análisis retrospectivo en más de 16 000 pacientes que recibieron esomeprazol por diferentes enfermedades relacionadas con el ácido gástrico, no se es-tableció ninguna asociación entre el incremento del pH intragástrico y el riesgo de pa-decer neumonía adquirida en la comunidad.57 En este estudio, el riesgo relativo de in-fecciones de vías respiratorias en aquellos pacientes que recibieron esomeprazol, no fue diferente de los pacientes que recibieron omeprazol, lansoprazol, ranitidina o incluso placebo.39 Su asociación con hiperplasia de las células parecidas a las enterocromafines, todavía es motivo de controversia.58,59

4. Programa de eficacia e investigación clínica con Esomeprazol

4.1 Enfermedad por Reflujo GastroesofágicoLos estándares actuales recomiendan iniciar con dosis normales de IBP durante 4 a 8 semanas en pacientes con sintomatología típica de ERGE leve y en caso de lograr con-trol sintomático, reducir la toma hasta alcanzar la dosis mínima terapéutica.60 En algu-nos casos puede llegarse incluso a suspender el medicamento y reiniciar con dosis mí-nima en caso de recaída. Cuando se presenta falla terapéutica con dosis estándar, se deben administrar IBP a dosis doble y seguir el mismo protocolo de reducción de la misma. En aquellos pacientes que presenten resistencia al manejo con IBP, lo ideal es realizar endoscopia y/o pHmetría a fin de descartar ERGE no erosiva, ERGE severa (grado C-D de Los Ángeles) o esófago de Barret; en última instancia se deben conside-rar diagnósticos alternativos. Los estudios actuales no muestran diferencia con respecto a si la dosis se reparte en 1 o 2 tomas.61 En los pacientes que se presentan con síntomas atípicos de ERGE, se inicia con esquema doble de IBP y por un periodo prolongado (2 a 6 meses).62 Actualmente es tema de discusión cuál es la mejor estrategia de manteni-miento para el paciente con ERGE, si la administración continúa o a demanda del me-dicamento. A este respecto existen pocos trabajos que hayan estudiado cuál estrategia es más efectiva. La mayoría de los estudios realizados para evaluar la terapia a demanda han sido utilizando esomeprazol.31,32,33 La evidencia actual recomienda el uso de la ad-ministración a demanda en pacientes con ERGE no erosiva o en la esofagitis erosiva leve. , Sjostedt comparó ambas estrategias no encontrando diferencia significativa en cuanto a control sintomático o grado de satisfacción, aunque se alcanzó remisión a 6 meses de la esofagitis en el caso de la administración continua.65

En los siguientes apartados se presenta le evidencia clínica acerca de la utilidad de esomeprazol en el manejo de la ERGE, en sus diferentes fenotipos y de acuerdo a los objetivos previamente descritos.

4.1.1 Control del pH intragástrico y ERGEEl reflujo ácido patológico se define como la presencia de eventos de reflujo asociados con un pH < 4 mayor al 4% de un periodo total de monitoreo de 24 horas. La exposición de la mucosa del esófago al ácido gástrico con un pH de < 4, durante periodos prolon-gados, es fundamental para el desarrollo de los síntomas y la lesión de la mucosa asocia-da con la ERGE.66 Además, una correlación directa se ha demostrado entre la velocidad y el grado de cicatrización mucosa y la cantidad de tiempo que el pH intragástrico se mantiene a un pH > 4.66 Por lo tanto, los estudios farmacodinámicos de esomeprazol se han centrado en su efecto sobre el control del pH intragástrico, tiempo de aparición y duración de la acción.67 Algunos estudios también han evaluado el efecto de los IBP en la aparición de la acidez nocturna ya que este fenómeno se asocia con el control del pH intragástrico.68,69

Los estudios más relevantes que evalúan el efecto del control de pH intragástrico mediante esomeprazol se muestran en la Tabla 2. Tanto en los estudios realizados en pacientes con síntomas de ERGE67,70,71,72,73 y en los que recibieron tratamiento conti-

Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico 27


nuo como profilaxis durante el tratamiento con AINE74 demostraron que una dosis oral diaria de 40 mg de esomeprazol reduce más eficazmente la acidez intragástrica compa-rada con lansoprazol una vez al día 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg o ra-beprazol 20 mg. Estos estudios demuestran que los periodos de pH > a 4 a nivel gástrico en el día 5 de tratamiento, son significativamente más largos con esomeprazol que con otro IBP, comparación (Tabla 2).

Cuando se evalúa el pH intraesofágico, en lugar del pH intragástrico, se encuentran resultados similares. Por ejemplo, en un ensayo de equivalencia en pacientes (85% eran positivos para Helicobacter pylori) con ERGE, la mediana del porcentaje de tiempo total que el pH fue > 4 después de 7 días de tratamiento no fue significativamente diferente con esomeprazol o pantoprazol (99.1% frente a 97.4%).75

Tabla 2 La supresión de la acidez intragástrica inducida por esomeprazol (ESO) en comparación con otros inhibidores de la bomba de protones.

Estudio nTratamiento

(mg)

Tiempo de pH >4 en 24 h (%)

pH intragástrico promedio en 24 h

día 1 día 5 día 1 día 5

Goldstein et al.74

90 ESO 40LAN 30PAN 40

74.2**‡‡

66.560.8

Johnson et al.70

35 ESO 40LAN 30ESO 40 bidLAN 30 bid

60.6*b

51.281.1**c

65.6

4.3**3.75.1**4.4

Katz et al.[ 124]d

54 ESO 40LAN 30LI OME 40

59.0**†27.843.6*

4.8**†2.33.7*

Miner et al.1

34 ESO 40LAN 30OME 20PAN 40RAB 20

58.4***††‡‡§§

48.049.241.950.5

4.0***††‡‡§

3.63.53.33.7

Rohss¨ et al.71

(estudio A)

31 ESO 40LAN 30

40.6*e

33.4e57.7***44.5

3.53.2

4.33.8

Rohss¨ et al.71

(estudio B)

36 ESO 40OME 20

69.8††43.7

4.93.6

Rohss¨ et al.71

(estudio C)

30 ESO 40PAN 40

50.3‡e

29.1e67.0‡44.8

3.92.9

4.73.7

(continúa)


4.1.2 ERGE ErosivaLa eficacia del esomeprazol en el manejo del reflujo se ha evaluado en pacientes con reflujo erosivo y no erosivo, sobre todo en la cicatrización de las erosiones esofágicas y el mantenimiento de la curación, y se ha comparado con otros IBP (Tablas 3 y 4). Por ejemplo, existen al menos tres estudios realizados para investigar la no inferioridad de pantoprazol comparado con esomeprazol, demostrando incluso la superioridad de eso-meprazol.76,77,78

El objetivo más importante en los pacientes con ERGE erosiva es la cicatrización de las lesiones esofágicas y evitar las recaídas. Se ha demostrado que en estudios de calidad metodológica aceptable, el uso de 40 mg de esomeprazol diarios, cicatriza de manera efectiva las erosiones esofágicas en más de 90% de los casos después de 8 se-manas de tratamiento. Además, en estudios placebo controlados, la dosis de 40 mg al día mejora en forma significativa la esofagitis, sin observar una ventaja adicional al dividir la dosis.79

Tabla 2 La supresión de la acidez intragástrica inducida por esomeprazol (ESO) en comparación con otros inhibidores de la bomba de protones.

Estudio nTratamiento

(mg)

Tiempo de pH >4 en 24 h (%)

pH intragástrico promedio en 24 h

día 1 día 5 día 1 día 5

Rohss¨ et al.71

(estudio D)

33 ESO 40RAB 20

41.0§e

29.4e59.4§§§

44.53.42.7

4.43.5

Rohss¨ et al.71

130 ESO 40OME 40

48.6†

40.668.4†62.0

3.9†3.4

4.8†4.5

Wilder-Smith et al.73

36 ESO 20PAN 20

ESO 40PAN 40

ESO 80PAN 80

46.7‡f

28.658.6‡g

36.965.8‡h

44.9

a Desenlace primario.b contra LAN qd.c contra LAN bid.d El desenlace primario resultó en fuga ácida nocturna definida como pH gástrico < 4 de forma continua

durante > de 1 hora por la noche. Los medicamentos fueron administrados antes de acostarse. e Desenlace secundario.f Contra PAN 20 o 40 mg.g Contra PAN 40 u 80 mg.h Contra PAN 80 mg.bid = dos veces al día; LI = liberación inmediata; LAN = lansoprazol; qd = una vez al día; OME = omeprazol; PAN = pantoprazol; RAB = rabeprazol; * p < 0.05, ** p≤0.001, *** p < 0.001 vs LAN; † p≤0.001, †† p≤0.0001 vs OME; ‡ p≤0.001, ‡‡ p≤0.0001 vs PAN;§ p ≤ 0.01, §§ p ≤ 0.001, §§§ p ≤ 0.0001 vs RAB.

30 ESOMEPRAZOL. De la Farmacología a la Evidencia Clínica.Ta

bla

3 Ef

ectiv

idad

de

esom

epra

zol e

n el

trat

amie

nto

de la

ERG

E er

osiv

a (re

sulta

dos e

n el

aná

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de

inte

nció

n a

trat

ar)

Estu

dio

[Gra

do d

e es

ofag

itis

]aTr

atam

ient

o(m

g)n=

Porc

enta

je d

ecu

raci

ónb

Porc

enta

je

de c

urac

ión

a

4 se

man

asc

Porc

enta

je

de d

ías

sin

piro

sisd

Porc

enta

je

de n

oche

s si

n pi

rosi

se

Tiem

po p

rom

edio

pa

ra re

solu

ción

de

los

sínt

omas

Com

para

do co

ntra

Lan

sopr

azol

(LAN

)Ca

stel

l et a

l.80

(A-D

)ES

O 40

LAN

3026

2426

1792

.6**

*88

.879

.475

.172

.570

.987

.185

.87* 8

Fenn

erty

et a

l.81

(C o

D)

ESO

40LA

N 30

498

501

82.4

*77

.558

.649

.474

.672

.786

.084

.7Ho

wden

et a

l.83

(2-4

)ES

O 40

LAN

3014

114

389

.191

.478

.377

.044

.4e [1

0.0]

52.2

e [13.

0]51

.9e [1

4.0]

55.9

e [17.

0]

Com

para

do co

n Pan

topr

azol

(PAN

)Ba

rdha

n et

al.76

(A-D

)ES

O 40

PAN

4029

328

876

.076

.049

.047

.0Gi

lless

en e

t al.82

(B o

C)

ESO

40PA

N 40

114

113

88.0

88.0

82.0

83.0

Labe

nz e

t al.84

(A-D

)ES

O 40

PAN

4015

6215

8995

.5**

92.0

81.0

**74

.570

.7*

67.3

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Las tasas de curación (punto primario) fueron significativamente superiores con esomeprazol que con lansoprazol en dos de tres estudios (Tabla 3). En un estudio de no inferioridad en el que el punto primario era la remisión completa de la enferme-dad, el pantoprazol fue considerado como no inferior al esomeprazol. De forma global al analizar los resultados de estudios de 8 a 12 semanas, en los que el punto primario era el porcentaje de pacientes que alcanzaba la curación endoscópica los rangos de curación fueron: a) Esomeprazol 40 mg/día de 82 a 96%, b) Lansoprazol 30 mg/día de 78 a 91%, c) Omeprazol 20 mg/día de 84 a 90% y d) Pantoprazol 40 mg/día de 88 a 92%.80,81,82,83,84, 85,86,87,88

Una observación interesante de los estudios anteriores es el hecho de que esome-prazol cicatrizó todos los grados de esofagitis, sugiriendo que este fármaco pudiera te-ner un efecto mayor en la enfermedad severa (grados C y D de Los Ángeles) comparado con otros agentes. Por ejemplo, en pacientes con grado A de Los Ángeles se obtuvo una curación de 83.9% con esomeprazol vs 83.1% con lansoprazol, grado B 80.2% vs 75.4% (p <0.05), grado C 71.1% vs 60.1% (p <0.01) y grado D 61.4% vs 40.2% (p <0.01).89 Tam-bién es importante mencionar que en todos estos estudios la infección por H. pylori no influyó en la curación en ningún grupo de tratamiento.80,83,85,86.87,88 Aunque el objetivo en ERGE erosiva es la cicatrización, el esomeprazol es efectivo en mejorar la pirosis, y prácticamente en todos los estudios la mejoría fue notable en una media de 7 días y la resolución completa a las 4 semanas.

Por último, dos meta-análisis en estudios aleatorizados encontraron que esomepra-zol tiene tasas de curación más altas que el omeprazol, lansoprazol y pantoprazol a la semana 8 (p <0.05%).90,91

Respecto al mantenimiento, 20 mg de esomeprazol diarios es eficaz para mantener la remisión en pacientes con enfermedad por reflujo cicatrizada hasta en un 94%, con mejoría a los 6 meses vs lansoprazol y pantoprazol (Tabla 4).92 Los síntomas de pirosis,

Tabla 4 Eficacia de esomeprazol en el mantenimiento de la ERGE erosiva.

Estudio Tratamiento (mg) n= Remision a los 6 meses (%)a

Comparado con Lansoprazol (LAN)De Vault et al.125 ESO 20

LAN 15512514

84.8*75.9

Lauritsen et al.93 ESO 20LAN 15

615609

83.0**74.0

Comparado con Pantoprazol (PAN)Goh et al.77 ESO 20

PAN 20667636

93.0b

93.0Labenz et al.89 ESO 20

PAN 2013771389

87.0**74.9

a b


dolor epigástrico y regurgitación a los 6 meses se controlan de manera similar o ligera-mente mejor con esomeprazol que lansoprazol y pantoprazol.93 Finalmente, al compa-rarse con la cirugía laparoscópica tipo Nissen, la eficacia entre la terapia de manteni-miento con esomeprazol es similar (90% vs 83%).94

4.1.3 ERGE no erosivaEs importante recordar que el objetivo terapéutico en la ERGE no erosiva es la resolu-ción de los síntomas. A este respecto, esomeprazol de 20 o 40 mg al día es efectivo en el tratamiento de la pirosis crónica (no erosiva confirmada por endoscopia), a las 4 sema-nas de tratamiento.95,96 La resolución de la pirosis (ausencia de síntomas durante 7 días) fue sistemáticamente mayor con esomeprazol una vez al día 20 o 40 mg, que con place-bo,95 y no fueron significativamente diferentes a los que proporciona una vez al día 20 mg de omeprazol.96 Aunque son escasos los estudios entre diversos IBP en ERGE no erosiva, éstos han demostrado que no hay diferencia significativa entre el uso de esome-prazol y pantoprazol.95,97

Respecto al mantenimiento, utilizando tratamiento a demanda, el esomeprazol 20 mg una vez al día es suficiente para mantener los síntomas en control y la dosis de 40 mg una vez al día, no confiere ningún beneficio adicional.98 En un estudio, las pro-porciones de pacientes que tomaron esomeprazol 20 o 40 mg que estaban libres de la pirosis (30 y 34 %), regurgitación (ambos 62% ) y el dolor epigástrico (67 y 62%) a los 6 meses fueron significativamente más altos que con el placebo (18, 38 y 40%, respectiva-mente; p < 0.0005).98

4.2 El espectro de la enfermedad ácido péptica asociada a AINEMúltiples estudios han evaluado la eficacia de esomeprazol en la resolución y el mante-nimiento de los síntomas gastrointestinales asociados a AINE, o en la curación o la prevención de úlceras gástricas. La mayoría de estos estudios tiene adecuada metodo-logía, y existen ensayos aleatorios, doble ciegoy multicéntricos.

4.2.1 Gastroprofilaxis y AINEEl esomeprazol 20 mg o 40 mg una vez al día es significativamente más eficaz en la me-joría de los síntomas (dolor epigástrico y regurgitaciones ácidas) comparado con el pla-cebo a 4 semanas en sujetos con síntomas gastrointestinales asociados a AINE; esto al menos en 2 estudios bien diseñados (NASA1 y SPACE1; Tabla 5).99 La media de pun-tuación de los síntomas se redujo entre 2.03 y 2.30 puntos en la escala de 7 puntos con esomeprazol 20 o 40 mg una vez al día en comparación con una reducción de 1.64 y 1.56 puntos con placebo (p <0.001).99 En un análisis de subgrupos predefinidos no hubo di-ferencias significativas entre los grupos de tratamiento para los subgrupos que recibie-ron AINE COX-2 selectivos o no selectivos.99 Además, la proporción de los días sin síntomas fue significativamente más alto, y la ingesta de tabletas antiácidas fue mucho menor en pacientes que recibieron esomeprazol que en el grupo placebo (p <0.01 para

El espectro de la enfermedad ácido péptica asociada a AINE 33

todas las comparaciones ).99 Respecto al mantenimiento, a 6 meses, esomeprazol 20 o 40 mg una vez al día mantiene mejor el alivio de los síntomas del tracto gastrointestinal superior asociadas a AINE comparado con placebo (estudios NASA2 y SPACE2).100 Los resultados se resumen en la Figura 5.

Varios estudios han evaluado el efecto de esomeprazol 40 mg una vez al día acerca de la curación de las úlceras gástricas después de un tratamiento de 8 semanas compa-rado con ranitidina 150 mg dos veces, y han demostrado mayores tasas de curación en el grupo que recibió el IBP (91.5% vs 74.2%, p <0.001).101,102 Incluso, las tasas de cura-ción de la úlcera fueron también significativamente mayores desde la semana 4, en los pacientes que recibieron esomeprazol.101,102 Los análisis de subgrupos en las semanas 4 y 8, considerando la edad (<65 o ≥65 años), la infección por H. pylori o el tipo de AINE (selectivo o no selectivo) revelaron que las tasas de curación fueron siempre mayores en los receptores de esomeprazol que en los receptores de ranitidina, en todos los subgru-pos en ambos estudios.101,102

En quimioprofilaxis para la aparición de úlceras por AINE, esomeprazol 20 o 40 mg una vez al día impide la aparición de úlceras en situación de riesgo en pacientes que utilizan COX-2 (selectivos o no selectivos) (Tabla 6).103,104 Por lo menos en 2 estudios la

Tabla 5 Resultado de dos ensayos multicéntricos a 4 semanas que evaluaron la eficacia de esome-prazol en la mejoría de los síntomas gastrointestinales asociados al uso de AINES.

Población de estudio

Tratamiento(mg od) n=

Promedio de cambio en el

puntaje de síntomasa

Resolución de síntomas

(% de pacientes)b,c

Promedio de tiempo para

resolución de los síntomas

(días)c

Estudio NASA1

ESO 20ESO 40PL

188198202

–2.30***–2.03**–1.64

69.8*71.7**58.0

11*10*17

Estudio SPACE1

ESO 20ESO 40PL

186173186

–2.17***–2.12**–1.56

72.4***67.5**50.6

10***11**21

AINES COX-2- selectivosd

ESO 20ESO 40PL

122135137

–2.20**–2.07**–1.64

AINES no selectivosd

ESO 20ESO 40PL

252236251

–2.25**–2.07**–1.61

a Objetivo primario fue la mejoría entre el puntaje basal y los últimos 7 días de tratamiento. b Proporción acumulada usando Kaplan-Meier. Los síntomas evaluados incluyeron dolor epigástrico, dis-

tensión abdominal y ardor epigástrico.c Mejoría definida como puntajes entre 0 y 1 por 7 días consecutivos. d Datos acumulados del NASA1 y SPACE1.COX-2 = ciclo-oxigenasa-2; od = una dl día; PL = placebo; * p < 0.05, ** p < 0.001, *** p < 0.0001 vs PL.


b

45

35

25

15

40

30

20

1050

COX-2 selectivo COX-2-no selectivo

Figura 5 Recurrencia sintomática durante tratamiento de NSAID Esomeprazol plu. Los esti-mados de tabla de vida Kaplan-Meier de la proporción de los pacientes asintomáticos previos (pts) [n = 604] con recaída (por ejemplo, una medida de ≥3 en una escala de 7 puntos, en un intervalo de ≥3 a 7 días) de síntomas crecientes gastrointestinales (dolor abdominal o acidez) en tratamiento de seis meses con esomeprazol de 20 o 40 mg, o un placebo en (a) todos los pacientes o (b) subgru-pos prescritos con ciclo-oxigenasa-2 (COX-2) –con NSAIDs selectiva o no selectiva. Los datos fue-ron enfocados en dos estudios al azar y multicéntricos. . * p ≤ 0.05, ** p ≤ 0.01, *** p ≤ 0.001 vs placebo.

incidencia de úlceras duodenales fue demasiado baja por el efecto del tratamiento con esomeprazol.103

En el estudio VENUS103 se demostró que el uso de esomeprazol (20 o 40 mg) una vez al día disminuyó las molestias así como el consumo de antiácidos de forma rutinaria al compararse con los sujetos que recibieron placebo (0.55 y 0.48 vs 0.93 cápsulas al día; ambos p <0.0001).

a

45

35

25

15

40

30

20

1050

COX-2 con NSAIDs selectivos y no selectivos

*****

Esomeprazol 20 mg

Esomeprazol 40 mg

Placebo

*

* *


4.2.2 Infección por Helicobacter pyloriLa eficacia de esomeprazol como parte de regímenes de tratamiento triple se ha evalua-do en varios estudios con muestras grandes (n ≥ 100 por grupo de tratamiento), aleato-rizados, doble ciego y con excelente calidad metodológica (Tabla 7). Las tasas de erra-dicación asociados con la terapia triple en regímenes que incluyen esomeprazol (20 mg dos veces al día o 40 mg una o dos veces al día) varía de 74 a 94%. En general, estas tasas de erradicación no son significativamente diferentes a los conseguidos con regímenes que contienen omeprazol 20 mg105,106,107,108 o rabeprazol 20 mg dos veces al día,109 pero fueron superiores a los obtenidos con pantoprazol 40 mg dos veces al día.110 De parti-cular interés resulta un estudio reciente que comparó esomeprazol 40 mg una o dos veces al día, donde se demuestra que ambos esquemas alcanzaron tasas de erradicación similares (90% vs 92%; Tabla 7).111

Debido a las altas tasas de resistencia a los antimicrobianos que ha desarrollado H. pylori ha sido necesario la utilización de regímenes alternativos con otros antibióticos incluyendo metronidazol, tetraciclinas y quinolonas.112 Por ejemplo, un estudio demos-tró una tasa de erradicación de 78% con la combinación de una vez al día de esomepra-zol 40 mg, moxifloxacina 400 mg y 300 mg de rifabutina durante 7 días en pacientes (población ITT n = 103) con H. pylori resistentes tanto a metronidazol y claritromicina, y con al menos un fracaso del tratamiento anterior.113 Así pues, la evidencia sugiere que en terapia con regímenes alternativos el esomeprazol es igual de efectivo que en los tratamientos convencionales para la erradicación de H. pylori.

4.2.3 Síndrome de Zollinger-EllisonEl síndrome de Zollinger-Ellison y otros estados de hipersecreción ácida constituyen retos importantes en el manejo y adecuado control de pH gástrico ya que representan

Tabla 6 Evidencia clínica de estudios que han demostrado que esomeprazol previene el desarrollo de úlceras gástricas o duodenales asociadas al consumo crónico de AINES.

EstudioTratamiento

(mg od) n=Ocurrencia de úlcera durante

6 meses (% de pacientes)a

Scheiman et al.103

(estudio VENUS )ESO 20ESO 40PL

267271267

5.3***4.7***

20.4

Scheiman et al.103

(estudio PLUTO )ESO 20ESO 40PL

192196185

5.2*4.4**

12.3

Yeomans et al.[104]b ESO 20PL

991 (total) 1.8***6.2

a Objetivo primario, utilizando tablas de sobrevida de Kaplan-Meier.b Todos los pacientes recibieron dosis de aspirina que oscilo entre 75–325 mg/día.od = diario; PL = placebo; * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 vs PL.


Tabla 7 Estudios donde se ha utilizado esomeprazol como parte de los esquemas de erradicación para Helicobacter pylori.

EstudioRégimen de tratamiento

(mg) n=

Porcentaje de erradicación

(%)

Gisbert et al.126 ESO 20 + CLA 500 + AMC 1000 bid por7 dESO 40 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 dESO 20 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 10 d

150150150

747880

Hsu et al.110 ESO 40 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 dPAN 40 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 d

100100

94*82

Hsu et al.111 ESO 40 od + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 dESO 40 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 d

120120

9092

Laine et al.127 ESO 40 od + CLA 500 + AMC 1000 bid por 10 dESO 40 od + CLA 500 mg bid por 10 d

223215

77**52

Subei et al.108 ESO 20 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 d, después PL od por 3 semOME 20 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 d, después OME 20 od por 3 sem

186188

7579

Tulassay et al.105

ESO 20 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 d, después PL od por 3 semOME 20 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 d, después OME 20 od por 3 sem

214219

8688

Tulassay et al.128

ESO 20 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 d, después PL od por 3 semESO 20 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 d, después ESO 20 od por 3 semESO 20 + PL + PL bid por 7 d, después ESO 20 od por 3 sem

133131137

77a

82a

10a

Veldhuyzen van Zanten et al.107

ESO 20 + CLA 250 + MET 500 bid por 7 dOME 20 + CLA 250 + MET 500 bid por 7 d

190189

7672

Veldhuyzen van Zanten et al.106

ESO 20 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 dOME 20 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 d

204196

9088

Wu et al.109 ESO 40 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 dRAB 20 + CLA 500 + AMC 1000 bid por 7 d

209211

8990

AMC = amoxicilina; bid = dos veces al día; CLA = claritromicina; od = una vez al día; MET = metronidazol; OME = omeprazol; PAN = pantoprazol; PL = placebo; RAB = rabeprazol; * p < 0.01, ** p < 0.001 vs el régimen de comparación.

entidades con tendencia a la refractariedad. Aunque son patologías poco frecuentes, sí existe evidencia de que esomeprazol proporciona un adecuado control de la secreción ácida. La mayoría de estos estudios son multicéntricos, con muestras pequeñas pero seguimientos de al menos 12 meses.114 Cuando se tiene la posibilidad de un estado de hipersecreción ácida es importante descartar intervenciones médicas o quirúrgicas que puedan alterar la secreción de ácido, y tener una evaluación endoscópica junto con la medición de la producción de ácido antes de la administración del fármaco en estudio.


En un estudio realizado por Metz y cols.114 (n = 19) los pacientes iniciaron terapia con esomeprazol 40 u 80 mg dos veces al día, y posteriormente la dosis se mantuvo o incre-mentó en función del control de la secreción de ácido, hasta una dosis máxima de 240 mg/día, se demostró que al final de 12 meses de tratamiento con altas dosis de esome-prazol, la producción de ácido gástrico se controló en 19 de 21 (90%) pacientes. La hi-peracidez se controló en todos los pacientes que recibieron esomeprazol 80 mg dos veces al día (n = 4) o tres veces al día (n = 1) y en 14 de los 16 pacientes que recibieron esomeprazol 40 mg dos veces al día. Así pues, esomeprazol, en dosis altas, es efectivo para la supresión máxima y prolongada que se requiere en casos como el síndrome de Zollinger-Ellison.

4.2.4 Dispepsia La eficacia de esomeprazol 40 mg una o dos veces al día se ha evaluado en al menos dos ensayos aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, controlados con placebo, en pacien-tes con dispepsia no investigada.115,116 En ambos ensayos se consideró que la respuesta al esomeprazol durante la primera semana debería ser predictor para entonces adminis-trar el fármaco hasta un periodo de 8 semanas.

La variable principal de eficacia en ambos estudios fue el porcentaje de pacientes que respondieron después de 8 semanas de tratamiento, en función de la suma de las puntuaciones de los síntomas durante la primera semana de ácido supresor. El análisis de eficacia se basó en las puntuaciones de síntomas diarios registrados por los pacientes en una escala de cuatro puntos (0 = ninguno, 4 = grave).

En ambos estudios, la respuesta al tratamiento durante la primer semana varió en-tre 29 y 43% con esomeprazol 40 mg una o dos veces al día, y la respuesta a las 8 sema-nas fue significativamente mayor en los pacientes con esomeprazol que en los pacien-tes que recibieron placebo (39% vs 33% [p < 0.05]115 y 47% vs 34% [p < 0.001]).116 El valor predictivo positivo de 40 mg una vez al día contra placebo a las 8 semanas fue de 60% vs. 61%,115 y 64% vs 46%.116 La sensibilidad de esomeprazol contra placebo fue de 46% vs. 33% en un estudio115 y 58% vs 53% en otro.116

5. Conclusión

Conclusión 41

A más de 10 años de su desarrollo esomeprazol, un fármaco pionero dentro de los IBP, ha demostrado ser un medicamento tolerable, seguro y eficaz.

La eficacia de este medicamento, uno de los IBP mejor estudiado, ha sido compro-bada en prácticamente todas las situaciones y enfermedades relacionadas con el ácido.

43

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Índice

Índice 55

A

Acetilcolina, 7Ácido clorhídrico, 7Ácido gástrico, 3 fisiología de la secreción de, 7Adenosín trifosfatasa, 7Adenosina cíclico, monofosfato de (cAMP), 8Agentes antirretrovirales, 19AINE espectro de la enfermedad ácido péptica asociada a, 32 gastroprofilaxis y, 32Antagonistas de los receptores H2 (ARH2), 3Asociación Sueca de la Industria Farmacéutica (FASS), 18Auto daño epitelial, 8

B

Bicarbonato, secreción de, 8Bomba de protones, inhibidores de la (IBP), 3 farmacología de los, 5 mecanismos de acción y farmacocinética de, 8

C

Cisteínas, 8Citocromos P, 11Clopidogrel, 19

D

Diazepam, 18Digoxina, 19Dispepsia, 37Disulfuro, puentes de, 9Ditiotreitol, 10Dolor epigástrico, 32

E

Enfermedad ácido péptica asociada a AINE, espectro de la, 32Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), 3, 27

control de, 27 erosiva, 29 no erosiva, 32Enfermedad ulcerosa péptica (EAP), 3Esomeprazol, 13 absorción y distribución, 15 estructura química, 15 farmacocinética, 15 farmacocinética en poblaciones especiales, 17 interacciones medicamentosas potenciales, 18 mecanismo de acción, 15 metabolismo y eliminación, 16 programa de eficacia e investigación clínica con, 25 tolerabilidad, 21Estudio VENUS, 34

F

Farmacología de los inhibidores de la bomba de protones, 5Fenitoína, 18

G

Gastrina, 7Gastroprofilaxis y AINE, 32Glutatión, 10

H

Helicobacter pylori, infección por, 35Hierro, sales de, 19Histamina, 7

I

Ilaprazole, 11Índice de reactividad plaquetaria (IRP), 20Inhibidores de la bomba de protones (IBP), 3 farmacología de los, 5 mecanismos de acción y farmacocinética de, 8


K

Ketoconazol, 19

L

Lansoprazol, 11

N

Naproxeno, 18

O

OCLA (Omeprazol Clopidogrel Aspirine), 20Omeprazol, 11

P

Pantoprazol, 10, 11pH intragástrico, control del, 27Polimorfismos, 11Primera protonación, 9Proteasas, inhibidores de las, 19Protones, inhibidores de la bomba de, 3 farmacología de los, 5 mecanismos de acción y farmacocinética de, 8

Q

Quinidina, 18

R

Rabeprazol, 11Razón de momios (RM), 17Regurgitaciones ácidas, 32Rofecoxib, 18

S

Síndrome de Zollinger-Ellison, 35Subunidad alfa, 8Subunidad beta, 8

T

Tenatoprazol, 10Timoprazol, 8

W

Warfarina, 18

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ESOMEPRAZOL de la farmacología a la evidencia ... - medicamentos… · tura citoplasmática más ácida de todo el cuerpo humano.9 El segundo pKa de estos medicamentos oscila desde