Esquemas Psicofarmacologia Ivan

Psicofarmacologa

Por Ivn Pereda Jimnez

Esquema del primer cuatrimestre del curso 2.014 - 2.015

TEMA 4: PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

1. Dimensiones sintomticas en la esquizofrenia

1.1. Descripcin clnica de la psicosis

La psicosis. Requerimientos imprescindibles y accesorios.

Transtornos psicticos y no psicticos.

Tipos de psicosis y puntos en comn: distorsiones perceptivas y alte-

raciones psicomotoras

Psicosis paranoide y sus rasgos: proyecciones paranoides, beligeran-

cia hostil y grandiosidad expresiva

Psicosis desorganizada o excitada y sus rasgos: desorganizacin con-

ceptual, desorientacin y excitacin

Psicosis depresiva y sus rasgos: retraso psicomotor y apata y auto-

castigo ansioso y culpa

1.2. La esquizofrenia es algo ms que una psicosis

Esquizofrenia y sus causas de mortalidad: factores genticos y estilo de

vida

Duracin de la esquizofrenia.

Sntomas positivos: delirios y alucinaciones. Rasgos de estos signos.

Sntomas negativos: rasgos e importancia.

1

Sntomas esquizofrnicos y prctica clnica.

1.3. Ms all de los sntomas positivos y negativos de la

esquizofrenia

Otros tres sntomas: cognitivos, agresivos y afectivos

Sntomas cognitivos: limitacin de la atencin y del PI

1.4. Los sntomas de la esquizofrenia no son necesaria-

mente exclusivos de la esquizofrenia

Sntomas positivos y negativos y otras enfermedades.

Sntomas afectivos, hostilidad y sntomas agresivos y otras enfermedades.

1.5. Circuitos cerebrales y dimensiones sintomticas de

la esquizofrenia

Sntomas positivos y ncleo accumbens

Sntomas negativos y crtex prefrontal ventromedial y mesocortical

Problemas de este modelo

2. Neurotransmisores y circuitos en la esquizo-

frenia

2.1. Dopamina

2.1.1. Neuronas dopaminrgicas

Neuronas dopaminrgicas y la dopamina: fomracin y eliminacin. Papel

de la tirosina, la TOH, la DCH, la VMAT2, la DAT, la MAO, la

COMT y la NET.

Receptores DAT, VMAT2 y D2. Importancia de este ltimo.

Receptores D2 como presinpticos. Papel en la liberacin o inhibicin dela dopamina.

2

2.1.2. La va dopaminrgica mesolmbica y los sntomas positivos

de la esquizofrenia

La va dopaminrgica mesolmbica y el ncleo accumbens. Su papel en

los sntomas positivos.

Frmacos antipsicticos y receptores D2.

Hiptesis dopaminrgica-mesolmbica de los sntomas positivas

de la esquizofrenia. Papel en la agresividad y en la hostilidad.

Hiperactividad de la dopamina y sus causas.

2.1.3. Vas dopaminrgicas mesocorticales y sntomas cognitivos,

negativos y afectivos de la esquizofrenia

Va dopaminrgica mesocortical y sus dos haces: crtex prefrontal dor-

solateral y ventromedial. Funciones de cada uno.

Su papel en los sntomas cognitivos y afectivos.

Dcit conductual y el papel de NMDA

Incremento de dopamina y sus consecuencias en sntomas negativos y po-

sitivos.

2.1.4. Va dopaminrgica mesolmbica, recompensa y sntomas ne-

gativos

Va dopaminergica mesolmbica y su papel en la motivacin, el in-

teres y anhedonia. Abuso de sustancias.

2.1.5. Va dopaminrgica nigroestriada

Va dopaminrgica nigroestriada y el control de movimientos motores.

Deciencia de dopamina: transtorno de movimiento, acatisia y disto-

na

Hiperactividad dopaminrgica y transtornos hiperquinsicos

2.1.6. Va dopaminrgica tuberoinfundibular

La va dopaminrgica tuberoinfundibilar y la prolactina

Elevacin de prolactina: galactorrea y amenorrea

3

2.1.7. Va dopaminrgica talmica

La va del tlamo. Sus funciones del sueo y la vigilia.

2.2. Glutamano

El glutamano y su papel de inteerruptor general.

2.2.1. Sntesis del glutamano

El glutamano y su papel como aminocido y como neurotransmisor.

Sntesis y degradacin del glutamano: clulas de la gla, TAAE, la glu-

tamina sintetasa, la TSAN, la T-ASC, la glutaminasa y el vGluT

2.2.2. Snteiss de cotransmisores del glutamano glicina y D-serina

Receptor NMDA y su cotransmisor: glicina y D-serina

La glicina y el papel de las neuronas gliales, el Gly-T2, el Gly-T1 y

el TSAN glial

glicina a partir del aminocido L-serina: papel de la L-SER-T y de la

SHMT

D-serina y las clulas gliales: la racemasa, la D-SER-T, la DAO y la

DAOA

2.2.3. Receptores de glutamano

Receptores metabotrpicos: II, III y I. Efectos de los frmacos en los

dos primeros.

Receptores de canal inico regulado por ligando: NMDA, AMPA y

kaniato. Los dos ltimos y la neurotransimsin excitatoria rpida

Receptores NMDA, el calcio y las 3 condiciones para las neuronas postsi-

npticas.

2.2.4. Principales vas glutamanrgicas del cerebro

* Crtico-troncoenceflicas

Papel de la va: regulacin de la liberacin de neurotransmisores

4

Estimulacin y bloqueo del neurotransmisor

* Glutamanrgicas corticoestriadas

Funcin: rel del globus pallidus

* Hipocampal-accumbens

Relacin con la esquizofrenia

Rel del globus pallidus.

* Tlamo-cortical

* Crtico-talmica

* Crtico-cortical directa

* Crtico-cortical indirecta

2.2.5. Hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA en la esqui-

zofrenia: quetamina y feciclidina

La sinpsis NMDA y los antanonistas fenciclidina y quetamina. Su in-

uencia en los sntomas negativos.

2.2.6. Sinapsis del NMDA deniciente en interneuronas GABA

dentro del crtex prefrontal

Esquizofrenia y las interneuronas GABA del crtex cerebral. El papel

de la protena pavalbmina y los problemas que provoca. Consecuencias.

2.2.7. Relacin de la hiptesis de la hipofuncin NMDA con la

dopaminrgica en la esquizofrenia: sntomas positivos

Neuronas dopaminrgicas mesolmbicas: AVT y ncleo accumbens. Con-

secuencias de la hiperactividad del glutamano.

Hiperactividad dopaminrgica mesolmbica y un circuito de cuatro neu-

ronas: GABA, neurona glutamanrgica hipocampal y dos neuronas

GABA

Conclusin de la produccin excesiva de glutamano.

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2.2.8. Relacin de la hiptesis de hipofuncin de NMDA en la es-

quizofrenia con la dopaminrgica: sntomas negativos

Neuronas dopaminrgicas del crtex prefrontal y del ncleo accum-

bens

Neuronas dopaminrgicasmesocorticales ymesolmbicas: inervacin di-

recta e indirecta, y consecuencias de la hiperactividad de las neuronas gluta-

manrgicas.

3. Neurodesarrollo y gentica en la esquizofre-

nia

Variedad de genes en la esquizofrenia.

Los genes normales y la activacin por el entorno.

Protenas implicadas: disbindina, neuregulina, receptores ErbB4 y el

DISC1. Funcin de cada una y su papel en los receptores NMDA.

La DAOA

La potenciacin a largoplazo (LTP) y sus efectos en la sinpsis y en

los receptores AMPA.

Fortaleza sinptica y mantenimiento de sinpsis

4. Neuroimagen de los circuitos de la esquizo-

frenia

RMf y visualizacin de neuronas piramidales, estriado y amgdala

Crtez prefrontal dorsolateral y ventromedial: sus funciones.

Pacientes esquizofrnicos y uso de los mismos del hipocampo, CPFDL

y CPFVM

Genes esquizofrnicos entre hermanos.

Amgdala, su funcin y su activacin en pacientes normales y esquizofr-

nicos.

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4.1. Imagen de la gentica y la epistasis

Neuroimagen e impacto de los genes.

4.1.1. Tomar el t con Valeria

Combinacin de Val con COMT

4.1.2. Cuidado al tomar la sopa de letras

Combinacin de varios genes de riesgo.

Anomalas de la NRG1 Y de la AKT.

TEMA 5: AGENTES ANTIPSICTICOS

1. Antipsicticos convencionales

1.1. Denicin

Antipsicticos convencionales o clsicos, o tambin llamados neuro-

lpticos

1.1.1. Antagonismo del receptor D2 y antipsicticos convencionales

Antipsicticos y bloquedo de receptores D2 en la va mesolmbica.Efectos primarios y secundarios.

1.2. Neurolepsia

Ncleo accumbens y el efecto de la reduccin de receptores D2 en snto-mas positivos y negativos.

Efectos en la va dopaminrgica mesocortical.

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1.3. Sntomas extrapiramidales (SEP) y disquinesia tar-

da

Receptor D2 y va dopaminrgica nigroestrial. Efectos: parkinsonis-mo y disquinesia. Posibilidad de revertimiento.

Prevencin de las disquinesia.

El sndrome maligno neurolptico

1.4. Elevacin de la prolactina

Receptores D2 y la va dopaminrgica tuberoinfundibular.

Prolactina y consecuencias: galactorrea, amenorrea y desminarila-

zin sea

1.5. Antipsicticos convencionales y bloqueo colinrgico

muscarnico

Antipsicticos convencionales y receptores colinrgicos muscarnicos

M1

Efectos secundarios: sntomas extrapiramidales (SEP) y propiedades

anticolinergicas dbiles y fuertes

Va nigroestrial: dopamina y acetilcolina

Acetilcolina y agentes anticolinrgicos: tendencia a producir SEP.

1.6. Otras propiedades farmacolgicas de los medicamen-

tos antipsicticos

Bloqueo de receptores de Histamina H1 y 1- adrenrgicos. Efectos se-cundarios.

Antipsicticos de alta y baja potencia. Diferencias en dosis y en propie-

dades.

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2. Antipsicticos atpcios

2.1. Denicin

Rasgos de estos antipsicticos: acciones antipsicticas, SEP e hiper-

prolactinemia

Denicin como antagonistas dopaminrgicos serotoninrgicos

2.2. Sntesis de la serotonina y terminacin de la accin

Serotonina o 5HT, su generacin y metabolismo: papel del triptfano,

la TRT-OH, la AAADC, la VMAT2, la MAO-A, la MAO-B y la

SERT

2.3. Receptores 5HT2A

Receptores 5HT2A y su efecto en el bloque de los antipsicticos atpicos.Papel del glutamano.

2.3.1. Receptores 5HT2A como frenos de liberacin de dopamina enel estriado

2.3.2. El antagonismo 5HT2A corta el cable de freno

Antagonismo 5HT2A , liberacin de dopamina y de glutamano

2.3.3. Otros receptores 5HT2A y su efecto en la dopamina del es-triado

Receptores 5HT2A y dopamina. Conexiones directa e indirecta. Efectosagonistas y antagonistas de este receptor.

2.3.4. Antagonismo del receptor 5HT2A y SEP reducidos

Antipsicticos atpicos, bloqueo de receptores D2 y 5HT2A , y conse-cuencias en la dopamina.

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2.3.5. Antagonismo del receptor 5HT2A , antipsicticos e hiperpro-lactinemia baja

Serotonina, dopamina y prolactica

2.3.6. Antagonismo del receptor 5HT2A y acciones antipsicticascomparables

Acciones de estos frmacos en la dopamina de varias partes del cerebro y

sus efectos.

2.3.7. La constitucin de una ventana teraputica

Antipsicticos convencionales y D2 , y atpicos y 5HT2A . Efectos decada uno.

Clasicacin de antispicticos atpicos: pinas, donas y dos pips y un

rip. Propiedades segn su anidad al receptor D2 .

2.4. Agonismo parcial 5HT1A y antipsicticos atpicos

2.4.1. Crtex prefrontal, receptores postsinpticos 5HT2A y su re-lacin con la dopamina en el estriado

Receptor 5HT1A y acelerador de la liberacin de dopamina en el estriado,y del glutamano en el tallo cerebral.

2.4.2. Receptores 5HT2A presinpticos de rafe y dopamina en elestriado

Receptor 5HT1A como presinptico. Efectos del 5HT en estos receptoresy de la serotonina en el rafe mesenceflico. Efectos en la dopamina en este

ltimo y en los SEP.

2.4.3. Estriado, liberacin de dopamina, reduccin de SEP y con-

diciones para que suceda

Antipsicticos atpicos agonistas 5HT1A como antidepresivos.

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2.5. Receptores 5HT1B/1D

Receptores 5HT1B/1D o autorreceptores terminales y su efecto de laocupacin serotoninrgica.

2.6. Receptores 5HT2C

5HT2C como presinpticos. Su funcin con la dopamina y efectos en elSEP.

Consecuencias del bloqueo de este receptor en acciones antidepresivas

2.7. Receptores 5HT3

Receptores 5HT3 y su papel en las interneuronas GABA

Bloqueo de este receptor: nauseas, vmito y antidepresivos


5HT6 y la acetilcolina

Bloqueo: mejora del aprendizaje


5HT7 y la serotonina

Bloqueo: ritmo circadiano, sueo y humor

2.10. Agonismo parcial D2 y antipsicticos atpicos

Antipsicticos como agonistas parciales de D2 . Funcionamiento de losmismos.

Agonistas parciales a medio camino entre los antagonistas silenciosos y

totales

Receptores D2 , transduccin de seal y efectos secundarios extrapiramida-les.

Ariprazol como antipsictico y antidepresivo

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3. Vnculos entre las propiedades de unin anti-

psicticas y las acciones clnicas

3.1. Acciones antidepresivas

Efectos antidepresivos en los receptores 5HT, en la recaptacin de

serotonina y noreprinena y en los antagonistas 2

3.2. Acciones antimanacas

Antipsictico atpico y mana psictica.

Mecanismos: agnoniso parcial D2A y 5HT1A y antagonismo 5HT2A

3.3. Aciones ansiolticas

Propiedades antihistamicas y anticolinrgicas como sedantes.

3.4. Acciones hipnnito-sedantes y sedantes

Acciones sedantes: bloqueo de receptores H1,M1 y 1. Efectos de losmedicamentos en cada uno de ellos.

3.5. Acciones cardiometablicas

Riesgo metablico alto, moderado y bajo

La autova metablica y sus efectos de aumento de apetito a la diabetes

Receptores responsables: H1 y 5HT2C

Antipsicticos y resistencia a la insulina de algunos rganos. Efecto de

los triglicridos en ayunas

La cetoaditosis diabtica (CA) o el sndrome hiperosmolar hiper-

glucmico asociado (SHH)

Antipsicticos atpicos y control: peso e IMC, glucosa en ayunas, tri-

glicridos en ayunas y tensin arterial

Factores no gestionables, moderadamente gestionables y controla-

bles

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4. Propiedades farmacolgicas de antipsicticos

concretos

Punto en comn de todos ellos.

4.1. Las pinas

4.1.1. Clozapina

Efectos en 5HT2A y en D2

Antipsictico atpico: efectos secundarios.

Otros efectos de unin

Clozapina como frmaco de ltima frontera

Efectos en la esquizofrenia, violencia y disquinesia

Efectos secundarios y letales del frmaco: agranulocitosis, aumento de

peso, riesgos cardacos y sedacin

4.1.2. Olanzapina

Efectos en H1,M1 y 1

Ausencia de efectos secundarios y riesgo cardiometablico, y ganancia de

peso.

Uso en la esquizofrenia, trastorno bipolar y depresin.

Indicaciones y contraindicaciones.

Uso como agente de segunda lnea.

4.1.3. Quetiapina

Inhibidor de NET, 5HT, 5HT2C , 2 y 5HT1A

Quetapina como formulacin de liberacin inmediata (IR) y contro-

lada (XR)

300 Mb al da con IR y con XR. Efectos con 800 Mg.

Quetapita como antipsitico(800 mb), antidepresivo (300 mg) y co-

mo hipntico sedante (50 mg)

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50 mg: efectos IR y XR en los receptores H1. Efectos de esta dosis en losreceptores 5HT2C y D2

300 mg: bloqueo de recaptacin de noreprinena, de 5HT2C , 5HT1A ,5HT7A , 2 y 5HT1B/1D . Efectos en la dopamina y en la noreprinena.

800 mg: efectos en los receptores H1, 5HT2A , D2 y HT2C

Efectos secundarios de la quetrapina: aumento de peso, triglicridos en

ayunas y resistencia a la insulina.

4.1.4. Asenapina

Efectos en 5HT2A , 5HT2C , H1, 2 y D2

Administracin sublingual.

Efectos secundarios: hipoestesia oral y sedacin

Asenapina como antidepresivo: liberacin de norepinefrina y dopami-

na, y potenciacin de serotonina

4.1.5. Zotepina

Efectos en 5HT2C , 2, 5HT7 y en 5HT1A .

Efectos secundarios: SEP, elevacin de prolactina, convulsiones, au-

mento de peso, sedacin y diabetes

4.2. Las donas

4.2.1. Risperidona

Efectos a altas y a bajas dosis

Tratamiento para la irritabilidad yla agresividad

Efectos secundarios: prolactina, aumento de peso y dislipidemia

4.2.2. Palipedirona

Similitudes y diferencias con la risperidona: metabolismo, liberacin

prolongada y administracin

Efectos secundarios: aumento de peso, diabetes y prolactina

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Gestin de las distintas dosis.

Administracin en depot y sus ventajas.

4.2.3. Ziprasidona

Efectos secundarios

Efectos en los receptores 5HT2C , 5HT7 , 5HT1B/1D , 2 y 5HT1A

4.2.4. Iloperidona

Efectos secundarios: aumento de peso

Propiedad destacada: antagonismo de 1 y sus efectos: hipotensinortosttica y sedacin. Reduccin del SEP.

Efectos adicionales: 5HT2A , 2, 5HT1B/1D , 5HT7 y 5HT1A

4.2.5. Lurasidona

Efectos en receptores 5HT2A , D2 , 5HT7 , 5HT1A y 2.

Efectos secundarios y reduccin de los mismos con la comida.

Ecacia en la depresin. Mecanismo de accin: 5HT7 .

4.3. Dos pips y un rip

4.3.1. Aripiprazol

Efectos en receptores: 5HT1A , D2 y 5HT7

Efectos secundarios: hiperprolactimenia

Ariniprazol como antipsictico y como antidepresivo

Disponibilidad: intramuscular, comprimido y lquido

4.3.2. Brexpiprazol

Efectos en D2 , 5HT2A , 5HT1A y 1

Uso como antidepresivo.

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4.3.3. Caripracina

Efectos en D2 y en 5HT1A

Consecuencias a altas y a bajas dosis.

Dosis superiores: bloqueo de 5HT7 y 5HT2C

4.4. Los otros

4.4.1. Sulpirida

Efectos en D2

Efectos secundarios: SEP y prolactina

4.4.2. Amisulprida

Efectos en D2

Funcionamiento a dosis altas y bajas

4.4.3. Sertidol

Antipsictico de segunda lnea.

4.4.4. Perospirona

Efectos en 5HT2A , D2 y 5HT1A

5. Antipsicticos en la prctica clnica

Problema con los pacientes y las dosis

5.1. El arte de cmabiar de antipsicticos

CAmbio de antipsicticos: administracin concomitante. Ascenso de

dosis de uno y descenso de otro.

Cambios con antipsicticos de farmacologa similar y diferente

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Cambios de pina a dona: consideracin especial con la clozapina.

Cambios de dona a pina: ajuste de la pina.

Cambio desde y hacia el aripiprazol

5.1.1. Cambio a aripiprazol

Cambio a aripriprazol desde una pina: recomendaciones en las dosis. Con-

sidraciones con la dona.

5.1.2. Cambio desde aripiprazol

Hacia una pina: retirada del aripiprazol y dosis de la pina. Consideraciones

con la dona.

5.2. Resistencia al tratamiento y violencia

Psicosis resistente al tratamiento

Violencia y sus causas: ocupacin inadecuada de receptores D2 yfarmacocintica

Fallos farmacocinticos y farmacodinmicos

Ms del 60% de ocupacin D2 y soluciones: aumento de dosis y empleode dos antipsictocos (polifarmacia antipsictica)

Pacinetes con sociopata

5.3. Psicoterapia y esquizofrenia

Combinacin de antipsictico con psicoterapia: sntomas positivos, apo-

yo familiar, terapias de motivacin y terapias de rehabilitacin cog-

nitiva

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6. Futuros tratamientos para la esquizofrenia

6.1. Mecanismos ligados al glutamano y nuevos trata-

mientos para la esquizofrenia

6.1.1. AMPAquinas

Receptores AMPA

6.1.2. Antagonistas presinpticos / postsinpticos mGluR

Los mGluR y su papel en el glutamano.

6.1.3. Agonistas de glicina

Glicina y D-serina

6.1.4. Inhibidores de GlyT1

6.2. Tratamientos para los sistemas cognitivos de la es-

quizofrenia

6.3. Tratamientos presintomticos y prodrmicos de la

esquizofrenia

Tratamiento preventivo con antipsicticos.

Posibles efectos.

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TEMA 6: TRANSTORNOS DEL HUMOR

Base del humor: NA, DA y 5HT

1. Descripcin de los transtornos del humor

Depresin unipolar, bipolar y humor mixto. Hipomana y ciclacin

rpida

Variaciones del humor: hipomana, distimia y depresin. Evolucin de

cada una de ellos en pacientes con depresin doble, transtorno bipolar I,

II y transtorno ciclotmico

Grados menores de variacin: temperamento hipertmico y depresivo.

Los temperamentos

2. El espectro bipolar

2.1. Bipolar 0,25

Rasgos. Respuesta pop-out o agotamiento

2.2. Bipolar 0,5 y transtorno esquizoafectivo

Kraepelin, la esquizofrenia y transtorno bipolar como modelo dico-

tmico. Razones.

Modelos de enfermedad contnua y genticos

2.3. Bioplar 1,5

Episodio depresivo mayor

2.4. Bipolar 2,5

O pacientes ciclotmcicos

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2.5. Bipolar 3

O pacientes con episodio + antidepresivo

2.6. Bipolar 3,5

O Bipolar asociado al abuso de sustancias

2.7. Bipoalr 4,0

O depresin y temperamento hipertmico

2.8. Bipolar 5,0

O depresin con hipomana mixta

Otra categora mista: hipomana subumbral e hipomana subsindri-

mica

2.9. Bipolar 6,0

O bipolaridad con demencia

3. '?Es posible distinguir la depresin unipolar

de la bipolar?

Claves pra la distincin: historia familiar y ampliacin de la historia

de alguien cercano

Enfermedad no tratada

4. '?Son progresivos los transtornos del humor?

Problemas: infratratamiento de la depresin unipolar, y transtornos

del humor resistentes

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5. Neurotransmisores y circuitos en transtornos

del humor

Sistema monoaminrgico: noradrenalina, dopamina y serotonina

5.1. Neuronas noradrenrgicas

Norepinefrina (NE) y su sntesis: papel de la TOH, la tirosina, DO-

PA, DCC y DBH

Metabolismo de la NE: la MAO-A y B y la COMT. Transporte de NE:

NET y VMA2

Receptores de NE: 1, alpha2, 1, 2 y 3

2 como receptor presinptico: autorreceptores y somatodendrticos

Funciones de los 2: reguladores noradrenrgicos

5.2. Interacciones monoaminrgicas: regulacin NE de la

liberacin de 5HT

Regulacin de 5HT por parte de NE: 1 como acelerador y 2 comofresno

5.3. La hiptesis monoaminrgica de la depresin

Transmisin tiraminrgica como disfuncional y la prueba: accin de los

frmacos.

5.4. La hiptesis del receptor monoaminrgico y expre-

sin gnica

Hiptesis de anomala en los receptores monoaminrgicos como cau-

santes de la depresin.

Evidencia de esta teora.

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6. Estrs y depresin

6.1. Estrs, BDNF y atroa central en la depresin

Gen BDNF: funcin normal y alteracin con el estrs. Consecuencias en

el hipocampo y en el crtex prefrontal

Reversibilidad de esas consecuencias con frmacos.

El eje HPA, hipocampo y amgdala, y consecuencias de la depresin y

en los glucocorticoides.

6.2. Estrs y entorno

Estrs benecioso y perjudicial: consecuencias de cada uno.

Efectos en la depresin.

6.3. Estrs y vulnerabilidad

Solapamiento de genes esquizofrnicos y depresivos

Gen que codica la SERT y consecuencias en el miedo y en la depresin.

Combinacin de este gen con factores ambientales: genotipo1 y s de la

SERT.

7. Sntomas y circuitos de depresin

Sntomas y procesamiento deciente de circuitos cerebrales.

Neurotransmisores monoaminrgicos y correspondencia con una zona del

cerebro.

Afecto negativo y el papel de los tres neurotransmisores. Consecuencias

de este afecto y forma de mitigarlo con algunos neurotransmisores.

8. Sntomas y circuitos de la mana

Mana con procesamiento ineciente en varias zonas cerebrales.

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9. Neuroimagen de los transtornos del humor

Depresin, CPFDL, amgdala y CPFOB

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TEMA 7: ANTIDEPRESIVOS

1. Principios generales de la accin de los anti-

depresivos

Mejora y respuesta

Objetivos del tratamiento.

1.1. '?Funcionan los antidepresivos mejor en los ensayos

clnicos?

Ensayos clnicos y placebo

1.2. Antidepresivos y mundo real

Ecacia de los antidepresivos

Sntomas persitentes tras el tratamiento.

Buenas y malas noticias con la remisin.

Episocidos depresivos mayores y tratamiento agresivo

1.3. Antidepresivoos a lo largo del ciclo vital

Efectos en el rango intermedio (25-64 aos) y entre menores de 25 y

mayores de 65 aos

2. Clases de antidepresivos

2.1. El bloqueo de los transportadores de monoamina

La hiptesis de la monoamina en la depresin. Problema que presen-

ta: cambio en la sensibilidad de los receptores

Acciones de los antidepresivos: reversin de la regulacin y adaptacin

del receptor

Alteracin de la expresin gnica.

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2.2. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotoni-

na (SSRIs)

2.2.1. Partes en comn de los seis SSRI

Inhibicin del transportador SERT

Bloqueo de recaptacin 5HT y rea somatodendrtica. Efectos secunda-

rios que provoca.

Reaccin de los receptores 5HT1A : desensibilizacin. Consecuencias deello. Efectos en la neurona postsinpticas y reaccin de su genoma: los efectos

secundariios

Acciones teraputicas de los SSRI.

2.2.2. Propiedades nicas de cada SSRI

Conseuencias de este bloqueo.

Buenas y malas consecuencias: combinacin con la olenzapina.

Otra consecuencia: bloqueo de NE

Vida media: ventajas e inconvenientes.

2.2.3. Sertralina: SSRI e inhibidor del DAT

Mecanismos: inhibicin del DAT y unin a receptores 1

Efectos de este medicamento en la depresin atpica.

pacientes con ataques de pnico y medidas a tomar.

2.2.4. paroxetina: SSRI anticolinrgico e inhibidor del NET

Preferido en pacientes con ansiedad

Inhibidor de la encima xido ntrico sintetosa y sus efectos secundarios.

Efecto rebote

2.2.5. Fluvoxamina: SSRI y el receptor 1

Medicamento para el TOC y la ansiedad

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Agonista 1

Administracin y vida media de este medicamento.

2.2.6. Citalopram: un antidepresivo y dos enantimeros

Los enantimeros R y S y su mezcla: citalopram.

La forma R y sus efectos sobre el SERT y la forma S.

2.2.7. Escilatopram

La forma R, el escilatopram y sus consecuencias.

2.3. Agonistas parciales/inhibidores de la recaptacin de

serotonina (SPARIs)

SPARIs: inhibicin SERT y agonista parcial 5HT1A . Consecuencias.

Medicamentos que logran este efecto: buspirona y viladozona

Agonistas parciales de 5HT1A como serotonina articial en autorre-ceptores presinpticos somatodendrticos

Agonismo parcial 5HT1A e inhibicin simultnea SERT: consecuen-cias en los autorreceptores somatodendrticos y en la disfuncin sexual de los

pacientes.

Acciones del SPARI:mayor ecacia antidepresiva ymenor disfuncin

sexual.

2.4. Inhibidores de la recaptacin de serotonina-norepinefrina(SNRIs)

SNRIs: inhibicin de las SERT e inhibicin de NET

Aplicacin: sndrome de dolor mltiple

2.4.1. La inhibicin del NET incrementa la liberacin de dopamina

en el crtex

SRNI y su accin dopaminrgica en el crtex prefrontal

NET y mecanismo de liberacin de DA en el crtex prefrontal.

Anidad entre ambos.

26

NET y la elevacin de NE y DA

2.4.2. Venlafaxina

Efectos: inhibidor de recaptacin de NE y DA

Efectos secundarios.

Liberacin prolongada (XR) y ventajas de esta.

2.4.3. Desvenlafaxina

Comparacin inhibitoria NET y SERT respecto a la venlafaxina.

Ventajas: reduccin de los sntomas vasomotores (SVM)

Efectos secundarios: depresin, insomnio, peso y lbido

Postmenopausia, glucosa, hiperactividad hipotalmica y el tratamiento

con SNRI's

2.4.4. Duloxetina

Efectos en la NET y en la SERT

Dolor psquico y somtico. Efectos de la dulosetina en ambos.

Ecacia de este tratamiento: dolor y sntomas cognitivos de la depre-

sin

2.4.5. Milnacipran

Efectos sobre NET y SERT

Usoss del medicamento: sntomas cognitivos de la depresin y de la -

bromalgia


2.5. Inhibidores de la recaptacin de norepinefrina-dopamina

(NDRI's): buroprion

Buroprion y su mecanismo inhibidor de recaptacin de NE y DA

27

bupropin como precursor de otros frmacos activos.

Ocupacin del SERT y del DAT: consecuencias.

Aplicaciones: adicin a la nicotina y depresin

Administracin: liberacin prolongada.

2.6. Inhibidores selectivos de la recaptacin de norepine-

frina (SNRI's)

Problema de los antidepresivos tricclicos

Reboxetina y atomoxetina y sus propiedades: ibhibidor de NET y

elevacin de DA en el crtex prefrontal

Acciones adicionales: inhibicin de TNE y efectos secundarios: sedacin

2.7. Aglometina

Depresin y alteracin del ritmo circadiano: consecuencias.

Depresin como enfernedad circadiana: los genes de reloj

Aglometina y sus efectos sobre MT1 , MT2 y 5HT2C

Receptores 5HT2C y el ncleo supraquiasmtico. Su relacin con losritmos circadianos.

Antagonismo 5HT2C y la melatonina

Antagonismo 5HT2C y agonismo MT1 y MT2 : efectos conjuntos enlos ritmos circadianos.

2.8. Acciones Alfa-2 antagonistas y mirtazapina

Antagonismo 2 y acciones antidepresivas. Efectos en la norepinefrinay en la serotonina

NE y el efecto en los receptores 1 y en la serotonina.

Sinergia del bloqueo de transportadores de monoaminas y del antagonismo

2: el combustible para cohetes de California

Frmacos con propiedades 2: mitarzapina y mianserina

28

2.8.1. Accin antagonista 5HT3

Localizacin de estos receptores y efecto del bloqueo en los mismos.

Receptores 5HT3 como regulador en la liberacin de neurotransmisores.

2.9. Inhibidores de la recaptacin/antagonistas de la se-

rotonina (SARIs)

Bloqueo de 5HT2A y 5HT2C : trazodona

2.9.1. '?Diferentes frmacos a diferentes dosis ?

Antatonismo slo con dosis altas.

Dosis altas como antidepresivos y dosis bajas como hipntico.

Diferentes acciones de los SSRI/SNRIs y de la trazadona. Consecuencias.

2.9.2. '?Diferente frmaco seg

o

'un las diferentes formulaciones?

Trazdona empleada en dosis bajas y como liberacin inmediata (IR).

Efectos en la sedacin.

Efectos de las altas dosis.

2.10. Antidepresivos clsicos: inhibidores de la MAO

Inhibidores de la MAO: antidepresivos y transtornos de ansiedad

Tipos de inhibidores: fenilcina, tranilcipromina, isocarboxazida

y selegina

2.10.1. Subtipos de MAO

MAO-A (Monoaminas depresivas) yMAO-B (aminas traza). Pun-

tos en comn de ambas.

Antidepresivos e inhibicin de la MAO-A

Inhibicin de la MAO-B y sus efectos en el Prkinson y en las toxinas

Efectos de la inhibicin de ambas MAO's: liberacin de las monoaminas

29

2.10.2. Aumento de la MAO-A como causa de la deciencia mono-

aminrgica

Altos niveles de MAO-A y su relacin con las recadas depresivas y la

resistencia al tratamiento.

Protea R1

2.11. Mitos, desinformacin y un manual para MAOIs

2.11.1. La interaccin alimientaria de la tiramina

Inhibidores de la MAO y reacciones hipertensas. El papel de la tirami-

na o resistencia al queso .

Seleglina: efectos a altas y bajas dosis. Resistricciones.

LasRIMA's. Modo de funcionamiento. Particularidad de la moclobemida.

2.11.2. Interacciones farmacolgicas con MAOI's

Peligro de las interacciones farmacolgicas: elevacin de tensin arterial

y sndrome serotoninrgico

2.11.3. MAOI's y simpatomimticos a evitar o administrar con pre-

caucin

Reacciones hipertensas

Combinacin de un descongestivo con un MAOI: consecuencias.

Solucin: antihistamnicos

2.11.4. Interacciones de MAOI con anestsicos

Anestsicos y cambios en la tensin arterial

Precauciones

2.11.5. Evitar los MAOIs con agentes serotoninrgicos

Combinaciones de inhibidores de MAO y de SERT: toxicidad de seroto-

nina

30

2.11.6. MAOI: interacciones con TCAs

MAOIs y antidepresivos tricclicos: combinacin de los mismos.

2.11.7. Interacciones de los MAOIs con los opioides

Inhibidores de captacin de serotonina y norepinefrina. precauciones

con los MAOIs

2.11.8. Cambio desde y a los MAOIs

Cambios desde el frmaco serotoninrgico

2.11.9. Balance de los MAOIs

2.12. Antidepresivos clsicos: tricclicos antidepresivos

Antidepresivos tricclicos (TCAs)

Principales efectos: bloqueo de NET y SERT

Acciones farmacolgicas no deseadas: bloqueo de receptores muscarnico-

colinrgicos, H1, 1-adrenrgicos y de los canales sensibles al voltaje yefectos que tienen.

Uso de estos antidepresivos.

3. Antidepresivos de refuerzo

Empleo de estos antidepresivos

3.1. L-metilfolato

Metilfolato: disponibilidad y funciones con las monoaminas y en los

genes que la sintetizan.

3.2. SAM2

SAM2 y su relacin con el metilfolato. Efectos.

31

3.3. Hormonas tiroideas

Hormonas tiroideas y su funcin

3.4. Estimulacin cerebral

3.4.1. Terapia electrocompulsiva

TEC: ventajas que conlleva

3.4.2. Estimulacin magntica transcraneal

EMT: funcionamiento

3.4.3. Estimulacin cerebral profunda

ECP: principio de funcionamiento

Localizacin de la estimulacin

3.4.4. Psicoterapia como frmaco epigentico

Psicoterapia como frmaco epinegtico

Psicoterapia y cambios en los circuitos cerebrales.

Resultados: formacin de nuevas sinapsis

Mejores candidatos: TCC y terapia interpersonal

Duracin de la terapia.

Ejemplo: terapia basada en un juicio

4. Cmo elegir un antidepresivo

4.1. Selecciones de antidepresivos basadas en la evidencia

Cambios de antidepresivos

32

4.2. Selecciones de antidepresivos basados en los snto-

mas

Sntomas, circuitos cerebrales y neurotransmisores

Remisin de sintomas y criterio a seguir

4.3. Seleccin de un antidepresivo para mujeres en fun-

cin de su ciclo de vida

Mujeres, niveles de estrgenos y ciclos depresivos. Incidencia segn los

mismos.

4.3.1. El tratamiento de la depresin durante el perodo frtil y el

embarazo

Antidepresivos y riesgos para el feto. Consecuencias durante el embarazo

y tras el parto.

Depresiones leves y psicoterapia.

4.3.2. La depresin y su tratamiento durante el postparto y la lac-

tancia

Postparto y riesgos depresivos

Recurrencia depresiva de la madre segn tome o no antidepresivos.

4.4. Seleccin de un antidepresivo en funcin de las prue-

bas genticas

Pruebas genticas. Utilidad.

33

4.5. Combinaciones de antidepresivos

4.5.1. Triple accin: SSRI/SNRI y NDRI

4.5.2. Combustible para cohetes: SNRI y mirtazapina

4.5.3. Combos activantes

Estimulante + SNRI

5. Futuros tratammientos para transtornos del

humor

Inhibidores triples de la recaptacin o TRI's

5.1. Agentes multimodales

Vilazodona y vortioxetina. Propiedades clnicas.

5.2. Bloqueo NMDA

Quetamina como inhibidor NMDA. Efectos antidepresivos y secundarios

de esquizofrenia.

34

TEMA 7: ESTABILIZADORES DEL HUMOR

1. Denicin

Estabilizadores y las 4 fases de la enfermedad

2. Litio

Litio y sus efectos sobre la enzima inositol monofasa, la protena G

y los genes reguladores de los factores de crecimiento

Aplicacin: episodios manacos, prevnecin del suicidio y depresin

Declive del litio y efectos secundarios

Comparacin con el valproato

Otra aplicacin del litio: ralentizacin de las placas del Alzehimer

3. Anticonvulsivos como estabilizadores del hu-

mor

Anticonvulsivos como estabilizadores del humor

3.1. Anticonvulsivos ecaces en el transtorno bipolar

3.1.1. cido valproico

cido valproico y su activacin sobre los canales de sodio, el GABA

y la transduccin de seal

Efecto antimanaco, los VSSCs y su efecto sobre las enzimas fosforili-

zantes

Otra manera de accin: potenciacin del GABA

Y otro ms: inhibidor de la GJK-3 y su activacin sobre otros lu-

gares de la cascada metablica

Efectividad del volpreato en la mana y en la depresin.


35

3.1.2. Carbomacepina

Actuacin sobre la fase manaca del transtorno bipolar

Forma de actuacin: bloqueo de VSSC's

Efectos sobre el dolor neuroptico


3.1.3. La trimoginia

Reemplazo de este frmaco por los antidepresivos

Propensin al rash cutneo

3.2. Antidepresivos de ecacia dudosa en el transtorno

bipolar

3.2.1. Oxcarbacepina/eslicarbacepina

Oxcarbacepina y su mecanismo de accin: unin del canal abierto

del VSSC

Diferencias con la carbamaceina.

3.2.2. Topiramato

Asociado a prdida de peso y como coadyudante de otros estabili-

zadores del humor

Mecanismo: potenciador del GABA e interferencia de los canales

de sodio y de potasio

3.2.3. Gabapentina y pregabalina

Ecacia en cuadros dolorosos

Mecanismos: bloqueo de los VSCCs y el glutamano

3.2.4. Bloqueadores del canal de calcio (L-tipo)

Msculo liso vascular, canales L y accin de los antihipertensivos.

36

Efecto en el transtorno bipolar

3.2.5. Riluzol

Mecanismo: unin a VSSC e impedimento de liberacin de gluta-

mano

Uso principal en la ELA

4. Antipsicticos atpicos como estabilizadords

del humor

4.1. Mecanismo de estos antipsicticos en la mana y en

la depresin bipolar

Frmacos como anadores de los circuitos disfuncionales

Antagonismos 5HT2A como mecanismo reductor de la mana psicticay de la depresin.

Quetiapina efectivo en la depresin bipolar.

5. Otros agentes empleados en el transtorno bi-

polar

5.1. Benzodiacepinas

Uso en pacientes con agitacin intermitente, insomnio e incipientes

sntomas manacos

5.2. Modanilo y armodanilo

Estimulacin de la vigilia y depresin bipolar.

Mecanismos: bloqueadores DAT

37

5.3. Hormonas y productos naturales

cidos grasos omega-3 EPA y DHCA y su accin con la protena

fosfoquinasa C

Inositol como agente de refuerzo de antidepresivos

L-metilfolato

6. Antidepresivos: '?te hacen bipolar?

Antidepresivos y su uso en pacientes con transtorno bipolar.

7. Estabilizadores del humor en la prctica cl-

nica

7.1. '?Cmo elegimos un estabilizador del humor?

Trnastorno bipolar e imposibilidad de la monoterapia

7.2. Tratamientos de primera lnea en el transtono bipo-

lar

Pautas a seguir: evitar prescribir antidepresivos como monoterapia

y combinacin de un antipsictico atpico con estabilizador del humor

7.3. Las combinaciones de estabilizadores del humor son

el estndar para el tratamiento del transtorno bipo-

lar

Combinaciones: litio/volproato + antipsictico atpico

Lamotriginia y precauciones al combinarlo con otros medicamentos.

Mejor evidencia de dos monoterapias: lamotriginia + quetapina

Diferencies combinaciones: preparado bipolar de Boston, cocktail con

precaucin de California y abrillantador del humor de Tenesse

Cuando todo falla: lamotriginia

38

7.4. Transtorno bipolar en la mujer

Mujeres y su incidencia en la depresin. Disfunciones tiroideas

Transtorno bipolar, fase premenstrual, postparto y mujeres perime-

nopusicas

Embarazo: anticonvulsionantes, litio e interrupcin del tratamiento

7.5. Nios, transtorno bipolar y estabilizadores del esta-

do de nimo

Manas prepuberales y diferencias con las manas adultas. Diferencias

en la cronicidad

Solapamiento de la mana con el TDAH.

39

TEMA 9: TRANSTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLTICOS

1. Dimensiones sintomticas en los transtornos

de ansiedad

1.1. Cundo es la ansiedad un transtorno de ansiedad

Ansiedad adaptativa y no adaptativa

Ansiedad y depresin: diferencias en sus sntomas nucleares.

Ansiedad comrbida con la depresin y con otras patologas.

0.2. Solapamiento de sntomas de la depresin mayor y

los transtornos de ansiedad

Diferencias y solapamiento de sntomas de ambos transtornos.

0.3. Solapamiento de sntomas de diferentes transtornos

de ansieadad

Ansiedad y amgdala y preocupacin y circuitos crtico-estriado-talmico-

corticales

1. La amgdala y la neurobiologa del miedo

Amgdala y sus conexiones con el crtex orbitofrontal y con el cingu-

lado anterior.

Miedo y respuestas motoras: amgdala y rea gris periacueductal del

tronco cerebral

Reacciones endocrinas: eje hipotalmico-pituritario-adrenal (HPA)

y cortisol: aumento rpido y activacin crnica. Cambios en la respiracin

SNA: reacciones (amgdala y locus coeruelus) y consecuencias.

Ansiedad y recuerdos traumticos

40

2. CSTC y la neurobiologa de la preocupacin

2.1. Dopamina y nacer preocupados

Preocupacin y su relacin con CSTC

Encima COMT, disponibilidad de dopamina y riesgo de preocupa-

cin.

2.2. Los que luchan versus los que se preocupan

Variante Met del COMT e implicacin en la dopamina y en la ejecucin

de la tarea.

Inconvenietes de la variante Met y ventajas de la variante Val

3. GABA y benzodiacepinas

GABA como inhibidor y su relacin con la ansiedad.

Benzodiacepinas y su accin en el GABA en la amgdala y en el crtex

prefrontal.

Sntesis del GABA: papel del 'acido glutmico, el TAG, el VIAATs,

el GAT y el GABA-T

Tipos de GABA: GABAA, GABAB y GABAC

GABAA y GABAC , como inhibidores de cloro

GABAB: receptores ligados a la protena G. Unin a canales de calcioy potasio.

3.1. Subtipos de receptor GABAA

Receptores GABAA, las isoformas y el efecto en sus funciones.

3.1.1. Receptores GABAA insensibles a benzodiacepinas

Receptores 4, 6, 1 y y su efecto con benzodiacepinas y otros modula-dores.

Agonistas y moduladores: moduladores alostricos

41

Receptores fuera de la sinpsis: captacin de transmisores e inhibicin

postsinptica tnica: regulacin y papel de la misma.

Receptores y acciones ansiolticas

3.1.2. Receptores GABAA sensibles a benzodiacepinas

Condiciones de receptores , y

Localizacin postsinptica e inhibicin fsica

Receptores 1 y efectos sobre el sueo, y 2/3 y efectos ansiolticos. Fr-macos agonistas de estos receptores y efectos que provoca.

Efectos adversos en receptores 2, 2 y .

3.2. Benzodiacepinas como moduladores alostricos postivos

(PAM's)

Los moduladores alostricos

GABA con benzodiacepinas y su efecto sobre el cloro y sobre la ansie-

dad.

Inhibicin de las acciones del PAM: el flumacenilo como antagonista de

las benzodiacepinas

3.3. Benzodiacepinas como ansiolticos

Amgdala y la accin de las benzodiacepinas. Efectos sobre la preocupa-

cin.

4. Ligandos Alfa-2 delta como ansiolticos

Ligando 2 y su efecto sobre el miedo y la preocupacin. Accin sobrelos VSCC's.

Utilidad de estos ligandos.

5. Serotonina y ansiedad

Serotonina y su efecto en la amgdala y los circuitos CSTC.

42

Efectos de los antidepresivos sobre la serotonina

Buspirona y sus efectos sobre los 5HT1A y la serotonina.

6. Hiperactividad noradreninrgica en la ansie-

dad

Norepinefrina y su efecto sobre la amgdala, la ansiedad, crtex prefrontal

y preocupacin.

Tratamiento: bloqueadores alpha1 y NET

7. Condicionamiento del miedo en extincin del

miedo

7.1. Condicionamiento del miedo

Condicionamiento del miedo inudo por experiencias extresantes y por

predisposicin gentica

Papel de la amgdala en el miedo: mejora de eciencia de neurotransmi-

sores, aprendizaje y PLP.

Amgdala lateral modulada por CPFVM e hipocampo

7.2. Nuevas estrategias para el tratamiento de los trans-

tornos de ansiedad

7.2.1. Extincin del miedo

Extincin del miedo y nueva forma de aprendizaje. Papel delCPFVM,

hipocampo, amgdala y neurotransmisores

Extincin del miedo: GABA y glutamano

Efectos del cambio de contexto: renovacin

Terapias: tcnicas de exposicin

TCC y combinacin con activadores de NMDA

43

7.2.2. Reconsolidacin

Reconsolidacin y el papel de los bloqueadores

8. Tratamientos para los subtivos de transtorno

de ansiedad

8.1. Transtorno de ansiedad generalizada

Benzodiacepina: buspirona y ligandos 2

Inconvenientes del alcohol y sustitutivos: ligandos 2

Otros medicamentos: SPARI

Tratamientos de segunda lnea: hipnticos, antipsicticos y barbitri-

cos

8.2. Transtorno de pnico

SSRI e IRNS, ligandos 2 y benzodiacepinas

Tratamientos de segunda lnea: antidepresivos tricclicos, tazapina y

trazodona

8.3. Transtorno de ansiedad social

SSRI e IRSN, y ligandos 2. Problemas de las benzodiacepinas

Segunda lnea: antidepresivos

Adyudantes: naltrexona y acamposanto

8.4. Transtorno de estrs postraumtico

Comorbilidad de este transtorno.

SSRI e IRSN, y problemas que presentan.

Benzodiacepinas y precauciones.

Antagonistas 1

44

TEMA 10: EL DOLOR CRNICO Y SU TRATAMIENTO

1. '?Qu es el dolor?

La experiencia de dolor

Dolor de origen perifrico y central

Tratamiento de estos dolores: IRSN y ligandos 2

Dolor como constante vital

1.1. Dolor normal y activacin de bras nerviosas no-ciceptivas

Va nociceptiva: desde la periferia al cerebro.

1.2. Va nociceptiva a la mdula espinal

Va nociceptiva: transduccin VSSCs y anestsicos locales

Respuesta de la neurona y sus receptores y canales especcos.

Neuronas aferentes primarias y sus 3 tipos: A, A y C. Clase de estimu-lacin a la que responde cada una.

Efectos de los NSAIDs y de los opioides

1.3. Va nociceptiva a la mdula espinal

Neuronas perifricas como neuronas de proyeccin del asta dorsal.

Papel en la modulacin.

Neurotransmisores del asta dorsal y las neuronas que los sintetizan.

Papel de los frmacos.

Neuronas del asta dorsal y sus dos vas: sensorial/discriminatoria y

emocional/emotiva

45

2. Dolor neuroptico

Dolor neuroptico y su diferencia con el nociceptivo.

2.1. Mecanismos perifricos en el dolor neuroptico

Neuronas perifricas y su modicacin por el dolor neuroptico.

La sensibilizacin perifrica

2.2. Mecanismos centrales en el dolor neuroptico

Dolor nociceptivo modulado por procesos endgenos.

Procesamiento de dolor en el cerebro como punto clave.

Acticidad-dependiente o uso-dependiente. Consecuencias: respues-

tas hiperalgsicas y alodinia

Fosforilizacin de receptor membrana y sus consecuencias.

Sensibilizacin segmental central como estados mixtos.

Sndromes suprasegmentales y cambios plsticos en el cerebro. Dolor

sin input perifrico.

2.3. El espectro de transtornos del humor y de ansiedad

con transtornos de dolor

Dolor como procesamiento ineciente de la informacin

Dolor concomitante con humor deprimido y ansiedad

2.4. Fibromalgia

Fibromalgia como sndrome doloroso crnico. Efectos que produce.

Mal funcionamiento de circuitos cerebrales.

46

2.5. '?Reduccin de materia gris en sndrome de dolor

crnico?

Dolor crnico, atroa cerebral y disfuncin cognitiva

Causas: sobreuso de las neuronas del CPFDL, muerte celular y

reduccin del freno crtico-talmico

Diferencias en el CPFDL y dicultades cognitivas, y anomalas talmi-

cas y problemas de sueo

3. Sinpsis espinales descendentes en el asta dor-

sal y el tratamiento del dolor crnico

La PAG y sus conexiones con estructuras lmbicas. Liberacin de en-

dornas, y efecto de las encefalinas dinorfinas y los opioides

Otra va inhibitoria: noradrenrgica medular descendente ymedular

descendente serotononrgica. Efectos en los receptores 2 y 5HT1B/1D .Serotonina y su papel en los receptores 5HT3 . Efectos de los SSRI y de losIRSN.

Papel de la inhibicin descendente y su explicacin con la bromal-

gia. Funcin de los IRSN. Efecto adiciional de esta inhibicin en situaciones

conicitivas y de seguridad

Efecto placebo y cambios maladaptativos

4. Actuacin sobre los circuitos sensibilizados en

estados de dolor crnico

Dolor crnico y su perpetuacin: la sensibilizacin central

Neurotransmisores implicados: efectos en la liberacin baja, normal y en

estados de sensibilizacin

Bloque de 2 gabalina o pregabalina y efectos en el dolor neuroptico.Efectos sobre los VSCCs de dolor neuropticos y normales

Tratamiento precoz del dolor. Mecanismos implicados.

Tratamiento de la depresin mayor, ansiedad y los sndromes somticos

funcionales.

47

5. Actuacin sobre sntomas secundarios en -

bromalgia

Combinacin de ligandos 2 con SNRIs y su efecto sobre el dolor enbromalgia y sobre otros sntomas.

Funciones ejecutivas, el CPFDL y los SRNIs. Casos particulares: mil-

nacipran, velanfaxina y desvelanfaxina. Benecios del modanilo y

del bupropin

Segunda lnea: depresin y mitazapina y transtornos del sueo y benzo-

diacepinas e hipnticos

GHB, eciencia en narcolepsia y precaucin en la bromalgia.

48

TEMA 11: TRANSTORNOS DEL SUEO Y DE LA

VIGILIA Y SU TRATAMIENTO

Sueo como constante vital

1. Neurobiologa del sueo

1.1. El espectro de la activacin

Transtornos del sueo como sntoma

Balance adecuado, activacin excesiva deciente: la hipervigilancia

y el insomnio

El otro extremo: la somnolencia diurna excesiva

Consecuencia de esta desregulacin: distorsin cognitiva y neuronas

piramidales del crtex

Activacin y 5 neurotransmisores: H1, dopamina, NA, SE y 5HT, ysu resultado: el sistema reticular ascendente

1.2. El interruptor sueo/vigilia

El hipotlamo: promotor del despertar y los ncleos tuberomamilares

(NTM), y el promotor del sueo y los ncleos prepticos ventrolaterales

(POVL)

Otras dos estructuras: hipotlamo lateral (LAT) y ncleos supra-

quiasmticos (NSQ). Funciones de cada una.

La orexina y su relacin con la narcolepsia.

Sistema cirdaciano y sueo ultradiano

Ciclo homeosttico y la adenosina. Variacin durante el da.

Neurotransmisores del ciclo sueo/vigilia: histamina y GABA: evalua-

cin en la vigilia y en el sueo.

Somnolencia diurna excesiva y su tratamiento:modafinilo y su accin

sobre la histamina y la dopamina

Insomnio y su tratamiento: GABA y receptores H1 postsinpticos

49

Transtornos asociados como fases retrasada y avanzada

1.3. Histamina

Histamina y su importancia

Sntesis: histidina, histidina decarborilaxa y N-metil-transferasa y

N-metil histaminasa

Receptor H1: acciones de su activacin e inhibicin

Receptor H2: el estmago y el estado de alerta

Receptor H3 como presinpticos.

Histamina y receptores NMDA. Modicacin del glutamano.

Origen de la histamina: ncleo tuberomamilar(TMN)

2. Insomnio e hipnticos

2.1. '?Qu es el insominio ?

Insomnio como secundario y como primario

Caracterizacin como sntoma y como transtorno

2.2. '?Un tratamiento crnico para el insominio crnico?

Insominio como causa subyacente

Problemas como frmacos de vida media larga y vida media corta

El problema de las benzodiacepinas y su solucin: los frmacos z omoduladores alostricos positivos GABA's.

Buenos resultados: enzoplicona y trazodona

2.3. Hipnticos benzodiacepnicos

Benzodiacepinas y su uso como hipntico.

Problemas que presenta.

50

2.4. Moduladores alostricos positivos (PAMs). GABAAcomo hipnticos

Actuacin en los receptores de GABA.

Efectos de los frmacos z y de las benzodiacepinas

Receptores 1, la sedacin diurna y sncrome de abstinencia, receptores2 y 3 como ansiolticos y relajantes musculares y receptor 5 y funcionescognitivas.

Zoldipem y su frmula de liberacin controlada.

Zopiclona R y S.

2.5. Insomnio psiquitrico y los PAMS GABAA

Hipnticos y su efecto en la depresin y en la ansiedad

2.6. Hipnticos melatoninrgicos

Melatonina y el antidepresivo aglometina. Efectos de agonistas selec-

tivos como rameltion o tasimelteon.

Sus tres lugares de accin: MT1,MLT2 y NRH. Efectos de cada uno.

2.7. Hipnticos serotoninrgicos

Trazodona como hipntico. Condicin de la dosis.

2.8. Los antagonistas de la histamina H1 como hipnticos

Antihistamnicos como sedantes.


Antagonistas muscarnicos y medicamentos: difenhidramina y anti-

depresivos tricclicos

La doxepina, dosis necesaria y efecto hipntico. Problemas y efectos se-

cundarios que presenta.

51

2.9. Agonistas de la dopamina, ligandos 2 y en insom-nio del sndrome de piernas inquietas (RLS)

Primera lnea: agonitas de la dopamina

Segunda lnea: ligandos 2

2.10. Tratamientos conductuales del insomino

2.11. Regulacin del sueo de onda lenta

Insomnio y sueo de onda lenta alterado

Frmacos inecientes y ayudantes del sueo de onda lenta.

2.12. Antagonistas de oxerina como nuevos hipnticos

Neuronas de oxerina, neurotransmisores oxerina A y oxerina B y

receptores de oxerina 1 y 2. Localizacin en el locus coeruelus y en el

TMN

Efectos sobre la vigilia y sobre la recompensa.

Falta de oxerina y narcolepsia

Frmacos desarrollados: DORAS y SORAs. Ejemplo: suvorexant

3. Hipersomnia y agentes que fomentan la vigi-

lia

3.1. '?Qu es la somnolencia?

Somnolencia diurna excesiva y su causa ms frecuencia: excesiva pri-

vacin del sueo

Prdida de sueo y su equivalencia a la intoxicacin etlica

3.2. '?Qu hay de malo en estar somnoliento?

Excesivo sueo diurno y funciones cognitivas

52

3.3. Mecanismos de accin de los agentes que fomentan

la vigilia

3.3.1. Modanilo

Modafinilo, accin primaria en los DAT y secundaria en las neuronas

de los NTM y del hipotlamo lateral

Nuevos frmacos: almodafinilo y sus propiedades

3.3.2. Estimulantes

Anfetaminas y sus efectos: liberador de dopamina, inhibidor de la

TVMA2 e inhibidor DAT

Metilfenidato, acciones conjuntas con la anfetamina y bloqueadores

de NET

3.3.3. Cafena

Cafena y sus efectos sobre las purinas y la dopamina

3.3.4. GHB

GHB y su actuacin sobre el sueo de onda lenta

Otros efectos: secreccin de la hormona del crecimiento

Usos: narcolepsia y cataplexia

53

TEMA 12: TRANSTORNO POR DFICIT DE

ATENCIN E HIPERACTIVIDAD Y

SU TRATAMIENTO

1. Sntomas y circuitos: el TDAH como trans-

torno del crtex prefrontal

TDAH y su triada: inatencin, hiperactividad e impulsividad

Deciencia en el crtex prefrontal y concretamente en el CPFDL

Inatencin selectiva y su origen en el crtex cingulado anterior dor-

sal (dACC): fallo en pacientes con TDAH.

Crtex orbitofrontal(OFC) y su relacin con la impulsividad y rea

motora complementaria y los stomas de hiperactividad motora

2. El TDAH como transtorno de anacin ine-

ciente del CPF por DA y NE

Fallo en tareas cognitivas y funcionamiento ejecutivo, y la hiptesis:

desregulacin de DA y NE

Efectos de niveles modestos y altos de DA y NE.

Activacin fsica de neuronas DA y efectos de su descontrol por frma-

cos.

Activacin baja y alta de la NE y DA y sus efectos.

Solucin: la anacin

Funciones de la NE y de la DA.

Efectos de la alta y baja estimulacin en los receptores 2A y D1

Crtex prefrontal, receptores 2A y D1, la molcula cAMP y la pro-tena G y efectos sobre los canales catinicos HCN

Efectos del agonismo de receptores 2A y D1 sobre los canales HCN.Efectos de su sobreestimulacin, sobre su correcta anacin y sobre su

54

baja estimulacin

3. Neurodesarrollo y TDAH

Inicio del TDAH a los 7 aos.

Inuencia de la poda neuronal en el inicio del TDAH en el crtex pre-

frontal.

Permanencia de la inatencin y de la hiperactividad a lo largo de la

vida adulta.

Diagnstico del TDAH en nios y en adultos. Causas de la consulta en

cada uno de ellos. Uso de estimulantes.

Remedios: atomoxetina, antidepresivos y ansiolticos

4. Tratamiento

4.1. '?Qu sntomas deberan ser tratados primero?

Punto de partida: abuso de sustancias, transtornos del humor y an-

siedad

4.2. Tratamiento del TDAH con estimulantes

4.2.1. Principios generales

Tratamiento de seales bajas de NE y DA con estimulantes y el efecto

de la NE y DA excesivos y el estrs

Combinaciones de estimulantes con antipsicticos atpicos. Efectos de

estos en los receptores D1 y D2 en el crtex prefrontal y en reas lmbicos

Tratamientos del TDAH con ansiedad y con abuso de sustancias

4.2.2. Metilfenidato

Accin del metilfenidato: bloqueo de los DAT y NET y no accin sobre

el VMAT

55

4.2.3. Anfetamina

Anfetamina como bloqueador de transportadores de NE y DA, y su

forma de hacerlo. Accin adicional como inhibidor de VMAT2 y fomento

de inhibicin de la DA.

Ismeros d- y l-. Potencia de cada uno.

4.2.4. Estimulacin de liberacin lenta versus liberacin rpida y

el misterioso DAT

Consecuencias de ocupaciones DAT rpidas y lentas.

Efectos de demasiada DA y de una administracin pulstil de fr-

macos

Estimulantes de dosis lentas y sus efectos positivos.

4.3. Tratamiento noradrenrgico del TDAH

4.3.1. Atomoxetina

Atomoxetina como NRI selectivo

Crtex prefrontal e inactivacin de la dopamina por los NET. Efectos

de su bloqueo ah y en el ncleo accumbens

Accin sobre el NRI del bupropin y de los antidepresivos triccli-

cos

Efectos de la atomoxetina en pacientes con TDAH comrbido con estrs:

reduccin de la sobreactivacin crnica del eje HHS

NRIs y comparacin de sus acciones con los SNRIs

4.3.2. Agonistas 2A adrenrgicos

Receptores 2B y acciones sedantes de NE, y receptores 2C. Recep-tores 1 y efectos antagnicos a los 2.

Incremento moderado y elevado de recpetores 2A y sus efectos.

Receptores 2-adrenrgicos y sus dos agonistas de accin directa: guan-facina y clodinina. Selectividad y efectos secundarios de ambos frmacos.

Guanfacina ER como frmaco de liberacin controlada.

56

Pacientes recomendados: aquellos con TDAH y sntomas de oposicin

4.4. Futuros tratamientos para el TDAH

57

TEMA 13: DEMENCIA Y SU TRATAMIENTO

1. Causas, patologa y caractersticas clicas de

la demencia

Demencia y sus rasgos: amnesia, afasia, apraxia y agnosia

Demencia y alzehimer

1.1. Alzehimer: placas -amiloides y ovillos neurobrila-res

Incidencia presente y futura

1.2. La hiptesis de la cascada amiloide

El alzehimer, las placas de amiloide, las PPA y los pptidos A:funcin de estos pptidos no txicos y degeneracin de estos.

Alzehimer y problemas en los pptidos A y en los genes codicadoresde la PPA

PPA y sus dos maneras de metabolismo: la correcta (enzima -secretasa,-PPA, enzima gamma-secretasa y pptidos p7 y p3), y la txica (en-zima -secistasa, pptidos -PPA y enzima -secretasa)

Hiptesis de la cascada amiloide: PPA alterada, pptidos A42, oli-gmeros y placas amiloide. Consecuencias de la formacin de estas placas

y formacin de ovillos neurobrilares

Alzehimer y gentica:mutacin de los genes 21,41 y 1 y su relacin con

el sndrome de Down, y de los otros dos genes y las protenas prenesilina-1

y prenesilina-2

1.3. Apo-E y el riesgo de enfermedad de Alzehimer

Apo-E, la -amiloide y su buen y mal funcionamiento.

Gentica: alhelos E2, E3 y E4 y cromosoma 19.

Apo-E y su relacin con el colesterol y otras funciones

Patologa del alhelo E4

58

2. Tres fases de la enfermedad de Alzehimer

Los 5 biomarcadores

2.1. Fase preclnica (amiloidosis asintomtica)

Placas amiloides y comienzo de la enfermedad

Biomarcadores: pptidos A y PET con marcadores

Alzehimer y prdida de materia gris en el hipocampo y en el giro cin-

gulado posterior. Su relacin con el genotipo E4.

Punto crtico de la deposicin de A

Factores de riesgo y uno en especial: la diabetes

2.2. Segunda fase: sintomtica: predemencia de amiloi-

dosis y algn grado de neurodegeneracin

Deciencia cognitiva leve (MCI)

Quejas: reduccin en capacidad de recordar nombres, encontrar la

palabra correcta, donde estn determinados objetos y concentrarse.

MCI y el efecto de la depresin

MCI y amiloidosis y su resultado: neurodegeneracin. Efectos en la

memoria episdica y en el genotipo E4.

Amiloidosis no suciente: presencia de biomarcadores

2.2.1. Neurodegeneracin y MRI

MRI como biomarcador: activacin del hipocampo y adelgazamiento

cortical (temporal medial, parietal y frontal).

Atroa, ovillos neurobrilares y placas amiloides

2.2.2. Neurodegeneracin y FDG-PET

FDG-PET y s medicin de la actividad sinptica. Relacin del metabo-

lismo sinptico con las placas amiloides.

Neurodegeneracin como impulsora de los sntomas MCI.

59

2.2.3. Depresin como episodio depresivo mayor y MCI como pro-

dromo de demencia en Alzehimer

Depresin como precedente de la demencia

Prediccin de la depresin y los MCI.

2.3. Tercera fase: demencia o amiloidosis con neurodege-

neracin y declive cognitivo

Fase nal: la demencia y clasicacin en probable y posible

Criterios a cumplir para la enfermedad de Alzehimer.

Demencia de Alzehimer con aumento de nivel de certeza y con clara

evidencia positiva

3. Activacin sobre los amilodes como futuro

tratamiento de modicacin en la enferme-

dad de Alzehimer

Necesidad de intervencin urgente

Uso de biomarcadores; sus efectos secundarios y psicolgicos.

3.1. Vacunas e inmunoterapia

Inmunizacin al -amiloide: resultados obtenidos

3.2. Inhibidores de la gamma-secretasa

Semagacesat: acciones y efectos secundarios.

60

3.3. Inhibidores de la -secretasa

4. Activacin sobre la acetilcolina

4.1. La acetilcolina y la base farmacolgica de los trata-

mientos de colinesterasa para la demencia

Acetilcolina, su sntesis y su metabolismo: papel de la colina, acetil-

coenzima A, ACT, ACH, ACbE y BuChE. Presencia de la AchE y del

BuChE. El papel de la VAChT.

Receptores de la ACh: muscarnicos y nicotnicos. Accin excitatoria e

inhibitoria.

Distintos receptores muscarncios (M1, M2 y M3) y nicotnicos 7 y 42

Receptores 7 como pre y postsinpticos

Receptores colinrgicos 7 y MAPs

Vas colinrgicas.

4.2. Hiptesis de la decineica colinrigca de la amnesia

en la enfermedad de Alzehimer y otras demencias

Relacin entre disfunciones colinrgicas y alteracin de la memoria.Efecto

del incremento de la neurotransmisin colinrgica.

Punto clave: el ncleo basal de Meynert en la base del prosencfalo.

4.3. Inhibidores de la colinesteresa

4.3.1. General

Funcin colinrgica tradicional: inhibicin de la destruccin De ACh

con el bloqueo de acetilcolinesterasa. Efectos que provoca.

Efectividad al inicio y al nal de la enfermedad.

4.3.2. Donecepilo

Inhibodor de AchE y no inhibidor de BuChE

Efecto en el SNC y en el perifrico

61

4.3.3. Rivastigmia

Inhibidor pseudoselectivo

Accin en el crtex, hipocampo y especialmente en la gla

Sus efectos adversos y su reduccin con la formulacin transdrmica.

4.3.4. Galantamina

Inhibidor de la colineteresa

Mecanismo de accin: inhibodor de AchE y MAP

5. Activacin sobre el glutamano

5.0.5. Hiptesis glutamanrgica de la deciencia cognitiva en la en-

fermedad de Alzehimer

Alzehimer y liberacin excesiva de glutamano

Accin normal y patolgica del glutamano por placas y ovillos. Efectos

nales de este ltimo

5.1. Memantina

Memantina y su efecto de reduccin glutamanrgica.

Problema del bloqueo crnico de receptores NMDA y su solucin:

antagonita NMDA dbil o antagonista de canal abierto

Ausencia de efectos psicomimticos

Memantina como magnesio articial

6. Tratamientos para los sntomas psiquitricos

y conductuales de la demencia

No uso de antipsicticos

SSRI e IRSN como tratamientos de primera lnea.

62

7. Otros objetivos propuestos para la demencia

63

TEMA 14: IMPULSIVIDAD, COMPULSIVIDAD

Y ADICCIN

1. Presentacin de los transtornos impulsivo-compulsivos

Impulsividad y compulsividad como endofenotipos. Puntos en comn y

diferencias (inicio y n de acciones)

Impulsividad y compulsividad, y tipo particular de esta ltima: hbito

y respuestas condicionadas. Diferencias con las conductas orientadas a un

objetivo.

2. Circuitos neuronales y transtornos impulsivos-

compulsivos

Impulsos y circuitos corticales: estriado ventral y dorsal

Impulsividad y compulsividad como fallo de inhibicin por respuesta

Impulsividad y el circuito ventral, y compulsividad y el sistema dorsal.

Transformacin de acto impulsivo a compulsivo.

Ejemplo: la drogadiccin. Anticipacin de la graticacin. Predicciones

segn impulsividad y compulsividad

2.1. El circuito mesolmbico dopaminrgico como va -

nal comn de la recompensa

Dopamina como meta nal de las drogas

Efectos de las drogas y consecuencias con la neuroadaptacin del circuito

estriado ventral.

3. Adicciones a sustancias

Rasgos determinantes para la adiccin de sustancias.

64

3.1. Estimulantes

Velocidad de administracin de drogas: va oral y otras vas. Efectos en

el cerebro.

Diferencias de las drogas con los estimulantes a bajas dosis, y conse-

cuencias del abuso de estos.

Respuestas a largo plazo: anticipacin de la recompensa y estmulos

condicionados

Dopamina y motivacin. Bsqueda de droga e impulsividad.

La cocana y su efecto en los DAT y NET.

Tratamientos: cocana esterasa, naltrexona y buprenorna

3.2. Nicotina

Fumar y comorbilidad psiquitrica

Accin de la nicotina: receptores 42, 7, rea tegmental ventral, DAy ncleo accumbens. Consecuencias.

Adiccin: desensibilizacin de receptores 42 y resensibilizacin ocraving. Reaccin de los receptores a la desensibilizacin.

Tratamiento: nicotina diferente a la inhalada, agonistas parciales

nicticos y agonistas nicticos totales

Potencial adictivo del tabaco.

3.3. Alcohol

Alcohol y su efecto en las sinapsis GABA y en las sinapsis glutama-

nrgicas. Actuacin en receptores GABAB, GABAA y mGluR

Efectos sobre las neuronas opioides sobre el circuito de recompensa me-

solmbica. Papel del ncleus arcuatus y del VTA. Activacin del alcohol.

Agentes teraputicos: naltrexona (efectos con la administracin men-

sual), acamposanto (activacin sobre los sistemas glutamanrgico yGA-

BArgico) y disulfiram (efecto de la deshidrogenasa)

65

3.4. Hipnticos sedantes

Hipnticos sedantes y accin sobre los PAMs

Benzodiacepinas y barbitricos: diferencias entre ellos.

3.5. Opioides

Opioides y acciones sobre el ncleo arcuato, el ncleo accumbens, el

VTA y la encefalina

Receptores sobre los que actan: , y y forma de actuacin de losopioides

Sobredosis y reversin por antagonistas opiceos sintticos

Consumo crnico de opiceos, tolerancia y dependencia. Signos de cada

uno y evitacin : la clonidina

Readaptacin de los receptores opioides a la normalidad: metadona, na-

xolona y burprenorna.

Sustitucin de agonitas: naltrexona

3.6. Marihuana

Efecto sobre los cannabinoides endgenos y en especial sobre CB1 yCB2

la anandamina

Sensaciones de marihuana a dosis normales y altas: el sndrome amo-

tivacional. Precipitante de esquizofrenia.

3.7. Alucingenos

Actuacin sobre sinpsis serotoninrgicas

Experiencias psicodlicas y psicomimticas

Intoxicacin por alucingenos: psicosis aguda y delirium

Clase de alucingenos: similares a la serotonina y a la noradrenalina

y dopamina. ElMDMA y su efecto como inhibidor de SERT y liberador

de serotonina. Punto en comn: estimulacin de los receptores 5HT2A

66

Alucingenos y efectos: tolerancia, ashbacks y mecanismos explicato-

rios: adaptacin del sistema serotoninrgico o condicionamiento emo-

cional

3.8. Drogas de discoteca y otras

Fenciclidina (PCP) y quetamina, y su actuacim como antagonistas

de receptores NMDA

Efectos de la PCP analgsicos y alucinatorios.

GHB y los inhalantes: efectos sobre el ncleo accumbens.

4. La obseidad como transtorno impulsivo-compulsivo

Obesidad y el IMC. Su consideracin como transtorno obsesivo-compulsivo.

Activacin de reas cerebrales y de circuitos de recompensa

Agentes psicofarmacolgicos y su inuencia en el apetito y en la cantidad

de comida ingerida

Bases neurolgicas del comer: hipotlamo y vas de recompensa. Vas

de estimulacin y de supresin del apetito.

Ventermina y su activacin: bloqueo de DAT, NET y VMAT. Limi-

taciones: tolerancia, adiccin y tensin arterial

Solucin: disminuir la dosis y combinacin con torimato

Bupropin: actuacin como NDRI y efectos en la neurona POMC.

Su combinacin como naltrexona.

Lorcanerina y su efecto como agonista de serotonina 5HT2C

Otros frmacos y sus problemas.

5. Transtornos impulsivos-compulsivos de la con-

ducta

Conductas recompensantes y adicciones: circuitos en comn. Con-

ductas impulsivas y compulsivas.

Distintos transtornos y su punto en comn: obsesividad y compulsivi-

dad. Dopamina en el ncleo accumbens y en el crtex orbitofrontal

67

Agresividad y violencia y transtornos psiquitricos.

Transtorno explosivo intermitente

5.1. Transtorno obsesivo-compulsivo

TOC y sus rasgos ms denitorios

Hbitos y su detonante: estrs y ansiedad. Reduccin del malestar y no

intenciondos

Inversin de de aprendizaje: exposicin y prevencin de respuesta

Obsesiones del TOC como racionalizaciones post hoc

Tratamiento del TOC de primera lnea (SSRIs) y segunda lnea (an-

tidepresivos tricclicos)

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