TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

Geovanni López

ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

INTRODUCCION Todo es inestable y todo tiene

un fin.

El hombre tiene una fecha de caducidad y lo que se intenta es retrasarla. Una causa de envejecimiento celular son los radicales libres y se ha demostrado que con antioxidantes se puede prolongar un 30% más.

¿Para qué se realiza estudios de estabilidad de medicamentos?.

Intentar retrasar la inestabilidad de los medicamentos para que este sea:

SEGURO, ESTABLE Y EFICAZ

DEFINICION DE ESTABILIDAD

Es la permanencia o duración de las

cualidades terapéuticas de sus p.a. así

como la conservación de las

propiedades físicas y tecnológicas,

químicas y microbiológicas.

DEFINICION DE CONCEPTOS

PERIODO DE VALIDEZ DE UN MEDICAMENTO

Es el periodo de tiempo durante el cual el medicamento cumple especificaciones físicas, químicas y biológicas y no existe modificación significativa de toxicidad del degradante.

No se considera plazo de validez superiores a 5 años. (Ley)

TIEMPO DE VIDA DE UN P.A.:

Expresa o mide la estabilidad química de p.a. en formas farmacéuticas. T 90% es el periodo de tiempo durante el cual el p.a. se degrada un 10% de su cantidad inicial ó lo que señale en la especificación de la monografía del producto. Ej: En USP el sulfametoxazol tabletas contiene del 95 – 105%.

CAUSAS DE INESTABILIDAD

FISICA – QUIMICA - BIOLOGICA

Las causas que presentan los medicamentos son:

1. Incompatibilidades (físicas y químicas de los componentes)

2. Desarrollo microbiano

3. Humedad

4. Temperatura

5. Oxígeno y otros gases atmosféricos

6. Luz y otras radiaciones

7. El transporte

8. El envase comercial

1. INCOMPATIBILIDADES

Es cuando interaccionan 2 materias primas en una fórmula y ocaciona alteración de las características farmacotécnicas y/o la cantidad de p.a. (actividad terapéutica).

Incompatibilidad física: las que evidencia un cambio en el estado físico del medicamento.

Incompatibilidad química: Consiste en la alteración de las moléculas por hidrólisis, oxidación, reducción, racemización, fotólisis y reacciones bioquímicas.

Incompatibilidad de Sustancias de carácter ácido con sustancias de carácter alcalino. Ej: Estearato de Mg con ácido acetilsalicílico.

INFLUENCIA DEL PH: El pH del medio puede afectar la estabilidad de un fármaco en solución. La velocidad de reacción puede ser función de la acidez del medio. Para controlar estos procesos se emplean soluciones tamponadas en el pH de máxima estabilidad del fármaco, el cual debe estudiarse durante los estudios preliminares de estabilidad

EJEMPLOS

INFLUENCIA DE LA FUERZA IONICA

Cuando un fármaco se hidroliza en medio acuoso, la reacción puede ser catalizada por las especies iónicas presentes

Se ha podido apreciar que existe un efecto directo de la concentración salina sobre la velocidad de las soluciones degradativas

El estudio de este efecto es de interés dado que en las soluciones farmacéuticas siempre hay presencia de electrolitos.

Por tal motivo, la fuerza iónica del medio también debe ser considerada en los estudios de estabilidad

Sustancias de naturaleza catiónica con sustancias de entidad aniónica. Ej: detergentes aniónicos (haluros de tetraalquilaminio con catiónicos (alquilsulfatos)

REACCIONES DEGRADATIVAS

Las que se presentan con más frecuencia dentro de la degradación de los p.a. son:

Reacciones de oxidación

Reacciones de hidrólisis

Reacciones de condensación

Reacciones de esterificación

REACCIONES DE OXIDACION

Debido a la interacción del producto (p.a., excipientes, forma farmacéutica) con el ambiente del oxígeno del aire

Generalmente son catalizadas por la presencia de iones metálicos

Ejemplo:

2ASH + ½ O2 ASSA + H2O

Captopril Captoprildisulfuro

Sustancias oxidantes con sustancias reductoras. Ej: vitamina A con el óxido de Zn

Las formas de evitarlas:

Hirviendo las soluciones que admitan calor

Eliminando la presencia de oxígeno mediante burbujeo de nitrógeno

Utilizando antioxidantes (ácido ascórbico, tocoferol, BHT, BHA)

REACCIONES DE HIDRÓLISIS

Sustancias fácilmente hidrolizables con compuestos de carácter ácido o alcalino. Ej: ácido acetilsalicílico y bicarbonato sódico

Estas se ven favorecidas por la humedad ambiental en el caso de la f.f.s. También pueden afectar la humedad residual derivada del proceso de elaboración.

En la f.f.l. el propio medio acuoso puede favorecer el desarrollo de las reacciones de hidrólisis.

Los compuestos que sufren catálisis ácida o básica muestran diferentes valores de energía de activación en dependencia de la temperatura.

Para conocer el desarrollo de estas reacciones, en estudios preliminares de estabilidad la muestra se somete a medios fuertemente ácidos o alcalinos y se recomienda seguir los resultados por HPLC ó TLC, los cuales son métodos aptos para observar degradaciones

REACCIONES DE CONDENSACIÓN

Puede ocurrir entre p.a. y excipientes

El caso típico entre aminas y carbohidratos:

-RC=O + NH2-R´ -RC=N-R´

Aminas primarias e hidrazinas con sustancias

conteniendo grupos carbonilo. Formación de bases

de Schiff (R-N=CH-R`) ó hidrazonas (R-NH-N=CH-

R`). Ej: aminoácidos y aldosas

REACCIONES DE ESTERIFICACIÓN

La presencia de p.a. ácidos en

formulaciones líquidas, como tinturas y

elíxires, que utilizan alcohol en la

formulación puede dar lugar a la formación

de ésteres.

Ej.: la utilización de Mg estearato puede

conducir a reacciones de transesterificación

en presencia de alcoholes

DEBER

Investigar reacciones de degradación de

medicamentos

BIBLIOGRAFIA:

Stability of Drugs and Dosage Forms.

Sumie Yoshioka y Valentino J. Stella

2. DESARROLLO MICROBIOLÓGICO

Algunas preparaciones farmacéuticas constituyen

medios nutritivos para el crecimiento microbiano.

En ff no estériles interesa que contenga un # no mayor

de microorganismos pero además que estos no se

desarrollen

Este crecimiento se acondiciona por insuficiente

cantidad de conservante, alto contenido de humedad o

esterilización insuficiente, materias primas

contaminadas, proceso de manufactura séptico.

Para los conservantes se deberán establecer su tiempo

de vida útil

3. HUMEDAD

HUMEDAD RELATIVA, es la relación entre la cantidad de agua contenida en un volumen de aire y la que contendría a saturación, a la misma T.

HR= Cant. H2O en un V aire

Cant. H2O(saturación) en V aire

Estas son proporcionales a la presión de vapor de agua real y saturación. HR = f / F

HR = [g H2O/ m3] = Pv H2O = f_

[g H2O(s) / m3] Pv H2O (s) F tablas

HUMEDAD

PROBLEMAS:

1.Que cantidad de agua/m3 contiene en los paisestemplados si: T=20°C y %HR=65%

f = HRxF/100 = 65x17.2/100 = 11.18 g H2O/m3 aire

A temperatura de 20°C la tabla contiene 17.2 g de

agua/ m3 de aire

HUMEDAD2. Que variación de la humedad por el efecto de la

temperatura tendrá en el llenado de una

suspensión para reconstituir si se envasa a

T=30°C; %HR=50% si se baja la temperatura a

T= 20°C. Se desea conocer %HR a esta

temperatura.

Tabla: F: T= 30°C = 30.2 g/m3

F: T= 20°C = 17.2 g/m3

f = 50x30.2/100 =15.1 g/m3

%HR = 15.1 g/m3 x 100 = 88% Respuesta

17.2 g/m3

Por la humedad existe desarrollo de microorganismos. En ffs puede darse en humedad mayor a 4% (levaduras).

La humedad puede producir hidrólisis de ciertos p.a. Ej: acido acetilsalicílico. Este se ve favorecido por un aumento de temperatura, oxígeno.

Afecta a las características físicas de ffs

4. TEMPERATURA El aumento de temperatura acelera todos los procesos

degradativos.

Los métodos de envejecimiento acelerados se basan en medir el efecto que produce la temperatura en un corto tiempo frente a un aumento de temperatura.

El efecto de la temperatura durante el almacenamiento puede ser por: Efecto sobre el material de envase: permeabilidad de oxígeno y

vapor de agua

Efecto sobre las características físicas: ablandamiento de cremas,

Estabilidad química: La velocidad de reactividad se incrementa al aumentar la temperatura. La velocidad se duplica por cada 10 °C de elevación de temperatura. También la baja en temperatura produce degradación Ej: a congelación se desnaturaliza las proteínas, las vacunas y antitoxinas.

INFLUENCIA DE LA TEMPERATURA SOBRE LA VELOCIDAD

DE REACCION El mecanismo de reacción depende de 2 factores: factor de frecuencia

y energía de activación.

Viene dado por la ecuación de Arrhenius

K = A e –Ea/RT

Log K = log A – Ea . 1

2.303R T

Siendo: K = velocidad específica de reacción

A = constante de factor de frecuencia

Ea = energía de activación

R = constante de los gases (1.987 cal/grado mol)

T = temperatura absoluta

Las contantes A y Ea pueden calcularse determinando k a diferentes temperaturas y representando graficamente 1/T frente a log k. La pendiente de la recta es –Ea/2.303R y la ordenada en el origen es log A.

5. OXIGENO

El O2 está en un 23 % en relación a otros gases.

Altera el p.a. y excipientes por la oxidación.

Oxidación es una transformación de una entidad química en otra, más pobre en electrones o más rica en oxígeno.

Ej: Fe 2+ Fe 3+

Transformación de benzaldehido en ácido benzoico

Cuando un componente se oxida otro se reduce. (Rx de óxido-reducción)

Autoxidación: Es cuando el proceso de oxidación es iniciado por el oxígeno molecular (atmosférico) y transcurre a través de radicales libres y peróxidos en una serie de reacciones en cadena. Ej enranciamiento de las grasas.

Prevención:se adiciona los antioxidantes, estos se oxidan con facilidad porque poseen potenciales de oxidación más bajos que el componente activo y por tanto se degradan con mayor facilidad. O también cambiándolo por un gas inerte (nitrógeno)

Otros gases atmosféricos están el vapor de agua y anhídrido carbónico.

6. LUZ Y OTRAS RADIACIONES

La luz es la radiación electromagnética contiene el espectro ultravioleta (200 a 400nm) y la visible (400 a 780 nm)

Existen 2 tipos de reacciones fotoquímicas:

Reacciones primarias: es fotoquímica. Se cumple la ley de Stark-Eintein, en que el número de fotones absorbidos es igual al número de moléculas que reaccionan.

Reacciones secundarias: Constan de una etapa fotoquímica y una térmica.

Estas radiaciones catalizan reacciones como autooxidación, ciclaciones, polimerizaciones e incluso hidrólisis.

Ej: cianocobalamina expuesta a 100 a 3000 lumen/m2 no produce degradación. La luz solar 80 000 lumen/cm2 produce una degradación del 10% en 30 minutos. A luz UV se observa igual degradación pero a longitud de onda mayor a 700 no hay evidencia.

METODOS PARA EVITAR LA RADIACION

La protección a la luz se realiza con la utilización de

materiales de acondicionamiento opacos

7. TRANSPORTE

El medicamento se encuentra expuesto

a factores climatológicos y mecánicos,

estos pueden producir envejecimiento

acelerado físico y/ químico.

Consta la distribución y transporte de

un país a otro por el medio aéreo,

marítimo o terrestre

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

NORMAS ICH

Establecen guías globales

Consideran principales factores para el

estudio: Humedad, temperatura y Luz

Establece 3 niveles de estudio:

Estabilidad acelerada

Estabilidad intermedia

Estabilidad a largo plazo

NORMATIVA ICH

CONDICIONES GENERALES DE ESTUDIOS SUGERIDOS POR

ICH

ESTUDIO CONDICIONES DE

ALMACENAMIENTO

TIEMPO DE

ESTUDIO

(meses)

Largo plazo 25 °C +/- 2°C // 60%

+/- 5% HR12

Intermedio 30 °C +/- 2°C //

>60% +/- 5% HR6

Acelerado 40 °C +/- 2°C // 75%

+/- 5% HR6

Cámaras Climáticas

TEMPERATURA

HUMEDAD RELATIVA

LUMINOSIDAD

Los estudios de vida útil o de estante, son los que permiten establecer, con total

certeza, la fecha de caducidad del medicamento

ESTABILIDAD ACELERADA

Los estudios de estabilidad en condiciones de stress o degradación acelerada tienen carácter predictivo o establecen una fecha predictiva de vencimiento del producto.

Permiten establecer un tiempo de validez inicial que posteriormente tendrá que ser confirmado a través de estudios de estabilidad en las condiciones de almacenamiento adecuadas dadas para el producto.

OBJETIVO DE LAS PRUEBAS DEL ENVEJECIMIENTO

ACELERADO

PARA CONOCER EL COMPORTAMIENTO DEL MEDICAMENTO

FRENTE A FACTORES EXTERNOS

ENSAYOS DE ENVEJECIMIENTO ACELERADO

CONDICIONES EXTREMAS

CONTINUAS

CONDICIONES MODERADAS

CON OSCILACIONES REPETIDAS

DEMOSTRAR ROBUSTEZ EN LA FORMULACION

FORMULACION NO ROBUSTA FORMULACION ROBUSTA

INTRODUCIR CAMBIOS

EN LA FORMULACION

CONSIDERAR SU SELECCIÓN

CON EL ESTUDIO DE OTROS

FACTORES

Puede realizarse en periodos de 6 meses, en

dependencia del producto, con análisis mensuales.

(Según INH pueden realizarse en 3 meses)

Los resultados se evalúan por el método de cinética

química y posteriormente el método de Arrhenius

El estudio incluye varias temperaturas y varias

humedades relativas

Son estudios que incrementan la velocidad de la

degradación química y física.

PREDICCION DE VIDA UTIL

Se utiliza utilizando cámaras termostatizadas y con humedad relativa determinada.

Procedimiento:

1. Determinar el orden de reacción (k)

2. Aplicar la ecuación de Arrhenius (K)

3. Con la ecuación del orden de reacción determinar t90% (o la mínima especificación de la farmacopea)

CONDICIONES DE ESTUDIO:

Temperaturas: Se somete a 2 o más temperaturas sobre la recomenda: 40 –70°C

Humedades Relativas: Se somete a altas condiciones de humedad: 75%

Tiempos de muestreo: periódicas durante todo el estudio: 0-1-2-3 -6 meses

Métodos analíticos: capaces de diferenciar fármaco y productos de degradación.

ESTABILIDAD A LARGO PLAZO

Son estudios realizados en las

condiciones de almacenamiento

recomendadas.

Depende de las condiciones climáticas

del país en donde se comercializa.

Se diferencia 4 zonas climáticas

ZONAS CLIMATICAS

ZONAS T °C HR % CLIMA PAISES

1 21 45 Templado Norte de

Europa

2 25 60 Mediterráneo

y subtropical

Sur de

Europa, EE

UU, Japón

3 30 35 Caliente y

seco

Sahara

4 30 70 Caliente y

húmedo

Africa

Central

ECUADOR

PLANIFICACION Y

PROGRAMACION DE LOS

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

PRELIMINARESPREFORMULACION:

Principio activo:

* Características físicas y químicas

* Estudios de stress y acelerados de estabilidad

* Estudios a largo plazo a tiempo real y a distintas condiciones ambientales

Estudios de compatibilidad

* Estudios acelerados

* Métodos analíticos específicos

PRIMERAS FORMULACIONES (FORMULACIONES PREVIAS) Estudios acelerados

Estudios a 30 °C y 70% HR

CONDICIONES DEGRADATIVAS

Se realiza con el objeto de conocer cuales son las

condiciones que mayor afectación producen en un

fármaco.

Se incluyen en:

Estudios de preformulación

Validación de métodos de análisis desarrollados para estudios

de estabilidad. Especificidad

CONDICIONES DE TRABAJO:

a) Medios degradativos: NaOH 20%, HCl 20%, H2O2 30%

b) Condiciones ambientales: Temperatura, luz, humedad

ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD ENTRE P.A. Y

EXCIPIENTES

Fase 1:

Mezcla del p.a. con c/u de los excipientes normalmente utilizados

Estabilidad acelerada y disponibilidad invitro de las meclas anteriores

Fase 2

Obtener una formulación orientativa

Estabilidad acelerada y disponibilidad invitro de la formulación

DEFINITIVOS

FORMULACION Y ENVASE DEFINITIVO

Estudios acelerados

Estudios a 30 °C y 70 % HR

NOTAS:

El tamaño de lote es a nivel piloto.

Para estudios de registro (ICH) comprende 3

lotes sometidos a estabilidad acelerada.

PROGRAMACION DE LOS ESTUDIOS DE

ESTABILIDAD

1. Preformulación y compatibilidad con excipientes

2. Formulación previa: FASE I: Tolerancia, farmacocinética. Con personas voluntarias sanas, son estudios de formulación preclínica

3. Formulación clínica: FASE II: eficacia terapéutica, dosis, efectos secundarios. Deseable que la formulación sea definitiva.

4. Formulación definitiva: FASE III: tolerancia, pauta de formulación, interacciones. FASE IV: el producto ya está en el mercado (farmacovigilancia)

5. Cambio de formulación: Si existe problemas en el escalonado. Cambio de excipiente

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: PRODUCTO

CULMINADO ( ICH)

ENSAYO CONDICIONES

(T y HR)

Período mínimo

requerido para

presentar la

documentación a

registro

A tiempo real 30 °C+/- 2 °C / 70 %

HR +/- 5 %

12 meses

A tiempo

acelerado

40 °C +/- 2 °C / 75 %

HR +/- 5 %

6 meses

PROTOCOLO A SEGUIR PARA CADA LOTE EN UN

PROGRAMA DE ESTABILIDAD

No. De formulación

Dosis

Tipo de envase

Tamaño de lote

No. de lote P. A. y No. de análisis

No. de compartimentos de estabilidad

Tiempo de extracción de muestras

Cantidad de muestras necesarias para todo el estudio de estabilidad

Método de análisis del P.A.

Método de análisis de las impurezas

Método de análisis de los excipientes

Características farmacotécnicas de la forma farmacéutica en estudio

Registro de datos

EJEMPLO DE DOCUMENTACION Y REGISTROS

POE

REGISTRO DE ESTABILIDAD ACELERADA

REGISTRO DE ESTABILIDAD A LARGO

PLAZO

ESTABILIDAD MICROBIOLÓGICA

METODICA PARA APLICAR UN PLAN REDUCIDO DE

ESTABILIDAD

BRACKETING

Programa de estabilidad en el que en cada punto de muestreo solo se determinan los extremos y se asume que la estabilidad de los intermedios queda representada por la de los extremos

MATRIXING

Diseño estadístico de un programa de estabilidad en el cual en cada punto de estabilidad, únicamente se muestrea un % del número total de muestras previsto.

Es un protocolo sistemático de ensayos en el cual todas las dosis, tipos de envases, tamaños de envases se analizan de la misma manera. Ninguno de los lotes de distinta dosis, tipo de envase o tamaño de envase es excluido del estudio

CONDICIONES PREVIAS

Es aceptado solo para aquellos productos

similares.

Idéntica forma farmacéutica

Idéntica composición cualitativa

Idéntica ( o casi idéntica) composición

cuantitativa

Idéntico producto con diferentes lotes

de p.a.

EJEMPLO DE BRACKETING

Especialidad farmacéutica

Dosis 50 mg 75 mg 100 mg

Envases Blister

Envase PEAD 15 100 500

Tipo de

envase

DOSIS / LOTE DE P.A. (A.B.C.)

50 mg 75 mg 100 mg

A B C A B C A B C

Blister X X X (X) (X) (X) X X X

PEAD 15 X X X (X) (X) (X) X X X

PEAD 100 (X) (X) (X) (X) (X) (X) (X) (X) (X)

PEAD 500 X X X (X) (X) (X) X X X

EJEMPLO DE MATRIXING Especialidad farmacéutica

Dosis 50 mg 75 mg 100 mg

Envases Blister

Envase PEAD tipo 1 100 500

Envase PEAD tipo 2

Tipo de

envase

DOSIS / LOTE DE P.A. (A.B.C.)

50 mg 75 mg 100 mg

A B C A B C A B C

Blister I I (I) (I) I I I (I) I

PEAD /1 (I) I I I (I) I I I (I)

PEAD /2 I (I) I I I (I) (I) I IEsta tabla se muestran las muestras analizadas en el primer punto. Es una matriz

2/3 cuando (I) significa NO analizado o la revez, una matriz 1/3 si (I) significa

analizado

INESTABILIDAD FISICA DE

MEDICAMENTOS

DEFINICION

Es la alteración de las características

físicas y farmacotécnicas de una forma

farmacéutica

Esta alteración puede dar un cambio

en las características químicas y

biodisponibilidad del p.a.

RAZONES DE LA IMPORTANCIA DE LA

ESTABILIDAD FISICA

ASPECTO: mantenimiento de las características organolépticas

REGULARIDAD DE DOSIFICACION. Misma dosificación en cada toma del medicamento. Especialmente en líquidos y semisólidos: Ej.:Falta de homogeneidad

BIODISPONIBILIDAD DEL P.A.

Incorrecta liberación del p.a.

Dificultad en la disolución fisiológica del p.a.

Incorrecta absorción del p.a.

VIAS DE DEGRADACION FISICA

CAMBIOS DE ESTADO: Fusión, sublimación, solidificación

FENOMENOS DE EQUILIBRIO ENTRE FASES: Evaporación, delicoescencia, eflorescencia, higroscopicidad

FENOMENOS DE SUPERFICIE: Absorción, coalescencia, floculación, coacervación.

FENOMENOS INTERMISCELARES E INTERPARTICULAS: Sedimentación , floculación.

FENOMENOS INTERMOLECULARES: Fuerza de Vander Walls, puentes de hidrógeno.

ENSAYOS DE ESTABILIDAD FISICA

CRECIMIENTO CRISTALINO

Afecta dosificación y biodisponibilidad del p.a.

Afecta a medicamentos en suspensión, líquidos, o semisólidos

ENSAYO:

1. En condiciones estáticas. Temperatura entre 5°C y 40 °C.

2. En condiciones dinámicas (agitación). A las mismas temperaturas

ANALISIS:

Microscopía óptica

Contador de partículas

METODOS PARA EVITAR EL CRECIMIENTO CRISTALINO:

Añadir tensoactivos

Aumentar la homogeneidad

Añadir viscosantes

Añadir polímeros

POLIMORFISMO

Cambio de cristalización del p.a. pued afectar a su densidad, punto de fusión, solubilidad, velocidad de disolución.

Afecta a medicamentos en forma de suspensión líquida o semisólida y a formas farmacéuticas sólidas

ENSAYO: Igual que crecimiento cristalino

ANALISIS: microscopía óptica, difracción de rayos X, Análisis térmico diferencial.

METODOS PARA EVITAR EL POLIMORFISMO

Solo aplicables a formas tipo suspensión

Añadir viscosantes

SEDIMENTACION Importantes en dispersiones de un sólido en un líquido

Los factores principales de sedimentación son: tamaño de partícula y viscosidad.

ENSAYOS: Centrifugación, almacenamiento isotérmico

ANALISIS:

Determinación del volumen de sedimentación

Viscosidad

Microelectroforesis

METODOS PARA EVITAR LA SEDIMENTACION

Disminucion del tamaño de partícula

Disminución d la densidad de la fase dispersa

Aumento de la viscosidad

Lograr una floculación controlada

Adición de estabilizantes estéricos

FLOCULACION Agregación reversible de fase dispersa: pérdida de homogeneidad

Afecta a suspensiones, emulsiones

ENSAYO:

Suspensiones: Almacenamiento 25, 30 y 40 °C

Emulsiones: Igualesque para el estudio de coalescencia

ANALISIS:

Estudio del grado de floculación

Medición del potencial Z

Microscopía óptica

Contador de partículas

METODOS PARA EVITAR LA FLOCULACION

Variar tamaño de fase dispersa

Variar concentración de la fase dispersa

Variar concentración de electrolito

Seleccionar un tensoactivo adecuado y en concentración adecuada

Añadir viscosantes

COALESCENCIA

Es la unión irreversible de gotitas floculadas en

dispersiones líquidas-líquidas (emulsiones) que

provoca la separación de la emulsión

ENSAYO: temperatura: 6 semanas a 40°C

2 semanas a temperaturas entre 5 y 40 °C en

ciclos de 24 horas.

ANALISIS: Microscopía, contaje de partículas

METODO: Igual que la floculación

HIGROSCOPICIDAD

Capacidad de captar humedad, teniendo como límite la humedad de equilibrio, propia de cada sustancia.

ENSAYO: colocar a diferentes humedades a temperatura constante, midiendo la ganancia o pérdida de peso (isoterma de adsorción), método de Karl Fischer

METODO

Adición de componentes hidrófobos

Recubrirlos

Trabajar en atmosfera con humedad relativa menor a 30%

ESTABILIDAD EN FORMAS

FARMACÉUTICAS

De forma general, la estabilidad de las

formulaciones sigue el siguiente orden:

Formas sólidas > formas semisólidas > formas líquidas

El estudio depende de la f.f.

ESTABILIDAD FISICA DE SOLUCIONES

La principal determinación es la observación de las

características organolépticas con respecto a la

descripción inicial del producto.

Es válido tanto para las soluciones parenterales

como las de administración oral.

Efectos de inestabilidad a observar:

Aparición de precipitado

Pelusas

Opalescencia

Crecimiento de microorganismos

ESTABILIDAD FISICA SISTEMAS DISPERSOS

SUSPENSIONES:

Estas son termodinámicamente inestables y tienden a la separación de las fases, visible por la aparición de sedimento

Fenómenos asociados a la inestabilidad de las suspensiones Sedimentación

Floculación (agregados sueltos)

Cementación (formación de tortas)

Crecimiento de cristales

Variación de la viscosidad

EMULSIONES

Durante la conservación de emulsiones pude ocurrir diferentes procesos que conducen a la total separación de fases, estos son:

Cremado (movimiento hacia arriba de las partículas de aceite)

Sedimentación movimiento de las partículas más densas hacia el fondo

Floculación (agregación de partículas)

Coalescencia (formación de partícula mayor por fusión)

ENSAYOS ACELERADOS PARA LA DETERMINACIÓN DE LA

ESTABILIDAD FISICA DE LOS SISTEMAS DISPERSOS

Agitación

Centrifugación

Congelación – descongelación

Elevación de temperatura

COMPRIMIDOS

Las propiedades físicas estudiadas son

de forma general:

Dureza

Friabilidad

Tiempo de desintegración

Velocidad de disolución

PARAMETROS A ANALIZARCOMPRIMIDO

CÁPSULA

SOLUCION SUSPENSION

RECONSTI

TUIDA

POLVO PARA

RECONSTIT

UIR SUSP.

ORAL

CREMAS Y

GELES

Descripción Descripción Descripción Descripción Descripción

Humedad pH pH Potencia p.a. pH

Dureza Densidad Viscosidad Degradación

Potencia Potencia p.a. Potencia p.a. Viscosidad Potencia p.a.

Desintegración Degradación Degradación pH Degradación

Valoración Potencia

conservante

Potencia

conservante

Potencia

conservante

Potencia

conserva

nte

Densidad Densidad

Humedad

EL ENVASE Y LA ESTABILIDAD DE LAS

FORMULACIONES

IMPORTANCIA DEL ENVASE

La estabilidad del medicamento no depende

solo de la correcta preparación, de haber

considerado diversos factores que intervienen

en la estabilidad física y química de la

formulación, en gran medida es necesario

considerar el envase que va a ser utilizado.

El envase representa:

La barrera entre el medicamento y el medio externo

La presentación al paciente

SELECCIÓN DEL ENVASE

En los estudios de estabilidad debe tenerse en cuenta la evaluación del producto en el envase propuesto

El envase debe proteger al medicamento de la luz, la humedad y de la posible oxidación causada por el aire.

La elección del envase y el cierre tiene gran influencia en la estabilidad.

Los materiales más utilizados son:

Vidrio

Plásticos

Elastómeros

Papeles

Cartones

Metales

ENVASES DE VIDRIO

Clásicamente han sido los envases más estudiados

Estos envases son los de mayor impermeabilidad al vapor de agua

En dependencia del material de fabricación podrán ser más o menos reactivos. No son tan inertes como pudiera pensarse, aunque deben ser resistentes a los procesos hidrolíticos. Deben ser resistentes a la temperatura.

Los vidrios empleados como viales o ampollas son de tipo I y II

Vidrio tipo I: Se caracteriza por liberar bajas cantidades de álcalis cuando se sobrecalienta. En inyectables es posible que se libere una cantidad considerable de álcalis.

De este modo, puede resultar una afectación en el pH del medio con incidencia sobre la estabilidad de la formulación

ENVASES PLASTICOS

Aunque pudiera esperarse un comportamiento similar en cuanto a la protección ofrecida por los envases de plástico que los de vidrio, en los primeros se encuentran algunos problemas

No se puede absolutizar su impermeabilidad.

Se presentan incompatibilidades con formas farmacéuticas semisólidas y líquidas.

Puede calcularse la permeabilidad de estos envases.

SÓLIDOS EN ENVASES PLASTICOS

Puede ocurrir un proceso de interacción entre el envase y la formulación líquida en el cual se produzca una lixiviación hacia el medio líquido

Deben hacerse estudios previos antes de decidir el empleo de estos envases.

LIQUIDOS EN ENVASE PLASTICOS

Puede ocurrir un proceso de interacción entre el envase y la formulación líquida en el cual se produzca una lixiviación hacia el medio líquido

TIPOS DE ENVASES PLASTICOS

Termorrígidos:

Estos envases se endurecen y poseen una estructura irreversible. No poseen plasticidad. Ej.: Polipropileno (tapas), poliésteres (envases)

Termoplásticos:

De mayor uso en envases farmacéuticos. Son sólidos de variable consistencia y diferentes grados de flexibilidad.

Ej.: polietileno (estable, apropiado para líquidos), polipropileno (mejor calidad, más transparente e impermeable al vapor de agua, inocuo); PVC (incompatible con líquidos, no biodegradable)

PAPEL Y METALES

Papeles, cartones:

Los papeles se usan poco en las formulaciones convencionales. En fitoterapia se emplean en dosis unitarias para infusiones. Estos papeles deben presentar bajo contenido de metales pesados.

Los cartones son envases externos principalmente

Metales: Se utilizan en el envase de semisólidos, en tubos colapsibles. Deben ser inertes respecto a las formulaciones. Los más utilizados son las láminas de aluminio

La estabilidad química de una

formulación es sensible al tipo de

envase utilizado, más aún si se da la

característica de permeabilidad a la

humedad o al oxígeno. La estabilidad

física también puede resultar afectada

con una inadecuada selección del

envase.

CINETICA QUIMICA EN ESTABILIDAD DE

MEDICAMENTOS

ELEMENTOS DE CINETICA

Todos los métodos de predicción de vida útil

tienen una base físico-química

La degradación comprende una o más

reacciones cuya velocidad de reacción puede

calcularse

La cinética es fundamental para realizar

estudios de estabilidad química y permite

establecer el orden de reacción, su energía de

activación y los tiempos de degradación a la

especificación mínima establecida (90%).

ELEMENTOS DE CINETICA

Velocidad de reacción:

A + B C

V = -dA/dt = -dB/dt = -dC/dt

Orden de reacción:

Está relacionado con la concentración de moléculas de las que dependen la velocidad de la reacción

N=0 V= k

N=1 V=kA (primer orden respecto a A)

N=2 V=kA2 (segundo orden respecto a A)

CALCULO DE ORDEN DE REACCION