“Estado actual el tratamiento de la hemofilia A” José Antonio Aznar Unidad de Hemostasia y Trombosis Servicio de Hematología-Hemoterapia Hospital Universitario

“Estado actual el tratamiento de la hemofilia A”

José Antonio AznarUnidad de Hemostasia y Trombosis

Servicio de Hematología-HemoterapiaHospital Universitario La Fe

Valencia

18 de noviembre, 2010. Valencia

MEJORA DE LA EXPECTATIVA y CALIDAD DE VIDA DEL HEMOFÍLICO EN LOS SIGLOS XX-XXI

Larsson SA. Br J Haematol. 1985;59(4):593-602. Rosendaal FR. Br J Haematol. 1990;75(4): 525-530.Walker IR. Haemophilia. 1998;4(5):714-720. Plug I. J ThrombHaemost. 2006;4(3):510-516.Arnold DM. Blood. 2006;108(2):460-464. Darby SC. Blood. 2007;110(3):815-825.Posthouwer D. Blood. 2007;109(9):3667-3671. Posthouwer D. J Thromb Haemost. 2007;5(8):1624-1629.

Avances en la seguridad y eficacia de los concentrados de FVIII

• Plasmáticos y recombinantes

Otros descubrimientos relevantes relacionados con la hemofilia

• Diagnóstico y tratamiento SIDA y Hepatitis

Mejora de estrategias de tratamiento

• Autotratamiento, profilaxis y el manejo de los inhibidores

CONCENTRADOS DE ORIGEN PLASMÁTICO

Medicina basada en la evidencia

No se han demostrado transmisión viral (VIH, VHB y VHC) o priónica

por los concentrados de factor VIII o IX a los enfermos hemofílicos

en las últimas décadas.

Sin embargo, sabemos que hay virus de envoltura no lipídica

(parvovirus

B19, RV4 y RV5) y priones que son total o parcialmente resistentes a

las actuales técnicas de inactivación por lo que debemos estar

vigilantes sobre este posible riesgo de trasmisión de estos agentes

virales o priónicos.

Eliminación del riesgo:

El paciente hemofílico tiene una especial percepción del riesgo condicionada por nefastas experiencias anteriores (SIDA y Hepatitis) y aspira a una seguridad máxima (riesgo cero) en los concentrados liofilizados utilizados en su tratamiento.

ESTRATEGIA CONCENTRADOS RECOMBINANTESESTRATEGIA CONCENTRADOS RECOMBINANTES

Medio de cultivo

Cromatografías (Ac. murinos)

Formulación final

Recombinate

Recombinate(Albúmina humana)

1ª GENERACIÓN: RECOMBINATE (BAXTER)1ª GENERACIÓN: RECOMBINATE (BAXTER)

Recombinate

No inactivación viral

Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12 Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74

Albúmina bovina o humana

Cel. ovario hamster chino

Medio de cultivo Albúmina humana

Cromatografías (Ac murinos)

KogenateHelixateReFacto

Formulación final

2ª GENERACIÓN: KOGENATE (BAYER) Y REFACTO (WYETH)2ª GENERACIÓN: KOGENATE (BAYER) Y REFACTO (WYETH)

KogenateHelixateReFacto

S/D


K.- C. Riñón hamster babyR.- C. Ovario hamster chino

Medio de cultivo

Cromatografías (Ac murinos)

Formulación final

3ª GENERACIÓN (GRADO I) ADVATE (BAXTER)3ª GENERACIÓN (GRADO I) ADVATE (BAXTER)

Advate

(3)

S/D


R.- C. Ovario hamster chino

Medio de cultivo

Cromatografías

Formulación final

3ª GENERACIÓN (GRADO II) REFACTO AF (PFIZER)3ª GENERACIÓN (GRADO II) REFACTO AF (PFIZER)

Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684

Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684

Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12

Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74

S/DNanofiltración

EFICACIA: Ambos productos presentan un rendimiento, una farmacocinética, una vida media y una eficacia clínica optima y similar

SEGURIDAD: Desde la utilización de procedimientos de inactivación en el

fraccionamiento industrial del factor VIII, y según criterios de medicina basada en la evidencia, no se ha demostrado la transmisión VIH, VHB, VHC o priónica a través de los CFVIII plasmáticos o recombinantes.

Los rCFVIII confieren mayor seguridad en cuanto a la posibilidad de transmisión de virus (conocidos o desconocidos) sin envoltura lipídica.

DERIVADOS PLASMÁTICOS vs PRODUCTOS RECOMBINANTES

INMUNOGENICIDAD:

La mayoría de los trabajos publicados, cuando aplican

análisis estadísticos uni-variables, revelan una mayor

incidencia significativa de inhibidores en los pacientes

PUPs tratados con rFVIII sobre los tratados con pdFVIII

aunque esta significación estadística desaparece cuando

aplicamos análisis multivariantes.

DERIVADOS PLASMÁTICOS vs PRODUCTOS RECOMBINANTES

FUTURO DE LOS CONCENTRADOS

Hay proyectos en desarrollo basados en la modificación de losfactores VIII y IX que pretenden:

• Aumentar la vida media de los factores de coagulación infundidos mediante pegilación directa o indirecta u otros procedimientos • Disminuir su inmunogenicidad

• Aumentar su expresión en las líneas celulares para facilitar el rendimiento de su producción industrial

• Desarrollar moléculas híbridas porcino/humano para mejorar el tratamiento de pacientes con inhibidores

• Tratamiento por vía subcutánea u oral.

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

En últimos 50 años ha mejorado mucho las estrategias terapéuticas para el tratamiento de la hemofilia.

•Tratamientos domiciliarios • Programas de profilaxis primaria y secundaria

• Protocolos para la evitar la aparición de inhibidores en PUBs •Tratamiento de pacientes con inhibidores con FEIBA y rFVIIa

•Tratamientos de inmunotolerancia.

• Técnicas quirúrgicas ortopédicas: sinoviortesis y prótesis

• Trasplante hepático

PROFILAXIS PRIMARIA Y

SECUNDARIA

PROFILAXIS PRIMARIA

La bibliografía aconseja el inicio temprano de la profilaxis para: evitar hemorragias

cerebrales, minimizar la artropatía y reducir incidencia de inhibidores

- No está definida con precisión el momento de iniciar la profilaxis

- Inicio antes de la 1º hemorragia ¿puede ser un Tto excesivo?

- Inicio después de la 1ª-2ª hemorragia ¿puede prevenir artropatía?

- Monitorización niveles valle: ¿-? Monitorización clínica

- Pauta:- Inicio dosis trisemanal: modelo sueco

- Inicio unisemanal y progresivo aumento hasta trisemanal

- Sistemas de acceso venoso externos: evitar en lo posible

PROFILAXIS EN ADOLESCENCIA

En la adolescencia hay una caída brusca de la adherencia al tratamiento

Padres, educadores y sanitarios deben colaborar para mantener la adherencia al tratamiento

Propiciar el interés del adolescente por la profilaxis ya que la misma le permitirá practicar deportes controlados, mejorar su estado físico y aumentar su autoestima

Una solución intermedia, aunque no sea la idónea, es el tratamiento

sustitutivo que pretende prevenir hemorragias inmediatas previsibles en el fin de semana

Objetivo: Mantener la profilaxis antes de la edad adulta

¿INTERRUPCIÓN PROFILAXIS EN ADULTO?

No hay un criterio definido sobre si mantener o suspender la profilaxis

- A favor de mantenerla: Pipe y Valentino, Fischer, el MASAC, la WHO y la WFH

- En contra de mantenerla: Van Dijk

- Seleccionar a candidatos para una interrupción de la profilaxis: Van Dijk

Otros autores señalan que el cese de la profilaxis podría individualizarse

según el fenotipo del paciente. “Desescalonamiento progresivo”

P. SECUNDARIA EN ADOLESCENTES Y ADULTOS

No hay datos convincentes que apoyen el cambio a PS en pacientesadultos que han sido tratados toda su vida a demanda y que tienen unaartropatía establecida.

La profilaxis secundaria es una opción para el tratamiento de problemasindividuales difíciles, valorados caso a caso, generalmente para evitar laprogresión de una articulación diana o posponer una intervenciónortopédica necesaria.

Estudios prospectivos a largo plazo tendrán que identificar que pacientes requieren o no el cambio a PS, valorando su coste-efectividad paradeterminar el mejor tipo de tratamiento y su duración

Hay CR. Haemophilia. 2007;13(Suppl 2):10-5.

PROFILAXIS EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA Expectativa de vida del PH cercana al resto de la población

Morbilidad asociada a riesgo hemorrágico o trombótico ligada a la edad avanzada:

Neoplasias Cardiopatías Otras: diálisis, cirugía, artropatía...

No hay experiencia, ni criterios definidos

Recomendación Mannucci: Tratar al hemofílico como cualquier otro paciente sin hemofilia pero protegido con profilaxis con FVIII o IX, de mayor o menor duración.

Mannucci P.M. Blood 2009;114(26) 5256-62

PREVENCION DE LA APARICION DE INHIBIDORES

Aunque algunos trabajos experimentales y clínicos sugieren la hipótesis de que los factores pdFVIII son menos inmunógenos, hasta la fecha, no hay una definitiva evidencia de que así sea.

Por todo ello, se plantea la conveniencia de llevar a cabo estudios prospectivos controlados en PUPs con el objetivo de conocer si:

• La inmunogenicidad de los pdCFVIII o rCFVIII es diferente

• El riesgo de aparición de inhibidores puede variar según sea el

ratio

FVIII/FVW de los pdCFVIII elegidos para el tratamiento de los

PUPs.

PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES: TIPO DE FACTOR

La comunidad internacional ha desarrollado el estudio SIPPET (Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers) que es un ensayo clínico internacional, multicéntrico, prospectivo, controlado, aleatorizado y abierto que pretende aportar luz sobre estas discrepancias.

Se trata de un estudio independiente, coordinado por el Centro de Hemofilia y Trombosis Angelo Bianchi Bonomi (Profesor Mannucci) y patrocinado por la Fundación Angelo Bianchi Bonomi de Milán.

PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES: TIPO DE FACTOR

Mannucci P et al. Haemophilia 2009; 13: 65-8

El impacto de la PP sobre riesgo de desarrollo de inhibidores se sospechó por:

-Su baja incidencia en Suecia donde la profilaxis está ampliamente implantada.

-Estudio español I: 15 de los 19 pacientes en TD desarrollaron inhibidor y 0

de 31 que estaban en profilaxis no lo hicieron.

-Estudio español II: En un subgrupo de 20, con genotipo de alto

riesgo,aparecieron inhibidores en 0 de los 8 en profilaxis y en

11 de 12 en los de tratamiento a demanda.

PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES: PROFILAXIS

Nilsson IM. Transfus Med Rev. 1992;6:285-93. Santagostino E. Br J Haematol. 2005;130:422-7. Gouw SC. Blood. 2007;109:4648-54. Morado M. Haemophilia. 2005;11:79-83.

PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES: PROFILAXIS

- Estudio italiano: Santagostino demuestra una reducción del 70%

del riesgo de desarrollo de inhibidores en los

pacientes en profilaxis.

- Estudio CANAL: En él se incluyó a 366 de Europa y Canadá y la

incidencia en los niños en profilaxis

reglada fue un 60% menor que los que estaban

a demanda.

Nilsson IM. Transfus Med Rev. 1992;6:285-93. Santagostino E. Br J Haematol. 2005;130:422-7. Gouw SC. Blood. 2007;109:4648-54. Morado M. Haemophilia. 2005;11:79-83.

PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES Y SISTEMA INMUNE CENTRAL

AGRESIÓN Y SISTEMA INMUNE EN HEMOFILIA

En la HA la aparición de inhibidores en PUPs podría aumentarse si la

infusión de FVIII coincide con un SIC estimulado (vacunas.,

infecciones, traumas, cirugía, hemorragias graves... ).

Por el contrario, la infusión de FVIII en profilaxis, no asociada a

factores de peligro que estimulen el SIC (“SIC dormido”) propiciaría

que el paciente HA pudiese hacerse tolerante al FVIII.

Matzinger P. Annu Rev Immunol 1994; 12: 991-1045 Van den Berg HM. J Thromb Haemost 2009; 7: (suppl. 1): 98-102Van Dijk K. Haemophilia 2005; 11: 438-43 Coppola A. Haemophilia 2010; 16 (Suppl. 1): 13-19


FVIII

FVIII

SIC

SIC

Tolerancia

Sensibilización

Riesgo aparición inhibidores: Antes de 50-75 días exposición FVIII

Matzinger P. Annu Rev Immunol 1994; 12: 991-1045


OBJETIVO DE LA ESCUELA DE BREMEN (Kurnik)

Este modelo pretende minimizar la aparición de los inhibidores soslayando

la administración de factor VIII en aquellas situaciones que generan

alerta del sistema inmune (como pueden ser la cirugía, vacunaciones o las

infecciones) durante el periodo de alto riesgo de aparición de inhibidores, es

decir, hasta los 50-75 días/exposición de FVIII o, al menos, hasta las 20

días/exposición donde el riesgo es máximo

Kurnik K. Haemophilia. 2010; 16:256-62.


PROTOCOLO DE LA ESCUELA DE BREMEN

- Inicio: 25 UI/kg/semana tan pronto como se manifieste la tendencia hemorrágica.

- Si ocurre hemartrosis: aumentar hasta 25 UI/kg/bisemanal

- Si ocurre nueva hemartrosis: aumentar hasta 25 UI/kg/trisemanal

Resultados: De los 26 PUPs sometidos a esta modalidad con profilaxis semanal SOLO UNO (de bajo titulo) de ellos desarrolló inhibidor

INMUNOTOLERANCIA

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA MEJORAR EFICACIA TRATAMIENTOS DE INMUNOTOLERANCIA

Factores que pueden influir en la eficacia de los ITI

Dosis de FVIII

• Pacientes con título histórico <200 UB e inicio ITI con un <10UB igual éxitos con dosis altas (≥ 200 UI/kg/día) o bajas dosis (≤ 100 UI/kg/día)

• Pacientes con un título histórico >200 UB e inicio de la ITI con >20 UB son más eficaces dosis ≥200 UI/kg/día.

Kroner BL.Vox Sang. 1999;77 Suppl 1:33-7:33-37. Mariani G, Kroner B. Haematologica 2001;86:1186-93.


ITI STUDY: Dosis altas (200 UI/kg/día) o bajas (50 UI/kg/trisemanal)

Igual eficacia en éxitos ITI

Éxito más rápido con dosis altas

Mayor incidencia hemorrágica en rama dosis bajas

Según este estudio se podría deducir que la rama dosis altas es más eficaz

Otra posibilidad sería utilizar dosis bajas de FVIII + FEIBA o rFVIIa que sería una opción bastante más económica que las dosis altas de FVIII


Factores que pueden influir en la eficacia de los ITI

• El tipo de concentrado

Para iniciar la ITI se debe utilizar el mismo concentrado de FVIII que desencadenó la aparición del inhibidor.

Algunas publicaciones han comunicado mejores resultados cuando

se emplean concentrados con alto contenido en FVW

Para tratamientos de rescate son más efectivos los concentrados con alto contenido en FVW

Accesos venosos.

Infección de los AVC puede retrasar o incluso dificultar el éxito de ITI.

Kreuz W, Mentzer D, Auerswald G, Becker S, Joseph-Steiner J. Haemophilia 1996;2:19.

TRATAMIENTO INHIBIDORES

rFVIIa VS FEIBA

EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD: rFVIIa VS FEIBA

Estudio FENOC: Compara rFVIIa vs FEIBA en hemofílicos con inhibidores > 2 años

2 ramas:

- 1ª Rama: una dosis de FEIBA 75-100 U/kg

- 2ª Rama: una o dos dosis de rFVIIa 90-120 g/kg

Eficacia similar (80-90 %) para ambos agentes

Disminución del dolor similar para ambos agentes

Astermark et al. Blood 2007; 109: 546-551

CCPA VERSUS rFVIIa

Variabilidad en la respuesta: Entre individuos Entre episodios hemorrágicos

TTo combinado o secuencial

Cambio de producto

Aumento de dosis (rFVIIa o FEIBA)Fallos terapéuticos

USO COMBINADO/SECUENCIAL CCPA Y rFVIIa

Uso combinado: 30-70 g rFVIIa + 20-30 UI/Kg CCPA

Martinowitz et al, 2006

Uso secuencial: CCPA rFVIIa (1-3 dosis) CCPA

Schneiderman et al, 2002, 2007

6 horas 2 horas

ESTRATEGIAS USO FEIBA o rFVIIa

Teitel et al, Haemophilia 2007; 1-8

Inicio tto FEIBA lo más pronto posible

Incremento dosis o frecuencia

Cambio a rFVIIa

Incremento dosis o frecuencia

Tratamiento combinado

Cambio estrategia de tto

Fracaso

PROFILAXIS EN HEMOFILICOS CON INHIBIDORES

rFVIIa VS FEIBA


El FEIBA y el rFVIIa parecen eficaces para instaurar tratamientos profiláctico en hemofílicos con inhibidores

Hay más experiencia acumulada con FEIBA

El rFVIIa es mejor opción para la profilaxis en aquellos pacientes candidatos ITI ya que no produce respuesta anamnésica

Gringeri et al Haemophilia 2009, 15,1327-1353Carcao et al Haemophilia 2010, 16 (suppl.2) 16-23


El tratamiento profiláctico con FEIBA o rFVIIa también estaría indicado durante la ITI y después si falla el tratamiento.

Según Gringeri la profilaxis con FEIBA o rFVIIa debe ser considera como una opción terapéutica normal en el tratamiento de los hemofílicos con inhibidores.

Se requieren más estudios controlados para fijar criterios de dosis y tratamiento en esta modalidad de tratamiento

Gringeri et al Haemophilia 2009, 15,1327-1353Carcao et al Haemophilia 2010, 16 (suppl.2) 16-23

RESUMEN

CONCLUSIONES PROFILAXIS

• ¿Cuando se debe iniciar la profilaxis primaria?

Lo antes posible, tan pronto se detecte fenotipo hemorrágico

Profilaxis primaria: ¿De por vida? Niño Adolescente ¿Adulto?

Profilaxis secundaria: de por vida o pasajera A valorar individualmente

Profilaxis paciente edad avanzada Permite tratar diversas patologías de riesgo trombótico o

hemorrágico como a cualquier otro paciente sin hemofilia

Opinión personal profilaxis Profilaxis primaria en HG: ¿De por vida? Sí, de por vida

Niño Adolescente ¿Adulto? También en el adulto

Profilaxis secundaria en HG: ¿de por vida o pasajera? A valorar individualmente A todos HG con fenotipo

sangrante

Profilaxis paciente edad avanzada Permite tratar diversas patologías de riesgo trombótico o

hemorrágica como a cualquier otro paciente sin hemofilia

La historia natural del hemofílico grave tratado a demanda conduce inevitablemente a la artropatía avanzada y/o a la invalidez.

La PP en el hemofílico grave previene la artropatía y la PS retrasa su evolución pero con un incremento de coste económico considerable.

CONTROVERSIAS ¿YA RESUELTAS?

¿Como se puede minimizar la aparición de inhibidores en PUPs?

Iniciando tempranamente la profilaxis pero con el SIC no estimulado

¿El origen del factor (Plasmático o Recombinante) influye en el riesgo de desarrollar inhibidores en PUPs?

Pendiente Estudio SIPPET

¿Dosis altas o bajas en inmunotolerancia?

Retroceso relativo por suspensión ITI STUDY

Kurnick K. Haemophilia (2009) 1-7

ESTRATEGIAS DE FUTURO

Otras líneas en desarrollo pero todavía enfase experimental muy preliminar como son:

• Factores VIII o IX de larga vida media

• El trasplante primario de hepatocitos • La terapia celular para la artropatía hemofílica.

• Terapia génica

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