Estatinas e Inhibidores ECAen Profilaxis de Stroke

Dr Claudio Sacks PinchevskyUniversidad de Valparaíso

♦ "Y bien, Doctor, ¿no es cierto que cuandouna persona muere durante el sueño, no seentera hasta la mañana siguiente?"

Pueden extrapolarse los datos de profilaxissecundaria coronaria a los pacs con ECV?

♦ ATE se relaciona a IS y a MI.♦ Pacs que sufren ACV

tienden a repetir eventoscerebrales.

♦ Pacs que sufren eventoscardíacos tienden a repetireventos coronarios.

Las causas de ACV son más heterogeneas que las causasde IM.La población de pacientes con ACV es, en promedio, 10años mayor que la que sufre IM Las hemorragias son complicaciones devastadoras deACV pero no de IMIM se asocian a DOLOR: Consulta TempranaAnatomía Patológica IM: Hemorragia Intraplaca¿Movimiento miocárdico?Outcome: Mortalidad v/s Recuperación funcional

Diferencias ACV-IM

Importante

♦ Un acv no es uninfarto miocárdico enel cerebro

♦ "¿Estaba usted presente cuando se tomó sufoto?"

Factores de riesgo conocidos de ACV

Factor RR Reduc riesgo con TtoHTA 4.0(50a)-1.0(90 a) 38%Tabaco 1,8 50% en 1 añoDiabetes 1.8 a 6.0 Control HTA riesgoEst Carot A 2.0 50%FANV 2.6 a 4.0 68% warf, 21% AASDislipidemia 1.8 CT 240-279 20-30% estatinas en

2.6 CT >280 CHD

Goldstein LB, Circulation 2001:103; 163-82

"¿Fue usted o su hermano menor quien murió en la guerra?"

Inhibidores ECA y stroke

♦ En los 80 se demostró la efectividad del control dela HTA en la reducción de riesgo de tener unACV.

♦ Efectos observados:Red. P diast RRR

5 34%7,5 46%10 56%

MacMahon S et al. Lancet 1990; 335:765-774Rodgers A et al. Lancet 1998:352:1801-1807

♦Es necesario demostrar que la baja de lapresión reduce el riesgo.

¿Es la HTA sistólica pura riesgosa?

♦SHEP: Demostró que tanto la presiónsistólica aislada como la presión diastólicason factores de riesgo independientes:

Perry et al. JAMA 2000;284:466-471.

♦ACV fatales y no fatales: Reducción 36%♦ IM fatales y no fatales : Reducción 27%

Perry et al. JAMA 1991;265:3255-3264

Relación entre P art y ACV

Rodgers et al: BMJ.1996;313:147

♦ "¿A que distancia estaban uno del otro losvehículos en el momento de la colisión?"

En los 90 y 2000

♦ Se observó que la reducción del riesgo obtenida seevidenciaba también en rangos de normotensión.

♦ Los efectos obtenidos con iECAson mayores a losobservados al comparar su efecto con otrosantihipertensivos de igual efectividad y potencia

♦ Se asumió que los iECA y los inhibidores delreceptor de angiotensina tienen un efecto distintoal provocado sólo por la reducción en la presiónarterial.

Angiotensina, Prot G asociadas♦AT 1: Media vasoconstricción, prolif

vascular e inflamación: Efecto Deletéreo

♦AT 2: Media vasodilatación, promueveapoptosis e inhibe proliferación: EfectoProtector

• Hypertension 2001;37:1388-93• Hypertension 2003;41:50-5

Mecs de acción AngiotensinaII

Fisiopatología de eje RAA

♦Factores genéticos: Altos niveles de ECA deangiotensina podrían aumentar la suceptibilidad a serhipertenso.

♦Función endotelial: Ang II induce disfunciónendotelial e inestabilidad de placas disminuyendo laactividad de NO

♦Estrés Oxidativo: Ang II aumenta la producción desuperoxidos, disminuye la SOD, aumenta la oxidación deLDL

♦Balance hemostático: Disminuye agentesfibrinolíticos, aumenta el PAI 1 y factor tisular, baja tPAendógeno

♦ Inflamación: Ang II aumenta la expresión demoléculas de adhesión celular y de agentesproinflamatorios.

♦ Función vascular: Aumentan los niveles de Caintracelular, aumentan la hipertrofia del músculo liso,aumentan el remodelamiento patológico e incrementan laaterogénesis.

♦Pregunta: "¿De modo que la fecha de laconcepción (de su bebe) fue el ocho deagosto?"Respuesta: "Si"Pregunta: "¿Y que estaba usted haciendo enese momento?"

Inhibidores ECA en Prevención de ACV

♦PROGRESS Perindopril♦HOPE Ramipril♦LIFE Losartan♦VALUE Valsartan♦SCOPE Candesartan♦ONTARGET Telmisartan♦TRANSCEND Telmisartan

PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study)

♦Lancet 2002; 359, 995-1003♦ 6105 pacientes, historia de ACV o TIA en 5

años previos.♦Perindopril 4 mg y/o Indapamida 2 ó 2.5mg♦Hipertensos (62%) y Normotensos♦Seguimiento a 4 años.

PROGRESS

PROGRESS♦ Perindopril redujo el

riesgo de ACVmayores o menores,isquémicos ohemorrágicos, tanto enhipertensosos como ennormotensos

Preguntas pendientes

♦Pueden extrapolarse los beneficios a lapráctica neurológica diaria?.

♦Es sólo la reducción de la presión arterial laresponsable del efecto, independientementede la droga utilizada?

♦Deberíamos empezar a bajar la presión enpacs normotensos con isquemia cerebral,aún en ancianos?.

HOPE (Heart outcomes prevention Evaluation)

♦N Eng J Med 2000; 324:145-53♦ 9297 pacientes de alto riesgo vascular, enf

coronaria previa, stroke, EAP o DM + otroF Riesgo.

♦Normotensos: espontáneos o tratados conBB, diuréticos

HOPE♦ Reducción de 32 (16-

44)% en RR de stroke.♦ Efecto hipotensor muy

débil: 3,8/1.4 mmHg.♦ Después de ajustar por

reducción de presiónse obtiene unaredución de riesgo de28%.

HOPE♦ Beneficios en toda la

escala de Psis y diast.♦ El tratamiento redujo

el riesgo de tener ACVen todos los pacientes.

♦ Redujo riesgo deinfartos y hemorragias

♦ Efecto consistente enotros tratamientos

HOPE: Mejora funcional

LIFE(Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension).

♦Lancet 2002;359:995-1003

♦ 9193 pacientes, hipertensos primarios

♦Atenolol v/s Losartan

♦Seguimiento a 4,8 años

LIFE

♦Mismo efecto hipotensor ambas drogas♦ 25% (11-37, p=0.001) reducción de RR de

stroke para Losartan v/s Atenolol.♦ 13% (2-23) reducción de RR de stroke, MI

o muerte (outcome primario).♦ 25% reducción de incidencia de DM

♦Pregunta: "¿Dice usted que las escalerasbajaban al sótano?"Respuesta: "Si"Pregunta: "¿Y esas escaleras, tambiénsubían?"

Consideraciones sobre iECA♦ Efecto adicional a drogas antitrombóticas y

antiaterogénicas, incluyendo aspirina.♦ Mientras más específico es el mecanismo de

acción de un medicamento, más difícil esdiferenciar uno de otro, salvo en farmacocinética ypotencia.

♦ Estudios de consistencia permiten plantearextrapolabilidad de los datos.

♦ No existen estudios que comparen el efecto de 2medicamentos simultáneamente.

Práctica diaria♦ Pacientes afectados por ACV o TIA deberían

ponerse en tratamiento antihipertensivo, tantomedicamentoso como no medicamentoso,transcurrido un lapso razonable (aun no definido)desde desde su evento.

♦ Debe evitarse la hipotensión en el periodoinmediato a un ACV, pero transcurrido un lapsoprudente, debería iniciarse el tratamiento.

¿Cuánto bajar la presión?

♦Dado que no existe un punto de inflexiónconocido en la curva de presión sistólica odiastólica v/s riesgo, podría estimarse que espeligroso tener presión arterial.

♦Recomendación empírica de AHA:♦<130/85 (120/80 en diabéticos)

Proyecciones

♦ONTARGET:♦ 23400 pacientes con aterotrombosis

sintomática coronaria, ACV o EAP.♦Ramipril v/s Telmisartan v/s ambos.♦ 5.5 años

♦Pregunta: "¿Como terminó su primermatrimonio?"Respuesta: "Por muerte"Pregunta: "¿Y por la muerte de quienterminó?"

Relación Colesterol y ACV♦ No hay dudas de la relación entre dislipidemia y

enfermedad coronaria.

♦ La relación entre dislipidemia y ACV es menos clara.

Estatinas

♦ 4S demostró efectividad de la Simvastatinaen pacs coronarios

♦ LIPID y CARE demostraron la efectividadde la Pravastatina en la profilaxissecundaria de ACV en pacs coronarios.

♦Reducción de 19 a 32%.♦ACV end point secundario, pocos casos.

The Heart Protection StudyCollaborative Group.

♦ Lancet.2002; 360: 7-22

♦ 20.536 pacientes alto riesgo

♦ Simvastatina, 40 mg/día

♦ Colesterol total mayor a 135 mg/dL.

Efectos de simvastatina en P1°

Efectos de simvastatina en P1°

HPS: Importante♦ Demostró la efectividad de 40 mg de Simvastatina en

prevención de eventos vasculares mayores en población conTIA o ACV sin y con enfermedad coronaria, en diabéticos yen portadores de enfermedad arterial periférica, enpoblación añosa y en mujeres.

♦ Los beneficios en esta población son independientes de losniveles de lípidos plasmáticos al ingreso al estudio.

♦ La reducción de los eventos no se asocia a un incremento dela incidencia de hemorragias.

♦ El efecto es independiente de otras terapias (HTA, aspirina,cardioprotectores).

♦Pregunta: "¿Su presencia esta mañana es laconsecuencia de la citación que envié a suabogado?"Respuesta: "No, así es como me vistocuando voy al trabajo"

Shepherd et al. N Engl J Med 1995;333:1301-1307.The LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357.

Sacks et al. N Engl J Med 1996;335:1001-1009.

% R

isk

redu

ctio

n –10

–20

–30

–40

0

–31% In post-MI

patients with average

cholesterol

–31%In patients with high

cholesterol

–24%In post-MI

patients with average

cholesterol

–22%In patients with MI orunstable angina

–27% In post-MI

patients with average

cholesterol

StrokeFirst MIRecurrent

MITotal

mortalityPTCA/CABG

CAREWOS-COPS

CARELIPID CARE

Efectos observados Pravastatina 40mg:

–50

–40

–30

–20

–10

0

* CHD death, non-fatal MI, CABG, or PTCA† CHD death and non-fatal MI

Lewis et al: J Am Coll Cardiol 1998;32:140-146; Lewis et al: Ann Intern Med 1998;129:681-689;Goldberg et al: Circulation 1998;98:2513-2519; The LIPID Study Group: N Engl J Med 1998;339:1349-1357

–29%† –25%*

–32%*

–46%*

–24%†

CARE CARE LIPIDCARE LIPID

WomenElderly

(≥65 years)

Unstableangina

patients

Mixedhyper-

lipidaemiaDiabetics

Efectos observados Pravastatina 40 mg%

Ris

k re

duct

ion

♦Pregunta: "¿Esta usted cualificado paraproporcionar una muestra de orina?"Respuesta: "Lo he estado desde mi mástierna infancia."

TC LDL HDL-CTGAtorvastatin 80 mg –42% –54% –0.1%–25%

Pravastatin 40 mg –24% –34% +6.2%–10%

Results of The CURVES Study, a muliticentre, open-label, 8-week study toevaluate the comparative dose efficacy of the HMG-CoA reductase inhibitors.

Jones P et al. Am J Cardiol 1998;81:582-87.

Pravastatin vs Atorvastatin:Effects on Lipids

PROVE IT: PRavastatin OrAtorVastatin Evaluation andInfection Therapy (TIMI 22)

Study Chairman:Eugene Braunwald, MDDistinguished Hersey Professor ofMedicine and FacultyDean for Academic ProgramsHarvard Medical School

Principal Investigator:Christopher Cannon, MD

Associate Physician, Cardiovascular DivisionBrigham and Women’s HospitalAssistant Professor of Medicine

Harvard Medical School

PROVE IT:PRavastatin Or AtorVastatin Evaluation andInfection Therapy (TIMI 22)

♦Primary objectives:♦To demonstrate clinical equivalence of pravastatin

and atorvastatin in reducing major cardiovascularevents in patients with ACS

and

♦To demonstrate the superiority of the antimicrobialagent gatifloxacin compared with placebo inreducing major cardiovascular events in patientswith ACS

Standard medical therapy

Double-blind, randomized trial in 4,000 patients with ACS <10Double-blind, randomized trial in 4,000 patients with ACS <10days and total cholesterol <240 mg/dLdays and total cholesterol <240 mg/dL

Pravastatin40 mg qhs

Atorvastatin80 mg qhs

Gatifloxacin GatifloxacinPlacebo Placebo

Follow-up visit 30 days

Average follow-up 2 years

PROVE IT: Study Design

PROVE IT: EndpointsPrimary endpoint:Death♦MI♦stroke♦rehospitalisation for unstable angina♦revascularisation

Secondary endpoints:♦Lipids♦Inflammatory markers♦Antichlamydial antibodies

Sample SizePravastatin–atorvastatin equivalence comparison:♦ 4000 patients (2000 patients per arm)♦ Assuming a 22% event rate at 2 years in both arms♦ One-sided alpha = 0.05♦ 87% power♦ 925 events♦ Non-inferiority Risk Ratio = 1.17♦ Equivalence declared only if two regimens are within an

absolute event rate of 1.2% (eg 22% for pravastatin vs≤23.2% for atorvastatin)

PROVE IT

♦Pregunta: "¿Le dispararon en medio delfollón?"Respuesta: "No, me dispararon entre elfollón y el ombligo."

Explicaciones posibles

♦No existe relación♦Medición de parámetro inadecuado

(colesterol total, colesterol total/HDL, LDL,LDL ox, etc)

♦End point: Stroke total, incluyendoisquémicos y hemorrágicos

♦Estudios en población coronaria

♦ Pregunta: "Doctor, antes de realizar la autopsia, ¿Verificó si habíapulso?"Respuesta: "No"Pregunta: "¿Verificó la presión sanguínea?"Respuesta: "No"Pregunta: "¿Verificó si había respiración?"Respuesta: "No"Pregunta: "Entonces, ¿Es posible que el paciente estuviera vivo cuandousted comenzó la autopsia?"Respuesta: "No"Pregunta: "¿Cómo puede usted estar tan seguro, Doctor?"Respuesta: "Porque su cerebro estaba sobre mi mesa, en un tarro"Pregunta: "Pero ¿podría, no obstante, haber estado aún vivo elpaciente?"Respuesta: "Es posible que hubiera estado vivo y ejerciendo deabogado enalguna parte."