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1Tema 28
Tema 28. Metabolismo de nucleótidos.
Esquema general d ela síntesis de purinas y pirimidinas. El PRPP como compuesto central del las rutas de síntesis. Síntesis de novo de los nucleótidos de purina. Características de los enzimas de la ruta. Glutamina-amido transferasas. Síntesis de AMP y GMP. Enzimas multifuncionales en la ruta de biosíntesis de purinas. Interconversión de nucleótidos de purina. Ruta de recuperación de nucleótidos de purina y patologías asociadas. Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidinas. Timidilato sintasa. Ribonucleótido reductasa. Degradación de purinas y gota. Degradación de pirimidinas. El metabolismo de nucleótidos como diana de fármacos antibióticos, antitumorales y antivirales.
BIOQUÍMICA-1º de Medicina Departamento de Biología Molecular
Javier León
2Tema 28
NucleóSido(Adenosina)NucleóTido
(AdenosinaMono-
Di-Tri-
fosfato)
Estructura de los nucleótidos
Adenosinao Desoxiadenosina
BASE (Adenina)
H
N
N N
N
NH2
8
7
3
16
2 9Ribosa
O
H H
OH OH
H
OHH
HOCH2
5’
1’
3’ 2’
N
N N
N
NH2
H H
OH OH
H
HOCH2
H
N
N N
N
NH2
OH H
OH OH
H
OCH2
H
P
PP
PP
P
O
H
RECORDATO
RIO
TEMA 1
0
3Tema 28
BASE : ADENINA HIPOXANTINA GUANINA
NUCLEÓSIDO : ADENOSINA INOSINA GUANOSINA
N
N NH
N
NH2
NH
N NH
N
O
NH
N NH
N
O
NH2
N
N NH
NANILLO DE LAS PURINAS
Ribosa
N
N
ANILLO DE LAS PIRIMIDINAS
N
NH
O
N H 2
NH
NH
O
O
NH
NH
O
O
C H 3
BASE : CITOSINA URACILO TIMINA
NUCLEÓSIDO: CITIDINA URIDINA TIMIDINA
Ribosa
RECORDATO
RIO
TEMA 1
0
4Tema 28
Glicina
Formil-THF
Amida de la Glutamina
CO3H-
Formil-THF
Amino delAspartato
Síntesis de novo de nucleótidos de purina: origen de los átomos del anillo
N
N NH
NC
C
C
• Los nucleósidos de purina NO se forman mediante la unión de la base (adenina o guanina) a la ribosa, sino que se sintetiza primero un mononucleótido (IMP) a partir de PRPP y otros precursores: Gly, formil-THF, Asp, Gln y CO2
• A partir de IMP se sintetizan AMP y GMP
C C
5Tema 28
Ribosa-5-P
PRPP
NH
N N
N
O
Ribosa-5-PIMP
AMP GMP
DNA, RNA
RUTA DERECUPERACIÓN
DE PURINAS
RUTA DESINTESIS DE NOVO
DE PURINAS
Xantina
IMP
Hipoxantina
Urico
GMPAMP
EXCRECCION
9 pasos
6Tema 28
OH H
OH
OH
H
OHH
—OCH2
Adenosina-P-P-P
AMP
Ribosa 5-P
PRPP sintetasa = R5P pirofosfoquinasa
El PRPP es molécula clave en el metabolismo de nucleótidos
NUCLEOSIDOSDE PURINAS(IMP)
NUCLEOSIDOS DE PIRIMIDINAS(UMP)
P
OH H
OH OH
H
O—H
—OCH2
5-fosforribosil 1-pirofosfato(PRPP)
P P
P
Ruta de las Pentosas-fosfato
TEMA 18
7Tema 28
Síntesis de nucleótidos de purina (2)
PRPP
O
H H
OH OH
NH
H
P—OCH2
H
O C
H2CNH2
GlicinamidaRibonucleótido
(GAR)
+ Glicina+ATP
ADP+Pi
GAR Sintetasa
NHHN C
H2C
NH
C—H
O
Glutamina + ATP
Glu+ ADP
+ Pi
FGAR amidotransferasa
OP
5-fosfo-β-ribosilamina
OH H
OH OH
H
O—P-PH
P—OCH2
O
H H
OH OH
NH2
H
P—OCH2
H
Glutamina Glu + PPi
Glutamina PRPP amidoTransferasa
N10Formil-THFP—OCH2
C—H
OO C
H2CN
O
H H
OH OH
NH
H H
THF
Formil GlicinamidaRibonucleótido (FGAR)
GAR Transformilasa
(5-fosforibosil)OP
ATP ADP+ Pi
FGAM Ciclasa
5-Amino Imidazol Ribonucleótido (AIR)
N
N
2HN
C
OP
Sólo aprenderse
la reaccion de
la PRPP amido
transferasa
8Tema 28
Síntesis de nucleótidos de purina (3)
H2N
-OOCHCO3-
AIR Carboxilasa
4-Carboxi-5-aminoimidazolRibonucleótido (CAIR)
N
N
R
ATP
5-AminoImidazolRibonucleótido (AIR)
N
N
2HN
5-Aminoimidazol-4-CarboxamidaRibonucleótido
(AICAR)
H2N
C
O
H2NSAICAR Liasa
Fumarato N
N
R
Asp + ATPSAICAR Sintetasa
H2N
C
O
—HN
COO-|CH2|
HC|COO-
N-Succinilo-5-Aminoimidazol 4-CarboxamidaRibonucleótido(SAICAR)
N
N
R
O
H H
OH OH
H
P—OCH2
H
NH
N N
N
O
IMP Sintasa
Inosina Monofosfato,Inosinato (IMP)
H2O
AICAR Transformilasa
N-Formilaminoimidazol 4-carboxamidaRibonucleótido (FAICAR)
HN
C
O
H2N
O= C—|
H
THF
N10Formil-THF
N
N
OP
¿Recuerda algovisto antes?
OP
R
ADP+Pi
Sólo aprenderse
la reaccion de
la IMP sintasa
9Tema 28
Resumen de la biosíntesis de novo de nucleósidos de purina
PRPPGln
Glu + PPiGly + ATP
Formil-THF
Gln + ATP
Glu + ADP +PiATP
ADP + Pi
THF
ADP + Pi
ATP + HCO3-
ADP + PiAsp + ATP
ADP + Pi
Fumarato
Formil-THF
THF
H2O
IMP
GMP AMP
Gln + ATP
Glicina
Formil-THF
Amida de la Glutamina
Formil-THF
Grupo Aminodel Aspartato
N
N NH
N
C
C
HCO3-
C
C
C
XMP Adenilosuccinato
Asp + GTPNAD+
AMP
Fumarato
10Tema 28
Síntesis de purinas: enzimas multifuncionales (1)
O
H H
OH OH
NH
H
P—OCH2
H
GlicinamidaRibonucleótido
(GAR)
OH H
OH OH
H
O—PPH
—OCH2
PRPP
O
H H
OH OH
NH2
H
—OCH2
H
Glutamina Glu + PPi
5-fosfo-β-ribosilamina
Glutamina PRPP amidoTransferasa
GAR Sintetasa
+ Glicina+ATP
O C
H2CNH2
Enzimamultifuncional
H
N10FormilTHF THF
GAR Transformilasa
O
H H
OH OH
NHP—OCH2
H
O C
H2CNH
C—H
O
Formil GlicinAmidaRibonucleótido
(FGAR)
NHHN C
H2C
NH
C—H
O
Glutamina + ATP
Glu+ ADP
Formil-GlicinAMidinaRibonucleótido (FGAM)
FGAR amidotransferasa
ATP ADP+ Pi
AIR ciclasa = FGAM Ciclasa
5-AminoImidazolRibonucleótido (AIR)
N
N
2HNOP
OP
OP
PP
11Tema 28
CO2 + ATP
CAIR Sintetasa
4-Carboxi-5-aminoimidazolRibonucleótido (CAIR)
H2N
-OOC
N
N
5-AminoImidazolRibonucleótido (AIR)
N2HN
N
5 aminoimidazol 4-carboxamidaRibonucleótido
(AICAR)
H2N
C
O
H2NSAICAR Liasa
Fumarato N
N
R
Asp, ATP
SAICAR Sintetasa
H2N
C
O
—HN
COO-|CH2|
HC|COO-
N-Succinilo-5-aminoimidazol4-carboxamida Ribonucleótido
(SAICAR)
N
N
IMP Sintasa
Inosina Monofosfato,Inosinato (IMP)
HN
C
O
H2N
O= C—|
H
THF
N10Formil-THF
AICAR Transformilasa
N-Formilaminoimidazol4-CarboxamidaRibonucleótido (FAICAR)
N
N
O
H H
OH OH
H
P—OCH2
H
NH
N N
N
O
Síntesis de purinas: enzimas multifuncionales (1)
OPOP
OP
OP
12Tema 28
Síntesis de AMP y GMP a partir de IMP
GMP Sintetasa = XMP-Gln amido
transferasa
Glutamina + ATP
Glutamato+ AMP + PPi
O
H H
OH OH
H
P—OCH2
H
Guanosina monofosfato, GMP
N
NNH
O
NNH2
O
H H
OH OH
H
P —OCH2
H
Inosina 5’ monofosfato (IMP)
NH
N N
N
O
Aspartato+ GTP GDP + Pi
Adenosil succinatoSintasa
-OOC-CH2-CH-COO-
NH
Adenilo-Succinato
NH
N N
N
OP
Xantilato(XMP)
IMP DHNAD+ +
H2ONADH+ H+
NH
N
NNH
O
O
OP
FumaratoAdenilosuccinatoliasa
Adenosina monofosfato, AMP
O
H H
OH OH
H
P—OCH2
H
N
N N
N
NH 2
[ATP+ADP+AMP] >> [GTP+GDP+GMP]
13Tema 28
5-Fosforribosil-1-pirofosfato
5-Fosforribosilamina
XMP
GMP
GDP
Regulación de la síntesis de nucleótidos de purina: inhibición por producto = retroalimentación negativa y activación por PRPP
Ribosa-5-fosfato
PRPP sintetasa
Gln-PRPPamidotransferasa
IMP
AMP
ADP
Adenil-succinato. SintetasaIMP Dehidrogenasa
Adenilosuccinato
-
Amidotransferasa(inactiva)
Amidotransferasa(activa)
IMP, GMP, AMP
PRPP
-
+
-
--
-
14Tema 28
Interconversión de nucleótidos de purina
GMP reductasa
NADP+
NH4+
NADPH
IMP
O
H H
OH OHH
P—OCH2
H
NH
N N
NO
GTP
Adenosilosuccinato
AMP
XMP
GMP
ATP
GDP
GTP
Ribosa-5- P P P
ADP
ATP
AMP-desaminasa
NH4+
H2O
Ribosa-5- P P P
N
NNH
O
NNH2
N
N
NH 2
N
N
-+
+
Desaminación reductora
15Tema 28
NH
N NH
N
O
NH
N NH
N
O
NH2
O
H H
OH OH
H
O—P-PH
P—OCH2
5-fosforribosil1-pirofosfato
NH
N N
N
O
N
NNH
O
NNH2
O
H H
OH OH
H
P—OCH2
H
Inosina Monofosfato
(IMP)
O
H H
OH OH
H
P—OCH2
H
Guanosina Monofosfato
(GMP)
Rutas de recuperación o salvamento de purinas
Hipoxantina-GuaninaFosforribosil Transferasa
(HGPRT)
Hipoxantina Guanina
N
N NH
N
N H 2
N
N N
N
N H 2
O
H H
OH OH
H
P—OCH2
H
Adenosina monofosfato
(AMP)
AdenosinafosforribosilTransferasa
(APRT)
Adenina
Síndrome de Lesch-Nyhan
A
16Tema 28
Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina:origen de los átomos del anillo
AspartatoGlutamina
HCO3-
• Se sintetiza primero una base (orotato) y luego se le une la ribosa para dar un nucleósido monofosfato (OMP)
• OMP UMP UDP UTP CTP
N
N1
6C
C
C
C
17Tema 28
Glutamina + CO2 + 2ATP
Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina
Glu + 2ADP + Pi
Carbamil fosfatosintetasa II
H H
OH OH
H
P—OCH2
H
PRPP
PPi
Oritidina monofosfato, OMP
Orotato FosforribosilTransferasa(OMP Sintasa)
N COO-O
NH
O
O H H
OH OH
H
P—OCH2
H
CO2
Uridina monofosfato
UMP
NH
NO
O
OMP Descarboxilasa(UMP Sintasa)
O
Orotato
NADH + H+ NAD+
Dihidroorotato DHNH
COO-O
NH
O
Aspartato Pi
Aspartatotranscarbamilasa
COO-
N- Carbamil Aspartato
N H2
NH COO-O
C
CH2
CH
H2N C O P
Carbamil-fosfato
O
Dihidroorotasa
H2O
Dihidroorotato
NH
COO-O
NH
ONo h
ace fal
ta aprenderse
las enzimas y
compuesto
s
intermedios
entre AspTC y
OMP decar
boxilasa
18Tema 28
O
H H
OH OH
H
P—OCH2
H
Uridina MonofosfatoUMP
NH
NO
O
Síntesis de CTP a partir de UMP
UDP UTP
ATP ADP ATP ADP
UMP Quinasa NDP Quinasa
N
N1
6
Aspartato
Glutamina
C
C
HCO3-
C
C
Glutamina + ATP
Glutamato + ADP + Pi
CTP Sintetasa
O
H H
OH OH
H
P-P-P—OCH2
H
CTP
N
NO
NH2
Anillo de las pirimidinas
• No hay síntesis de novo de CMP ni TMP, sino de UMP
NH2 (Citosina)
En los libros (3 pasos)
19Tema 28
Glutamina + CO2 + 2ATP
Glu + 2ADP + Pi
NH2
NH
COO-O
COO-
Aspartato Pi
CPS II
Aspartatotranscarbamilasa
N- Carbamil Aspartato
Dihidroorotato
Dihidroorotasa
NH
COO-O
NH
O
NH
COO-O
NH
O
Orotato
NADH + H+ NAD+
Dihidroorotato DH
O
H H
OH OH
H
P—OCH2
H
N COO-O
NH
O
PRPP
PPi
CO2
Oritidina Monofosfato, OMP
Complejos multienzimáticos de la síntesis de pirimidinas
O
H H
OH OH
H
P—OCH2
H
Uridina MonofosfatoUMP
NH
NO
O
Orotato FosforribosilTransferasa
OMP Descarboxilasa
CAD
H2N C O P
Carbamil-fosfato
O
UMP sintasa
20Tema 28
Regulación de la síntesis de nucleótidos de pirimidina
Glutamina + CO2 + 2 ATP
Carbamil P
Acido Orótico
Dihidroorotato
CPS II
OMP
N-Carbamil Aspartato
UMP
PRPP
UTP
CTP
CTP sintetasa
OMP Descarboxilasa
Asp transcarbamilasa +
-
Dihidroorotato DH
Quinasa
Quinasa
Dihidroorotasa
21Tema 28
Glutamina + CO2 + 2ATPGlu + 2ADP + Pi
Carbamil fosfatosintetasa II
H H
OH OH
H
P—OCH2
H
PRPP
PPi
Oritidina monofosfato, OMP
Orotato FosforribosilTransferasa(OMP Sintasa)
N COO-O
NH
O
O H H
OH OH
H
P—OCH2
H
CO2
Uridina monofosfato
UMP
NH
NO
O
OMP Descarboxilasa(UMP Sintasa)
O
Orotato
NADH + H+ NAD+
Dihidroorotato DHNH
COO-O
NH
O
Aspartato Pi
Aspartatotranscarbamilasa
COO-
N- Carbamil Aspartato
N H2
NH COO-O
C
CH2
CH
H2N C O P
Carbamil-fosfato
O
Dihidroorotato
Dihidroorotasa
H2O
NH
COO-O
NH
O
Aciduria orótica
Patología de la síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina
22Tema 28
Citidina
Uridina
Uridina-citiinaquinasa
CMP UMP
ATP
Rutas de recuperación o salvamento de pirimidinas
ADP ADP
Citosina Uracilo
PirimidinaNucleosidofosoforilasa
Ribosa-1-fosfato
Pi
Desoxitimidina
Deoxitimidinaquinasa
dTMP
ATP
ADP
Timina
dRibosa-1-fosfato
Pi
23Tema 28
Interconversión entre nucleótidos monofosfato y difosfato
ATP + AMP ADP+ ADP Adenilato quinasa
ATP + NMPNucleósido monofosfato quinasas (AMP quinasa, GMP quinasa, etc)
(específicas para la base, inespecíficas para el azúcar)
ADP + NDP
NTPD + NDPA
Nucleósido difosfato (NDP) quinasa(inespecífica para base y azúcar) NDPD + NTPA
ATP + dNMP ADP + dNDP
UDP UTP
ATP ADP ATP ADP
UMP Quinasa NDP QuinasaUMP
Gln ADP + Pi
CTP
Glu
24Tema 28
Ribonucleótido reductasa(Nucleósido-5’-difosfato.reductasa)
Síntesis de deoxiribonucleótidos
O
H H
OH OH
H
OCH2
H
BASEPP
O
H H
OH H
H
OCH2
H
BASEPP
R1SH
SH
R1S
S
NADP+
Tiorredoxinareductasa
NDP dNDP
HOH
Tiorredoxina Tiorredoxina SH
SH
S
S
NADPH + H+
Ribonucleótido reductasa
http://es.youtube.com/watch?v=m73i1Zk8EA0&feature=related
http://es.youtube.com/watch?v=94JgTOtf3E0&NR=1
ADPGDPCDPUDP
dADPdGDPdCDPdUDP
NADP+ NADPH
25Tema 28
Centro de control de la actividad (une ATP y dATP)
Centro de control de la especificidad(une ATP, dATP, dTTP y dGTP)
Centro Catalítico: une sustratos (ADP, GDP, CDP. UDP). Participan aminoácidos de ambas subunidades
B1
B2
SH SH
SubunidadR1
SubunidadR2
Cys Cys
Fe3+
Tyr
- OH
Regulación de la ribonucleótido reductasa
Resumen de la regulación de la actividad de la Ribonucleótido Reductasa
B1
B2
SH SH
OH
ATP aumenta la actividad del enzima
dATP disminuye la actividad
ADPGDPCDPUDP
Sustratos
Fe3+Fe3+
Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Ed. Omega. 2006.
-OH
26Tema 28
Síntesis de timidilato (dTMP) a partir del dUMP
O
H H
OH H
H
P—OCH2
H
Deoxiuridina MonofosfatodUMP
NH
NO
O
O
H H
OH H
H
P—OCH2
H
Desoxitimidina MonofosfatodTMP
NH
NO
OCH3
TimidilatoSintasa
N5,N10-Metilen-THFDHF
(Dihidrofolato)
CH2
NH
N
NH
CH2
H
NH
CH2
N
NH
THF(Tetrahidrofolato)
NADPH + H+
NADP+Serina
Glicina
Serina hidroximetiltransferasa
Dihidrofolatoreductasa
PLP
NH
NH
CH2
H
NH
5
10
COO-
HC NH3+
CH2OH
UDP dUDP
27Tema 28
Síntesis de desoxirribonucleótidos pirimidínicos
CDP dCDP dCTP
NDP quinasaRibonucleótidoreductasa
UDP dUDP dUTP
Deaminasa
dUMP
dTMP
Timidilato sintasa
dUTPasa
dTTP
dCTP
CDP dCDP
UDP dUDP
GDP dGDP
ADP dADP
RESUMEN: Síntesis de deoxiNTPs
Ribonucleótido reductasa
dUMP dTTP
dCTP
dGTP
dATP
dTDP
28Tema 28
Ribosa 5P
PRPP
5-fosforribosilamina
IMP
Gln PRPP amidotransferasa
IMP DH
GMP
GDP
dGDP GTP
dGTP
Guanilato quinasa
NDPquinasa
Resumen de la síntesis de novo de nucleótidos de purina
AMP
ADP
ATP dADP
dATP
Adenilsuccinato sintasa
Adenilato quinasa
NDPquinasa
NDPquinasa
Ribonucleótido Reductasa
PRPP sintetasa
29Tema 28
Aspartato
N-Carbamil Aspartato
UMP
UDP
Asp Transcarbamilasa
Uridilato quinasa
dUDP
dUMP
dTMP
dTTP
NMP quinasa
Timidilatosintasa
dUTPasa
Ribonucleótido reductasa
dCTP
UTP
CTP
CDP
dCDP
NDP quinasa
NDP quinasa
Ribonucleótido reductasa
CTPasa
Citidilatosintetasa
Resumen de la síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina
Carbamil-fosfato
Gln+ATP+CO3H-
CPS II
+
30Tema 28
RESUMEN: Reacciones de la PRPP
• Síntesis de novo de nucleótidos de purinaPRPP + glutamina 5-fosfo-ribosilamina + Glu + PPi
• Recuperación de nucleótidos de purinasPRPP + hipoxantina (guanina) IMP (GMP) + PPiPRPP + adenina AMP + PPi
• Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidinaPRPP + orotato OMP + PPi
• Síntesis de NAD+
PRPP + nicotinamida Nicotinamida mononucleótido + PP
NAD+
31Tema 28
Degradación de nucleótidos de purina
N
NNH
O
NNH2
Ribosa 5P
GMP
Xantina (forma enol)
NH
NN
NOH
OH
Xantina oxidasa (Mo)
NH
NN
NOH
OH
OH ACIDO URICO
O2
H2O2
NH
NN
N
O
O-
URATO
O
Espontáneoa pH > 7
Guanina
Guanosina
Pi
Ribosa
5’ nucleotidasa
Purin nucleosidoFosforilasa =Nucleosidasa
AMP
XantinaOxidasa (Mo)
O2
H2O2
Hipoxantina(forma ceto)
NH
N NH
N
O
N
N
NH2
N
N
Ribosa5P
Inosina
Adenosina
Pi
NH4+
Ribosa
5’ nucleotidasa
Purin nucleosidoFosforilasa =Nucleosidasa
32Tema 28
• Caso de gota con expresión normal de PRPP sintetasa, de Km normal pero Vmax aumentada• Caso de gota con expresión normal de PRPP sintetasa,de Km y Vmax normales pero insensible al efecto alostérico de AMP y GMP
AMP, GMPRibosa+
ATP
Centro inhibidor alostéricoCentro catalítico
PRPP Sintetasa
Xantina oxidasaNH
NN
NOH
OH
OH
Acido úrico
Hipoxantina Alopurinol
La gota responde al tratamiento con alopurinol
NH
N NH
N
O
NH
N NH
N
O
Actividad excesiva de PRPP sintetasa Exceso PRPP Exceso IMP, GMP, AMP exceso úrico gota
33Tema 28
N
NNH
O
NNH2
Ribosa 5P
GMP
5’ nucleotidasa
Guanosina
Purin nucleosidoFosforilasa =Nucleosidasa
Ribosa
AMP
Adenosina deaminasa
Ribosa
Adenosina
Inosina
Pi5’ nucleotidasa
Purin nucleosidoFosforilasa =Nucleosidasa Ribosa
Pi
NH4+
N
N
NH2
N
N
Ribosa
NH
NNH
O
NNH2
Guaninadeaminasa
Xantina (forma enol)
Xantina Oxidasa (Mo)
NH
NN
NOH
OH
OH ACIDO URICO
Hipoxantina(forma ceto)
XantinaOxidasa (Mo)
Guanina
NH4+
NH
NN
NOH
OH
O2
H2O2
NH
N NH
N
O
NH
N N
N
O
O2
H2O2
Enfermedades de la degradación de nucleótidos de purina (2)
Inmunodeficienciasevera combinada
Inmunodeficienciade linfocitos T
NH
NN
N
O
O-
URATO
O
Espontáneoa pH > 7
34Tema 28
Degradación de nucleótidos de pirimidina
NH
NO
O
HUracilo
CO2 + NH4+
H3N+-CH2
CH2-COO-
NADP+
ORINAAcetil -CoA
β-Alanina
CO2
No es necesario
aprenderse estas rutas,
Sólo los products finales
en cada caso
Citidina
Uridina
NH
NO
O
H
CH3
β -AminoisobutiratoCO2 + NH4
+
H3N+-CH2
CH3- CH2-COO-
NADP+
Metilmalonato
Desoxitimidina
Timina
35Tema 28
SINTESIS DE LA SINTESIS DE NUCLETOTIDOS DE PIRIMIDINAS
De novo: Gln + CO2 + Asp + PRPP + ATP UMP UTP CTP
Nucleósidos de pirimidina + ATP CMP, UMPRecuperación
Desoxinucleósidos de pirimidina + ATP dCMP, dTMP
CDP, UDP dCDP, dUDP
dUMP dTMP
SINTESIS DE LA SINTESIS DE NUCLEOTIDOS DE PURINAS
De novo: PRPP + Gln + Gly + Asp + CO2 + -CHO +ATP IMP AMP, GMP
Interconversión: GMP, AMP IMP
Hipoxantina +PRPP IMP
Recuperación Guanina +PRPP GMP
Adenina +PRPP AMP
ADP, GDP dADP, dGDP
36Tema 28
Síntesis de timidilato (dTMP) como diana antitumoral y antibacteriana
Deoxiuridina MonofosfatodUMP
O
H H
OH H
H
P—OCH2
H
NH
NO
O
O
H H
OH H
H
P—OCH2
H
Deoxitimidina MonofosfatodTMP
NH
NO
OCH3
TimidilatoSintasa
N5,N10-Metilen-H4F DHF(Dihidrofolato)
CH2
NH
N
NH
CH2
H
NH
CH2
N
NH
THF
NADPH + H+
NADP+Serina
Glicina
Serina hidroximetiltransferasa
Dihidrofolatoreductasa
PLP
NH
NH
CH2
H
NH
5
10 MetotrexatoTrimetoprimSulfamidas
37Tema 28
CH2
NH
CH2
H
NH
HN
NH
10
Dihidrofolato
Dihidrofolato reductasa como diana antibacteriana y antitumoral
TetrahidrofolatoDihidrofolatoreductasa
NADPH + H+
NADP*
Trimetoprim(ANTIBIOTICO)
10
NH
COOH
Acido p-aminobenzoicoPABA
Dihidropteroatosintetasa
NH
NH2SO2-
Sulfanilamida(ANTIBIOTICO)
Folato
Pteridina P- aminobenzoato Glutamato
10
N
NH
NH
NH2
NH NH
O
O
NH
COOH
COOH
Tetrahidrofolato
5N
NH
Metotrexato, Ametopterina4-amino-10-metilfolato(ANTITUMORAL)
38Tema 28
N
N
NH2
N
N
AdeninaH
6-Mercapto purina
SH
Análogos de bases como antimetabolitos antitumorales
RNA, DNA
Uracilo
H
NH
N
O
O
5- Fluorouracilo
NH
NH
O
F
O
N
N N
N
6-mercaptopurinaribonucleótidomonofosfato
•PRPP Amidotransferasa•IMP Dehidrogenasa•Adenilosuccinato sintasa
HGPRT
PRPP
Timidilato Sintasa
5 fluoro 2’ desoxiuridina5’ monofosfato (FdUDP)
5 Fluorouridina 5’ difosfato(5F-UDP)
Ribonucleótidoreductasa
DNA
39Tema 28
Análodos de nucleósidos como antitumorales
CitidinaDesoxi-Timidina
Uridina
Nucletótidos de primidinas
Uridinaquinasa
CMP
Desoxi-Citidina
TimidinaQuinasa
UMP dTMP
N
NO
NH2
O
H OH
OH H
HH
HOCH2
Ara-C(Citosina Arabinósido)
Ara-CMP
Ara-CTP
DNA polimerasa
dCMP
DesoxiCitidinaqinasa
Uracilo
Pirimidinafosforribosiltransferasa
PRPP
UMP
40Tema 28
NH
N
O
O
CH3
OH H
N3 H
HH
HOCH2
AZT (3’ azido 2’ desoxitimidina)
Agentes antivirales análogos de bases o nucleótidos
La DNA polimerasa (transcriptasa inversa) del virus VIH es 100 veces más sensible al AZT-trifosfato que la DNA polimerasacelular
NH
N
O
O
CH3
O
H H
OH H
HH
HOCH2
Timidina
4 de mayo de 2007
Efavirenz
Inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa
41Tema 28
NH
N
N
N
O
NH2
OCH2OH
Acicloguanosina = aciclovir(anti Herpes simplex)
Vribudin(anti Varizela-Zoster)
Agentes antivirales análogos de bases o nucleótidos
