ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. … · empleando diclofenaco sódico, ... ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas 5 - Diclofenaco sódico USP

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE

IBUPROFENO 400 mg. Tabletas

MINISTERIO DE SALUDINSTITUTO NACIONAL DE SALUDCENTRO DE INFORMACIÓN Y DOCUMENTACIÓN CIENTÍFICA

2007

Q.F. OFELIA VILLALVA ROJAS Q.F. JUAN ORTIZ BERNAOLA.-Q.F. MIGUEL GRANDE ORTIZ

Q.F. JACQUELINE ISASI ROSASQ.F. DULA YANTAS VISURRAGA

DR. VÍCTOR FIESTAS SOLÓRZANO

SERIE INFORMES TÉCNICOS Nº38

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas

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1. IDENTIFICACION

a. Código del Proyecto: 2-01-04-03-072

b. InvestigadoresConducción, coordinación, ejecución y supervisión del proyecto

- Q.F. Ofelia Villalva Rojas.- Etapa clínica, analítica y estadística.

- Q.F. Juan Ortiz Bernaola.- Etapa clínica, analítica y estadística

- Q.F. Miguel Grande Ortiz.- Etapa clínica, analítica y estadística

- Q.F. Jacqueline Isasi Rosas.- Etapa clínica, analítica y estadística

- Q.F. Dula Yantas Visurraga.- Etapa clínica.

- Dr. Víctor Fiestas Solórzano.- Etapa clínica

c. Personal de apoyo:

- Lic. Maria Elena Tello Chirinos (etapa clínica), Centro Nacional de

Control de Calidad (CNCC) - Instituto Nacional de Salud (INS)

- Bach. Javier Rodríguez (etapa estadística), CNCC - INS

- Personal de la Clínica Virgen del Rosario:

02 Médicos

02 Lic. en enfermería

04 Técnicos de enfermería

01 Tecnólogo médico

d. Instituciones que participaron en la ejecución del estudio:

- Centro Nacional de Control de Calidad - Instituto Nacional de Salud:

Ejecución de la etapa analítica y estadística.

- Clínica “Virgen del Rosario” (Jr. Castilla 976, Magdalena del Mar-

Lima): Ejecución de la etapa clínica

e. Duración del estudio: 07 meses

2. RESUMEN

Objetivo: Determinar la biodisponibilidad de dos presentaciones de

Ibuprofeno 400 mg tabletas para establecer si el Ibuprofeno 400 mg tabletas

genérico es bioequivalente al medicamento de referencia (Motrin 400 mg

tabletas).

Material y métodos. Estudio abierto, randomizado, cruzado, realizado en

dos periodos con un tiempo de lavado de siete días, en 14 voluntarios sanos


3

con edades entre 21 y 48 años, los cuales fueron identificados y separados

en dos grupos administrándoseles los medicamentos según diseño

propuesto. La toma de muestra se realizó a las 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0,

3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0 y 12.0 hrs posteriores a la ingesta del medicamento.

La extracción del principio activo fue en fase líquida/líquida y la

cuantificación del mismo fue determinada mediante Cromatografía Líquida

de Alta resolución acoplada a un detector de Masas (LC-MS/MS),

empleando diclofenaco sódico, como estándar interno. Los parámetros

farmacocinéticos que se compararon para determinar Bioequivalencia

fueron: área bajo la curva (AUC) y concentración máxima (Cmax ) a un

p<0.1.

Resultados. Los valores en promedio encontrados son:

AUCGénerio (0-t) = 86,85 (ug/mL x h)

AUCReferencia(0-t) = 81,20 (ug/mL x h)

AUCGénerio (0-) = 88,67 (ug/mL x h)

AUCReferencia(0-) = 82,83 (ug/mL x h)

CmáxGénerio = 16,90 (ug/mL)

CmáxReferencia = 18,09 (ug/mL)

Aplicando el análisis estadístico para determinar bioequivalencia, se

encontró para AUC intervalos de 0.96 - 1.20 y para Cmáx intervalos de

0.85 - 1.14.

Conclusión. Los intervalos encontrados para AUC y para Cmáx se

encuentran dentro de los límites establecidos para Bioequivalencia: 0.80 –

1.25, por lo tanto el medicamento genérico es bioequivalente al producto de

referencia.

3. INTRODUCCIÓN

Para realizar la sustitución de medicamentos innovadores por medicamentos

multifuentes (genéricos) o similares con nombres comerciales se debe contar

con la evidencia científica basada en estudios tales como de equivalencia

terapéutica in vivo (estudios de bioequivalencia) o in vitro (perfiles de

disolución).

Con los estudios de bioequivalencia se podría demostrar que el principio

activo del medicamento multifuente tiene el mismo comportamiento


4

farmacocinético que el innovador, por lo tanto se considerarían

intercambiables.

En el consumo de fármacos en el mercado nacional, (Septiembre-2002), los

anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) se encuentran en el 3er lugar de

requerimiento, dentro de los cuales el Ibuprofeno es uno de los más

consumidos, por lo cual se hace necesaria la verificación de su calidad y

establecer su bioequivalencia con respecto al medicamento de referencia.

Farmacocinética de Ibuprofeno.- El Ibuprofeno se absorbe en el tubo

digestivo y la concentración plasmática máxima se alcanza

aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la ingestión. También se absorbe por

vía rectal. Existe cierta absorción a través de la piel tras la aplicación tópica.

El ibuprofeno se une en un 90 a un 99% a las proteínas plasmáticas y tiene

una semivida plasmática de unas 2 horas. Se excreta rápidamente por la

orina sobre todo en forma de metabolitos y sus conjugados por la orina se

excreta alrededor de un 1 % de ibuprofeno inalterado y cerca de un 14%

conjugado. La distribución a la leche materna si existe, parece ser escasa.

4. MATERIAL Y METODOS

MATERIALES

a. Muestras

- Medicamento de multifuente: Ibuprofeno 400 mg, tabletas, Lote

004176 y F.V. Abril 2009, adquirido en la farmacia de DIGEMID

(Genérico nacional)

- Medicamento de referencia: Motrin tabletas 400 mg, Lote U9553, de

laboratorio Pharmacia Upjohn, F.V. 06 2007, (Química Suiza)

b. Muestras Biológicas

- Plasma normal

- Plasma hiperlipémico.

- Plasma hemolizado

- Plasma obtenido de los voluntarios conteniendo ibuprofeno

c. Estándares

- Ibuprofeno USP, Lote: J1E043


5

- Diclofenaco sódico USP (estándar interno), lote H0B150

d. Solventes, reactivos y materiales

- Acido fosfórico 85%

- Hidróxido de amonio 25%

- Acetonitrilo, grado HPLC

- Hexano grado HPLC

- Éter dietílico, p.a.

- Metanol grado HPLC

- Agua tridestilada, purificada

- Tips descartables de 20 – 200 uL y de 200 – 1000 uL

- Tubos descartables de vidrio de 13 x 100 mm

- Tubos de centrífuga de polipropileno con tapa de 15 y 50 mL

- Microviales de vidrio de 0.3 mL

- Probetas de vidrio

- Micropipetas automáticos de 50, 100, 200 y 1000 uL

- Columna cromatográfica RP-18 (100 x 4,6 mm i.d.), 3u, VARIAN,

MonoChrom.

- Dispensador automático de 1mL – 5mL x 50 mL, Handy Step, Brand.

e. Equipos

- Equipo de cromatografía líquida Surveyor Thermo Finnigan (Thermo

Electron Corporation) con detector espectrofotómetro de Masas TSQ

Quantum Discovery Max (Termo Electrón Corporation),

procesamiento de datos mediante software del equipo (Xcalibur);

- Espectrofotómetro UV-Vis, HP 8453

- Disolutor automatizado, VK7025 VARIAN

- Balanza analítica, Sartorius 215P Genius

- Agitador vórtex, IKA MS1

- Baño ultrasonido, 9323-1, ELMA

- Purificador de agua Toraypure LV-408,

- Congelador -70ºC (Isotemp low temperature Fisher Scientific),

- Microcentrífuga de velocidad variable (Sartorius modelo 1-15).

- Equipo de filtración al vacío EMERSON. SA55NXGTE-4870

- Baño María, WB-22. Memmert

- pH Meter Metrohm,


6

- Vaporizador rápido a nitrógeno RAPID VAP N2/48 LABCONCO

- Congelador freezer -10 a -40°C, Solfarma

METODOS

EVALUACION “in vitro”

Las tabletas de ibuprofeno de los medicamentos multifuente y de referencia

fueron analizados según la farmacopea de Los Estados Unidos (USP 29), para

los ensayos de identificación del principio activo, contenido, disolución y

uniformidad de contenido por variación de pesos (ver anexo 01); para el ensayo

de peso promedio se usó la farmacopea británica (BP 2005), (ver anexo 01) y los

perfiles de disolución se realizaron según las especificaciones de la

Organización Mundial de la Salud (OMS) Reporte Técnico 937 - Informe 40,

(2006). Se trabajó con 12 unidades de cada medicamento a pH: 1,2; 4,5 y 6,8. Se

compararon mediante el factor de similitud f2, (ver anexos 02, 03 y 04).

4.2.2 EVALUACION “in vivo”

4.2.2.1 Etapa clínica

a. Criterios de inclusión:

Hombres y mujeres con edad entre 18 hasta 50 años.

El voluntario debe tener un peso que no exceda el 10% de su índice

de masa corporal.

Sea sometido a una historia clínica y examen físico, ECG, y

exámenes de laboratorio complementarios, siendo considerado

saludable (cuando los resultados obtenidos de los exámenes se

encuentran dentro de los rangos considerados normales).

Aceptó y firmó libremente el consentimiento informado, después de

que todos los elementos esenciales del protocolo hayan sido

aclarados antes de la administración del medicamento.

Los exámenes de ECG, despistaje de hepatitis B, hepatitis C y de VIH,

sólo se realizaron en el pre-estudio, los demás exámenes se realizaron

antes y después del estudio.

b. Criterios de exclusión:


7

1. Si los resultados de los siguientes exámenes complementarios del

laboratorio están fuera de los valores considerados normales (10%),

a menos que sean considerados clínicamente irrelevantes:

Examen físico, ECG.

Análisis hematológico: hemoglobina, hematocrito, recuento

diferencial de leucocitos, recuento de plaqueta.

Análisis bioquímico: úrea, creatinina, bilirrubina total, albúmina,

glucosa en ayunas, fosfatasa alcalina, GOT, GPT, colesterol total,

triglicéridos, ácido úrico.

Análisis serológico: hepatitis B, C, HIV

Orina completa.

Examen de heces (coproparasitario).

2. Los voluntarios han participado de cualquier estudio experimental o

han ingerido cualquier droga experimental dentro de los 3 meses que

anteceden al inicio de este estudio.

3. Tiene una medicación regular dentro de las 2 semanas que anteceden

al inicio de este estudio, o inicia cualquier medicación una semana

antes de iniciar el estudio, incluyendo medicamentos herbales.

4. Fue internado por cualquier motivo hasta 8 semanas antes del inicio

de este estudio.

5. Tiene historia de abuso de alcohol o drogas ilícitas, o ingiere bebidas

alcohólicas dentro de las 24 horas que anteceden al periodo de

internamiento para iniciar el estudio.

6. Tiene historia de enfermedad hepática, renal, pulmonar,

gastrointestinal, epiléptica, hematológica o psiquiátrica; tiene hipo o

hipertensión de cualquier etiología que necesite tratamiento

farmacológico; tiene historia de leve infarto del miocardio, angina

y/o insuficiencia cardiaca.

7. El voluntario dona o pierde 450 mL o más de sangre dentro de los

tres meses que anteceden al estudio, o que dona más de 1500 mL

dentro de los 12 meses precedentes al estudio.

8. El voluntario ingiere más de 5 tazas de café o té por día.

9. El voluntario es fumador.


8

10. El voluntario sabe que tiene hipersensibilidad al Ibuprofeno; historia

de reacciones adversas serias o hipersensibilidad a cualquier droga o

presencia de alergia que necesite de tratamiento específico.

11. El voluntario tiene cualquier condición que lo impida de participar

del estudio según criterio del investigador.

12. Resultado positivo de embarazo para una voluntaria mujer.

c. Reclutamiento. La captación de los voluntarios se realizó por medio de

invitación a estudiantes de universidades, personal que labora en el INS y

sus familiares o amigos, a través de comunicados. Los interesados en

participar en el estudio fueron registrados, evaluados y seleccionados.

d. Diseño del estudio

Se llevó a cabo un estudio de tipo abierto, randomizado, dos

tratamientos, dos secuencias cruzadas en dos periodos. Con un tiempo de

lavado de siete días entre periodos, donde cada voluntario recibió una

tableta de ibuprofeno 400 mg de uno de los medicamentos por vía oral en

dosis única en cada periodo, con 200 mL de agua, según el esquema de

randomización.

e. Aspectos éticos

El protocolo del ensayo fue aprobado por el comité de ética en

investigación del INS y fue conducido bajo los principios de la

Declaración de Helsinki y sus revisiones de Tokio, Venecia, Hong Kong

y Edimburgo.

El Consentimiento Informado fue firmado por cada voluntario durante la

selección, donde se les informó del diseño, objetivos, riesgos y

beneficios del estudio.

f. Confidencialidad. Toda la información obtenida durante el estudio

referente al estado de salud del voluntario fue archivada en forma

individual y está disponible solo para el personal médico y los

investigadores del proyecto. Terminado el estudio cada voluntario

recibió una copia de los exámenes de laboratorio realizados en el pre y

post estudio, incluyendo a quienes se les practicaron los exámenes

clínicos pero no cumplieron con los criterios de inclusión.


9

g. Internamiento de voluntarios. El internamiento de la Fase I se realizó el

día 13 de octubre del 2006 y la Fase II el 20 de octubre del 2006, en la

clínica “Virgen del Rosario”, donde los voluntarios pernoctaron desde la

noche anterior del estudio, debiendo permanecer en ayunas a partir de las

diez de la noche hasta 4 hrs. después de la ingesta del medicamento.

Transcurrido este tiempo se les sirvió un desayuno leve y un almuerzo

estandarizado. Después de 10 horas de la administración del

medicamento, se le sirvió una cena estandarizada y fueron dados de alta

después de la última toma de muestra, previa evaluación médica.

Los voluntarios no ingirieron bebidas alcohólicas, café u otros alimentos

conteniendo xantinas 48 horas antes y durante el estudio.

h. Colecta de muestras de sangre: Antes de cada toma de muestra de

sangre se evaluó la presión sanguínea, frecuencia cardiaca y la

temperatura corporal.

Después de 10 horas de ayuno (8.00 a.m.), se inició el estudio con una

colecta de 25 mL de sangre, para control individual, curvas patrones,

controles de calidad y validación pre-estudio. Las posteriores tomas de

muestra fueron de 4 mL a los siguientes intervalos: 0,5 h; 1,0 h; 1,5 h;

2,0 h; 2,5 h; 3,0 h; 3,5 h; 4,0 h; 5,0 h, 6,0 h; 8,0 h; 12 h. después de la

administración del medicamento, utilizando Edetato de potasio como

anticoagulante.

Las muestras de sangre se centrifugaron a 3500 rpm por 10 minutos, a

temperatura ambiente. Se separó el plasma de cada muestra (aprox. 2,0

mL) y se almacenaron en un criovial a -20 °C.

4.2.2.2 Etapa Analítica

a. Muestras de retención - Inventario

Culminado el estudio se contó el total remanente de los medicamentos

genérico y de referencia, los que han sido almacenados en el CNCC, a

una temperatura entre 15°C – 25°C, con humedad controlada no mayor de

65% hasta la fecha de vencimiento indicada en su rotulado.


10

Las muestras de plasma se encuentran almacenadas a –20ºC y

permanecerán, hasta un año después de culminado el estudio.

b. Procesamiento del plasma (extracción de Ibuprofeno)

1. Se toma 200 uL de plasma en cada tubo.

2. Se adiciona 0,05 mL de estándar interno (diclofenaco sódico 0.1

ug/mL) y se mezcla en el vórtex 10 s

3. Se añade 100 uL de solución ácida (ácido fosfórico 1.4 M), se mezcla

en el vórtex por 10 s

4. Se añade 4 mL de la mezcla éter dietílico: hexano (80:20 v/v) y se

mezcla en el vórtex por 40 s

5. Se congela a -70 °C por 10 minutos para separar las dos fases.

6. Se transvasa la fase orgánica a un tubo limpio.

7. Se evapora el solvente orgánico de los tubos usando corriente de

nitrógeno a 37°C

8. Se reconstituye el residuo con 200 uL de fase móvil y se mezcló en el

vórtex por 15 s

c. Cuantificación del principio activo

La cuantificación del principio activo en plasma extraído fue realizada en

el cromatógrafo líquido acoplado a un detector de masas (LC-MS/MS)

marca Thermo Finnigan, modelo TSQ Quantum Discovery Max (USA),

empleando diclofenaco sódico, como estándar interno.

d. Condiciones Cromatográficas:

Columna cromatográfica RP-18 (100 mm x 4,6 mm i.d.), 3u,

VARIAN, MonoChrom

Flujo: 0,30 mL/min.,

Temperatura de la columna: 40°C,

Temperatura del automuestreador: 4.0ºC,

Volumen de inyección: 5 uL.

Como fase móvil se empleó una solución de amoniaco, agua y

acetonitrilo (0,35 mL:200 mL: 800 mL).


11

Las muestras se analizaron por duplicado y se procesaron mediante el

software Xcalibur Core Data System – versión 1,4 del equipo LC-

MS/MS.

e. Desarrollo del método

oTiempo aproximado de la corrida: 4.0 min.

oTiempos de retención aproximados:

f. Validación pre estudio

Se desarrolló utilizando plasma blanco contaminado con el principio

activo (ibuprofeno) y el estándar interno (diclofenaco sódico). Se empleó

tres controles de calidad (QCA: 0,1537; QCB: 1,7930; QCC: 17,9300

ug/mL). Para algunos parámetros se utilizó estándar blanco (plasma sin

principio activo y sin estándar interno), estándar cero (plasma sin

principio activo, con estándar interno). Evaluándose los siguientes

parámetros:

1. Especificidad. Se determinó la habilidad del método analítico para

diferenciar ibuprofeno y diclofenaco en presencia de otros constituyentes

en la muestra extrayéndose por duplicado plasma hiperlipémico, normal

y hemolizado, siguiendo el procedimiento de extracción.

2. Exactitud. Se comparó los valores obtenidos de los controles de calidad

(QCA, QCB, QCC), con respecto a los valores reales de los mismos.

3. Precisión. La determinación de precisión intradía e interdía se realizó en

los QCA, QCB y QCC por quintuplicado.

4. Recuperación. Se determinó al comparar las áreas de los picos en los

QCA, QCB y QCC con las áreas obtenidas de las mismas en fase móvil.

5. Prueba del límite de detección (LOD). Se determinó la concentración

más baja de Ibuprofeno que sea detectable, inyectándose en el equipo un

estándar de Ibuprofeno en fase móvil, observándose que el pico del

mismo sea tres veces la señal ruido.

Estándar Tiempo de Retención (min)

Ibuprofeno (SRM de 204.91>161.02) 1.5

Diclofenaco (SRM de 294.91>249.91) 1.6


12

6. Prueba del límite de cuantificación (LOQ). Se determinó la

concentración más baja de Ibuprofeno que sea cuantificable, la cual debe

ser cinco veces el LOD.

7. Linealidad. Fue realizada contaminando plasma blanco con ibuprofeno

en nueve concentraciones: 0,05; 0,1; 0,2; 0,5; 1; 2; 5; 10 y 20 ug/mL. Se

corrieron las muestras por duplicado

8. Prueba de contaminación del autoinyector (carry over): Se procesó el

punto más alto de la curva (20ug/mL) y un estándar blanco (plasma sin

analito), inyectándose cada uno por triplicado, en forma alternada,

empezando por la muestra con el analito, seguido por el blanco.

9. Pruebas de estabilidad: Se determinó la estabilidad del Ibuprofeno en

plasma en las condiciones de almacenamiento y manipulación de la

muestra. Las muestras sometidas a estos ensayos fueron controles de

calidad QCA, QCB y QCC.

- Prueba de congelamiento y descongelamiento. Se realizó tres

ciclos de congelamiento y descongelamiento del plasma con

Ibuprofeno, a un intervalo de 24 horas, al término del cual se

analizaron estas muestras (QCA, QCB y QCC) y se compararon los

resultados con muestras frescas a las mismas concentraciones.

- Estabilidad a corto plazo a temperatura ambiente. Se sometió a

descongelamiento por seis horas a temperatura ambiente de las

muestras (QCA, QCB y QCC) y se comparó los resultados

obtenidos con muestras frescas a las mismas concentraciones.

- Estabilidad a largo plazo.- Se comparó los resultados obtenidos de

las muestras almacenadas (QCA, QCB y QCC) durante sesenta días

con muestras frescas a las mismas concentraciones.

- Estabilidad de las soluciones stock de ibuprofeno y de estándar

interno. Se comparó los resultados obtenidos de las soluciones

almacenadas durante siete días con soluciones recién preparadas.

- Estabilidad en el automuestreador: Se comparó los resultados de

muestras almacenadas (QCA, QCB y QCC) en el automuestreador

por 24 horas.

g. Análisis de las muestras de voluntarios


13

Una vez que los resultados obtenidos en la validación pre estudio

cumplieron con las especificaciones para cada parámetro, se procesaron

las muestras de los voluntarios, las cuales se analizaron por duplicado,

junto con una curva de calibración y controles de calidad (QCA, QCB y

QCC), de acuerdo a la lista de inyección diaria.

Todas las muestras correspondientes a un voluntario (primer y segundo

periodo) se incluyeron en la misma lista de inyección.

h. Etapa estadística

Con los resultados obtenidos del análisis de las muestras se determinaron

los parámetros farmacocinéticos, los cuales fueron sometidos a un

análisis estadístico.

i. Estimación de los parámetros farmacocinéticos.

Los parámetros farmacocinéticos de las dos formulaciones de ibuprofeno

se determinaron por el método compartimental de Wagner y Nelson en

forma individual para cada período.

j. Cálculo del área bajo la curva (AUC)

El área bajo la curva fue calculada por el método de los trapecios (curva

concentración – tiempo).

k. Consideraciones estadísticas.

Primero se aplicó el análisis de varianza (ANOVA), para cuantificar la

variabilidad con la que contribuyen los factores de secuencia, período y

tratamiento al diseño del estudio.

Así mismo para cada uno de los factores se probó la hipótesis nula (Ho) a

fin de ver si la variabilidad en cada factor, influía en el diseño del estudio

de manera significativa.

Se evaluaron Cmáx y AUC para el medicamento de referencia y el

multifuente aplicando el programa Microsoft Excel 2003, con un

intervalo de confianza de 90%. Estos resultados fueron verificados con el

programa STATA 7.0 y el programa de Bioeqyuivalence program for

two – period cross – over studies, versión 3.7.

5. RESULTADOS

5.1 Etapa clínica


14

C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS219 11/25/2006 12:14:23 AM TBN1

RT: 0.00 - 3.00

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Time (min)

70

80

90

100

80

90

100

Re

lative

Ab

un

da

nce

0.220.29 0.45

0.64 0.911.06

1.13 1.541.311.85

1.982.17

2.592.45 2.87

1.63

1.550.370.16 0.830.67 1.04 1.44 2.420.44 1.25

1.92 2.972.20 2.51 2.60

NL: 4.37E5

TIC F: - p SRM ms2 [email protected] [ 161.01-161.02] M S 0011106CC1QCS219

NL: 9.57E4


Los voluntarios fueron examinados 2 semanas antes del primer periodo de

administración de medicamentos y evaluados para determinar su

elegibilidad. En aquellos que fueron incluidos en el estudio no se

encontraron alteraciones clínicas ni anormalidades relevantes en el ECG. Los

resultados de hematología, bioquímica y urianálisis en la mayoría de los

voluntarios indicaron valores dentro de los rangos normales; así mismo, los

resultados para Hepatitis B y C, VIH 1 y 2 fueron negativos.

De esta manera, catorce voluntarios sanos de ambos sexos fueron incluidos

en el estudio, presentando una edad promedio de 31 años (21 - 48), peso

promedio de 64 kg (52 – 79), altura promedio de 1.61 m (1.47 – 1.73). Indice

de masa corporal (IMC), (Ver anexo 06)

La evaluación post-estudio incluyó además de una evaluación clínica,

estudios de hematología, bioquímica y urianálisis

Los resultados de los exámenes pre y post-estudio fueron incluidos en los

CRFs, luego de la evaluación del investigador clínico

5.2 Etapa analítica

5.2.1 Validación pre estudio

1. Especificidad. En los cromatogramas de las muestras de plasma normal,

hiperlipémico y hemolizado no se observó picos cromatográficos en los

tiempos de retención correspondiente al ibuprofeno y diclofenaco.

Cromatogramas de plasma normal


15

C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS213 11/24/2006 11:52:22 PM TBL1

RT: 0.00 - 3.00

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Time (min)

60

70

80

90

100

60

70

80

90

100

Re

lative

Ab

un

da

nce

0.290.06 0.380.64 0.75

0.92 1.17 1.241.43 1.59

1.781.92

2.03 2.172.33 2.52 2.89

0.16

0.720.35 0.860.47 0.98 1.831.25 1.48 1.652.06 2.97

2.782.21 2.42 2.49

NL: 6.94E5


NL: 8.83E4


C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS226 11/25/2006 12:40:06 AM TBH1

RT: 0.00 - 3.00

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Time (min)

70

80

90

100

80

90

100

Re

lative

Ab

un

da

nce

0.13 0.200.45 0.54

0.73 0.921.12 1.36

1.561.66

1.782.05 2.26 2.42 2.61

2.71

1.55

0.14 0.26 1.620.70 1.110.900.471.23 2.201.69 2.42 2.861.971.44 2.53

NL: 3.67E5


NL: 8.72E4


Cromatogramas de plasma hiperlipémico

Cromatogramas de plasma hemolizado


16

2. P

r

e

c

isión: El coeficiente de variación (CV%) de las cinco alícuotas de QCA,

Q

C

B

y

Q

C

C, no debe ser mayor al 15%.

Tabla 1 Precisión Intra-día

AnalitoQCA

(0,1537 ug/ml)

QCB(1,793 ug/ml)

QCC(17,9301 ug/ml)

0,1612 1,5562 13,3280

0,1579 1,6123 17,1063

0,1606 1,5819 14,2918

0,1732 1,5905 13,0066

Ibuprofeno(n=5)

0,1634 1,7963 12,3124

CV (%) 3,61 5,93 13,36

AnalitoQCA

(0,1537 ug/ml)

QCB(1,7930 ug/ml)

QCC(17,9301 ug/ml)

0.1586 1.7774 18.7749

0.1632 1.7846 20.5783

0.1446 1.9050 15.6866

0.1286 1.6994 20.4022

Ibuprofeno

(n=5)

0.1490 1.6949 19.5278

CV (%) 9,09 4,81 10,45


17

Tabla 2 Precisión Inter-día

3. Exactitud.- El valor medio para las cinco alícuotas de QCA,

QCB y QCC, no debe ser mayor al 15% del valor nominal.

Tabla 3 Exactitud

4. Recuperación. La recuperación del analito y del estándar interno no

debe ser menor al 50%, siempre que cumpla con la precisión y exactitud.

R =

Valor

obtenid

o/valor

esperad

o (100)

Tabla 4 Recuperación

5. Límite de detección (LOD): Los blancos no presentan interferencias en

los tiempos de retención de los picos correspondientes a los analitos.

Analito QCA QCB QCC

0,1586 1,7774 18,7749

0,1632 1,7846 20,5783

0,1446 1,9050 15,6866

0,1286 1,6994 20,4022

Ibuprofeno

0,1490 1,6949 19,5278

Concentración obtenida

0,1488 1,7723 18,9940

Concentración nominal

0,1537 1,7930 17,9301

Exactitud (%) 96,82 98,84 105,93

Variación (%) -3,18 -1,16 5,93

Promedios de muestrasAnalito QC

Concentración

Nominal

(ug/mL)Extraídasde plasma

En fase

móvil

Recuperación

(%)

QCA 0,1537 0,1234 0,1433 86,096

QCB 1,7930 1,7847 1,7412 102,499I buprofeno

QCC 17,9301 16,1018 13,8123 115,939


18

C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS240 11/25/2006 1:31:11 AM LOQIBUFM

RT: 0.00 - 3.00

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Time (min)

50

100

40

60

80

100

Re

lative

Ab

un

da

nce

RT: 1.55MA: 1281178

0.450.08 0.38 0.55 0.87 0.96 1.331.24 2.271.76 2.06 2.782.702.54

RT: 1.55MA: 2465167

0.95 1.840.23 0.650.40 0.86 2.19 2.562.341.33 2.791.14 1.95

NL: 5.37E5


NL: 7.57E5


C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS236 11/25/2006 1:16:34 AM LODIBUFM

RT: 0.00 - 3.00

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Time (min)

50

100

60

80

100

Rel

ativ

e A

bund

ance

RT: 1.57AA: 748005

0.11 0.570.22 0.71 1.100.85 1.31 1.70 2.281.94 2.36 2.662.19 2.75

RT: 1.56AA: 1539895

0.09 0.28 0.700.46 1.19 1.74 2.271.950.88 1.09 1.34 2.60 2.862.16 2.44

NL: 4.29E5

TIC F: - p SRM ms2 [email protected] [ 161.01-161.02] M S ICIS 0011106CC1QCS236

NL: 4.27E5

TIC F: - p SRM ms2 [email protected] [ 249.90-249.91] M S ICIS 0011106CC1QCS236

Figura 1 Cromatograma de ibuprofeno en fase móvil

6. Límite de cuantificación (LOQ). El analito debe ser identificable y

reproducible, con una precisión de 20% y exactitud de 80% - 120%

Figura 2 Cromatograma de ibuprofeno en fase móvil

Tipo de muestra Ibuprofeno

LOQ, valor nominal (ug/mL) 0,0512

0,0570

0,0485Concentración obtenida (ug/mL)

0,0590

Promedio (n=3) 0,0548

Exactitud (%) 106,99

Precisión (%) 10,13


19

7. Linealidad. Los resultados de la curva cumplen los siguientes criterios:

a. Los puntos de la curva en el nivel LOQ tienen una desviación relativa

menor a 20% de la concentración nominal declarada.

b. Los otros estándares no cero tienen una desviación menor a 15% de

la concentración nominal declarada.

c. Todos los estándares no cero cumplieron con los criterios

anteriormente señalados.

d. El coeficiente de correlación de la curva es mayor que 0,95.

Tabla 6 Linealidad

Tipo de muestra (ug/mL)

Concentración Hallada (ug/mL)

Exactitud(%)

CV %

Estándar Blanco -

Estándar cero -

0,0512 0,0470 91,83 6,02

0,1025 0,0942 91,93 5,95

0,2049 0,1724 84,14 12,18

0,5123 0,5156 100,64 0,49

1,0246 1,0313 100,66 0,46

2,0491 1,9136 93,39 4,84

5,1229 4,7595 92,91 5,20

10,2457 10,8073 105,48 3,77

20,4915 20,3150 99,14 0,61

Coeficiente de correlación 0,9987


20

y = 14,0068x

R2 = 0,9987

0,00

50,00

100,00

150,00

200,00

250,00

300,00

350,00

0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00

Concentración ug/mL

Ra

tio

Gráfico 1: Linealidad del Ibuprofeno

8. Prueba de contaminación del autoinyector (carry over): En los

cromatogramas de las muestras blanco no se observó picos

cromatográficos en el tiempo de retención correspondiente a ibuprofeno

(estándar 20 ug/mL).

9. Pruebas de estabilidad :

a. Prueba de congelamiento y descongelamiento. La variación de las

muestras sometidas a congelamiento y descongelamiento no es

mayor que 20% de las muestras frescas.

b.

Tabla 7 Prueba de congelamiento descongelamineto

b. Estabilidad a corto plazo a temperatura ambiente (06 horas). La

variación de las muestras sometidas a descongelamiento a

T° del ensayo –20 ºC Promedio de Áreas ( n = 3)

AnalitoTipo de muestra

Muestras frescas en

plasma

3 Ciclos de congelamiento descongelamiento (72

hras)

Variación (%)

QCA 20302767,2 19675688,2 -3,09

QCB 165087848 183288474 11,03Ibuprofeno

QCC 1767278118 1763000661 -0,24

Diclofenaco - 9434354 10696009 13,37


21

temperatura ambiente por seis horas no es mayor que 20% de las

muestras frescas.

Tabla 8 Estabilidad a corto plazo a temperatura ambiente

c. Estabilidad a largo plazo.- La variación de las muestras

almacenadas durante sesenta días no debe ser mayor a 20% con

respecto a las muestras frescas.

Tabla 9 Estabilidad a largo plazo

d. Estabilidad de las soluciones stock de ibuprofeno y estándar

interno. No se observó variación mayor al 20% de las muestras

almacenadas con respecto a las muestras frescas.

Tabla 10 Estabilidad de las soluciones stock de ibuprofeno y estándar interno

T° del ensayo 20 ºC Promedio de Áreas (n = 3)

Analito Tipo de muestra

Muestras frescas en plasma

Muestras después

de 06 hras

Variación (%)

QCA 17654429 15132856 -14,28

QCB 216750861 207094337 -4,46Ibuprofeno

QCC 2168296266 1949368944 -10,10

Diclofenaco - 12519883 11338477 -9,44

T° del ensayo –20 ºC Promedio de Areas ( n = 3)


Muestras frescas Muestras después de 60 días

Variación (%)

QCA 2208733,5 1846960,5 -16,38

QCB 21745674,67 24423660,67 12,32Ibuprofeno

QCC 222527962,2 230477405,7 3,58

Diclofenaco - 712119,333 657643 -7,65

T° del ensayo 4.0 ºC Promedio de Areas , (n = 5)

AnalitoConcentración

referencial (ug/mL)

Muestras frescas

Muestras después de 07 días en refrigeración

Promedio de variación (%)

Ibuprofeno 10,00 138130933 120826832,8 -12,53

Diclofenaco 10,00 431640961 427569159 -0,94


22

e. Estabilidad en el automuestreador: La descomposición no debe ser

mayor al 20% de la concentración inicial.

Tabla 11 Estabilidad en el automuestreador

5.2.2 Análisis de datos

5.2.2.1 Resultados farmacocinéticos

La evaluación se realizó en doce de los catorce voluntarios, debido a que

dos de ellos no cumplieron con lo establecido según el modelo de

Wagner y Nelson.

Para determinar los parámetros farmacocinéticos se empleó la

concentración plasmática y el tiempo.

Tabla 12 Concentraciones plasmáticas de Ibuprofeno

T° del ensayo –20 ºC Promedio de Areas ( n = 3)


Muestras frescas Muestras de automuestreador

Variación (%)

QCA 2,1373 2,2115 3,4717

QCB 20,2122 21,0233 4,0129Ibuprofeno

QCC 165,7947 173,0057 1,0435

Diclofenaco -

Concentraciones plasmáticas promedio de Ibuprofeno 400 mg tabletas (n=12)

Medicamento (ug/mL)Tiempo de muestreo (hras) Multifuente Referencia

0,5 4,18 6,661,0 7,22 12,431,5 11,48 15,362,0 15,39 18,702,5 16,26 17,933,0 18,51 17,433,5 18,50 15,024,0 14,91 12,175,0 10,81 6,786,0 6,28 4,408,0 2,73 2,11

12,0 0,66 0,52


23

Tabla 13 Parámetros farmacocinèticos

Tabla 14 Concentraciones plasmáticas máxima promedio

Resultados de los parámetros farmacocinéticos

MedicamentoParámetros Farmacocinéticos

Referencia Multifuente

AUC(0-t) (ug/mLxh) 81,20 86,85

AUC(t-) (ug/mLxh) 82,83 88,67

Cmax (ug/mL) 18,09 16,90

Concentraciones plasmáticas máxima promedio (ug/mL) de Ibuprofeno

MedicamentoVoluntario

Referencia Multifuente1 12,1042 10,9400

2 13,9021 25,5733

3 24,9400 15,3490

5 19,6637 16,8092

7 19,1109 18,4556

8 22,3771 15,0199

9 14,6491 17,7580

10 24,1004 16,8622

11 13,8778 24,2645

12 14,9886 15,1050

13 22,1859 17,3379

14 15,2052 18,9841

Promedio 17,705 18,0925

Valor máximo 25,57 24,94

Valor mínimo 10,94 12,1


24

Concentraciones plasmáticas promediode Ibuprofeno 400 mg

0 2 4 6 8 10 12 140

5

10

15

20

25

GENÉRICOREFERENCIA

tiempo (h)

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

átic

a(u

g/m

L)

Gráfico 3. Comparación de las concentraciones plasmáticas versus tiempo del

medicamento multifuente y del de referencia.

5.2.2.2 Análisis estadístico:

La bioequivalencia se estableció por la aplicación del cálculo estadístico,

con un intervalo de confianza de 90% para la diferencia entre los valores

promedios obtenidos para el producto de prueba Ibuprofeno 400 mg tabletas

y el producto de referencia Motriz 400 mg tabletas, en cuanto a las

variaciones del AUC de concentración - tiempo y de la Cmáx alcanzadas por

cada formulación, después de la transformación logarítmica de los datos.

Para el análisis se empleó:

Concentraciones plasmáticas y tiempo.

Sujeto

Período

Secuencia

Tratamiento

AUC0-t, (Area bajo la curva del tiempo 0 al tiempo t)

AUC0- , (Area bajo la curva del tiempo 0 al tiempo infinito)

Cmax, (Concentración plasmática máxima)

Tmax, (tiempo que se alcanza la concentración plasmática máxima)

Ke (Constante de eliminación del fármaco)


25

t½ (tiempo de vida media del fármaco)

Variabilidad intersujeto

Variabilidad intrasujeto

La evaluación estadística de los datos farmacocinéticos mostró la

equivalencia entre las tabletas de Ibuprofeno del producto multifuente

con el de referencia para los parámetros de AUC y Cmáx, cuyos rangos

de variabilidad se encuentra dentro de los intervalos de 0.80 a 1.25.

Previa a la aplicación de los cálculos para bioequivalencia se aplicó el

análisis de varianza (ANOVA) a los datos transformados al logaritmo

natural, cuantificándose la variabilidad con la que contribuyen los

factores de secuencia, período y tratamiento al diseño del estudio,

encontrándose que ninguno influye de manera significativa.

Los resultados para bioequivalencia con respecto a Cmáx y AUC se

detallan

en los siguientes

cuadros.

Tabla 15 Resultados de Área bajo la curva

Tabla 16 Resultados concentración máxima

5.2.2.3 Archivo de datos:

Los datos generados de las etapas clínica y analítica del estudio están

almacenados en un archivo central con los siguientes documentos:

Área Bajo la Curva (AUC)

Intervalo de Confianza 90% 0,96 1,20

Límites 0,80 1,25

Resultado Bioequivalente

Concentración máxima (Cmáx)

Intervalo de Confianza 90% 0,85 1,14

Límites 0,80 1,25

Resultado Bioequivalente


26

Procedimiento normalizado de operaciones

Documento de aprobación del Comité de Ética

Consentimiento informado de todos los voluntarios.

Historias clínicas de los voluntarios,

Exámenes clínicos a los voluntarios.

Anotaciones clínicas del médico responsable.

Documentación referida al control de calidad de los productos.

Información técnica de cada uno de los métodos de cuantificación y

determinaciones realizada a las muestras de plasma, incluyendo

cromatogramas y reportes.

Documentación del manejo estadístico de los datos.

6. DISCUSION Se utilizó la prueba t de Student para determinar que tan alejado están los

valores encontrados de los límites especificados para bioequivalencia.

El intervalo de confianza de la razón de AUC y Cmax del producto test y

referencia se encuentran dentro de las especificaciones (80% – 125%) para

bioequivalencia con un nivel de confianza del 90% (p>0,10).

La comparación de la biodisponibilidad del producto multifuente y del

producto de referencia, se realizó basado en los datos de concentración

plasmática de Ibuprofeno en relación al tiempo, no habiéndose encontrado

diferencias estadísticamente significativas entre los dos medicamentos , para

las variables logotransformadas AUC (p>0,10), ni Cmáx (p>0,10).

La aplicación de los criterios aceptados en la literatura, demostraron al

comparar los medicamentos, un semejante perfil de concentración plasmática

- tiempo; de la misma manera, la razón entre el AUC de concentración de

Ibuprofeno en el tiempo y la razón entre la Cmáx obtenida con cada

producto, estuvieron dentro de los límites de aceptación, tanto para los datos

experimentales como para los resultantes de su transformación logarítmica.

Finalmente, los resultados analíticos y su análisis estadístico de los mismos

fundamentan la conclusión de bioequivalencia entre el medicamento

multifuente Ibuprofeno tabletas 400 mg (Genérico Nacional) y el

medicamento de referencia Motrin tabletas 400 mg del laboratorio


27

Pharmacia Upjohn, para la velocidad y la cantidad de Ibuprofeno alcanzadas

en el organismo, después de su administración en dosis única a 14

voluntarios sanos, de acuerdo con el diseño experimental.

7. CONCLUSIÓN

Los resultados del estudio no mostraron diferencias significativas en los

niveles de concentraciones plasmáticas después de la administración de las

dos formulaciones de Ibuprofeno 400 mg tabletas. Por tanto, el diseño del

estudio y la aplicación de los protocolos escogidos permitieron demostrar la

bioequivalencia entre los productos.

8. Referencias Bibliográficas

1. CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Products). Note for

Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.

The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (1998).

2. Standard Operating Procedures “The determination of Ibuprofeno in

Human Plasma by LC-MS-MS using Diclofenaco Potásico as the

Internal Standard”. Cartesius Analitical Unit. Institute of Biomedical

Sciences – USP. Sao Paulo – SP – Brasil.

3. British Pharmacopoeia 2002.

4. Harrison PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA VOL 1 15 a. edición

2001 Publicado por McGraw-Hill Interamericana-División Medicina

5. Goodman G.A, Goodman LS, Gilman A. Las bases farmacológicas de la

terapéutica. 6ta edición 1980. Ciudad de la Habana, Editorial Científico

Técnica 1984: 554 – 57.

6. Benet LZ, Kroetz DL, Sheiner LB. Farmacocinética y Farmacodinamia

de drogas – Goodman and Gilman`s .

7. Hassandazeh M.K. “Quantitative Evaluation of different dosage forms of

ampiciline”. Drug Dev. Ind. Pharm, Hamilton. V 17, n3. p 1795-1810.

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8. López, H.G. Zárate, J.V.O. Tellea, C.A. “Biodisponibilidad relativa de

cuatro formas de presentación de ampicilina thihidrato de 500 mg

Revista Colombiana Química Farmacéutica Bogotá v19 n19 p 15-19,

1991.


28

9. Puck. J Soep, h Fraux JL. 2In vivo comparison of two galenic forms of

ampicillin Trihydrate Chemotherapy", Basel v 21 n1 p 11-18 1975.

10. C.H. Oliveira, M. Sucupira, J. Ilhia, G. De Nucci. Biodisponibilidad

comparativa de cuatro formulaciones de amoxicilina en voluntarios

sanos, después de una administración de dosis simple”.

11. Porta Valentina, Estudio de Interacción entre la ranitidina y el diclofenaco

en voluntarios sanos después de la administración peroral de voltaren 50.

Universidad de San Paulo – Facultad de Ciencias Farmacéuticas (1992).

12. Storpirtis Consiglieri, Biodisponibilidad y Bioequivalencia de

medicamentos: aspectos fundamentales par el planeamiento y ejecución de

estudios. Universidad de San Paulo – Facultad de Ciencias Farmacéuticas

(1995).

13. CDER, Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para productos

farmacéuticos administrados oralmente, Consideraciones Generales,

Centro de Evaluación e investigación de fármacos (CDER) - Octubre

2000.

14. Martindale, “Guía completa de consulta farmacoterapéutica” primera

edición española (2003). Barcelona, España.

15. Ortiz J, Grande M, Isasi J, Validación de métodos analíticos para

estudios en matrices biológicas, CNCC-INS, 2005.

16. Laboratorio de Biodisponibilidad y bioequivalencia, Elaboración de

listas de inyección para estudios de bioequivalencia, CNCC-INS, 2006

17. Villalva O, Organización y planificación de estuarios de bioequivalencia,

CNCC-INS, 2006.

18. Farmacopea de los Estados Unidos de Norteamérica edición 29, 2006.

19. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research

(CDER). U.S. Department of Health and Human Services. Guidance for

Industry. Bioanalytical Method Validation. FDA .USA. May 2001

20. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical

Preparations. Fortieth Report. WHO Technical Report Series 937. World

Health Organization. Geneva 2006.

9. ANEXOS Anexo 01 Resultados de ensayos físico-químicos

Anexo 02 Perfil de disolución a pH 1,2


29



Anexo 05 Resultados de perfiles de disolución

Anexo 06 Resultados de ensayos clínicos de los voluntarios

Anexo 07 Signos vitales durante la toma de muestra

Anexo 08 Concentración plasmática de voluntarios

Anexo 09 Parámetros farmacocinéticas de medicamentos multifuente y

de referencia

Anexo 10 Esquema de randomización

Anexo 11 Valores individuales de concentración (ug/mL) vs tiempo

(min) (Gráficos) y parámetros farmacocinéticos (Tabla)

Anexo 12 Análisis Estadístico


30

ANEXO 01 Resultados de ensayos físico-químicos

Medicamento multifuente : Ibuprofeno 400 mg tabletas Lote : 004176

Medicamento de referencia: Motrin 400 mg tabletas Lote : V9553

ResultadosEnsayos Especificaciones

Referencia Multifuente

Identificación Ibuprofeno, método HPLC, USP 29

Positivo al principio activoPositivo Positivo

Contenido de ibuprofeno, método HPLC, USP 29

La cantidad hallada no debe ser menor a 90,0% ni mayor

a 110,0% de la cantidad declarada

428,53 mg/tab (107,13%)

422,25 mg/tab. (105,56%)

Comparación de los contenidos de ambos medicamentos

La diferencia entre los porcentajes obtenidos no

debe ser mayor a 5%

1,57%

Peso promedio BP 2005X = 589,35 mg

n = 20 unidades

X = 602,24 mg

n = 20 unidades

Disolución, método

Espectrofotómétrico,

UV-VIS, USP 29

El porcentaje disuelto del

Principio activo no debe ser

menor a 80,0% de la

cantidad declarada

D1 = 98,19%

D2 = 96,98%

D3 = 96,74%

D4 = 99,81%

D5 = 96,15%

D6 = 101,39%

D1 = 96,31%

D2 = 99,88%

D3 = 97,56%

D4 = 100,55%

D5 = 96,65%

D6 = 97,96%

Uniformidad de contenido

por variación de pesos,

USP 29

Los porcentajes encontrados

no deben ser menores de

85,0% ni mayores a 115,0%

y la DSR ≤ 6,0%

U1 = 108,03 %

U2 = 107,21 %

U3 = 105,76 %

U4 = 107,96 %

U5 = 109,56 %

U6 = 106,39 %

U7 = 106,49 %

U8 = 106,62 %

U9 = 107,69 %

U10 = 105,54 %

DSR = 1,14 %

U1 = 105,42 %

U2 = 106,64 %

U3 = 105,85 %

U4 = 105,20 %

U5 = 104,85 %

U6 = 104,02 %

U7 = 106,96 %

U8 = 104,87 %

U9 = 105,43 %

U10 = 107,45 %

DSR = 1,01 %


31

ANEXO 02

Perfil de disolución a pH 1,2

Medicamento

Referencia MultifuenteTiempo

(min)Promedio (%) Promedio (%)

5 3,58 1,29

10 6,94 2,19

15 8,78 3,38

30 9,13 6,17

45 8,90 8,33

60 9,84 10,01

75 9,29 11,12

Ibuprofeno 400 mg tabletaspH 1,2

0 25 50 75 1000

5

10

15

20

25

30Multifuente

Referencia

Tiempo (min)

% d

isu

elto


32

ANEXO 03


Medicamento



5 7,14 2,99

10 14,27 6,13

15 19,10 9,37

30 25,66 16,51

45 27,63 21,14

60 28,42 24,61

75 29,01 27,10


0 25 50 75 1000

10

20

30

40

50Multifuente

Referencia

Tiempo (min)

% d

isu

elto


33

ANEXO 04


Medicamento



5 78,72 45,67

10 94,96 71,21

15 96,31 86,25

30 96,93 98,58

45 97,00 99,77

60 97,28 99,21

75 97,26 99,12


0 25 50 75 1000

20

40

60

80

100Multifuente

Referencia

Tiempo (min)

% d

isu

elto


34

ANEXO 05

Resultados de perfiles de disolución

Medicamento multifuente : Ibuprofeno 400 mg tabletas Lote : 004176

Medicamento de referencia: Motrin 400 mg tabletas Lote : V9553

Ensayos comparativos EspecificacionesResultados

Comparativos

Perfil de disolución pH 1,2; OMSf2 (50% – 100%) f2 = 74,54%

Perfil de disolución pH 4,5; OMSf2 (50% – 100%) f2 = 58,30%

Perfil de disolución pH 6,8; OMSf2 (50% – 100%) (*)

* La disolución a pH 6,8 para el medicamento de referencia y el de prueba se observa un

porcentaje de liberación de principio activo superior al 85% a los 15 minutos, por lo cual no

se aplica el factor de similitud f2.


35

Tri

glic

érid

os(m

g/dL

)

151

68 114

42 54 121

87 66 201

105

60 70

150

- 19

9

Col

este

rol

(mg/

dL)

220

163

164

199

191

235

166

190

170

165

166

188

Has

ta 2

00

Hb

(g/d

L)

13,9

13,9

15,3

15,3

12,6

13,3

14,5

14,9

12,6

12,5

12,5

12,3

♀ 1

2.0

16.

0

♂ 1

3.0

18.

0

Glu

cosa

(mg/

dL)

84 73 74 81 78 77 88 82 73 78 70 83

60 -

110

Fos

fata

sa

Alc

alin

a(U

/L)

72 76 60 68 60 67 121

53 69 71 69 89

♂ H

asta

115

♀ H

asta

105

TG

P(U

/L)

38 26 17 12 29 19 57 20 17 13 13 22

Has

ta

41

TG

O(U

/L)

28 29 24 15 24 19 36 26 20 15 18 27

Has

ta

40

Bil

irru

bina

in

dire

cta

(mg/

dL)

0,41

0,80

0,40

0,56

0,29

0,45

0,67

0,20

0,53

0,20 0,6

0,27

Has

ta 0

,8

Bil

irru

bina

di

rect

a (m

g/dL

)0,

13

0,30

2,20

0,13

0,13

0,12

0,20

0,20

0,10

0,10

0,20

0,13

Has

ta 0

,2

Alb

úmin

a(g

/dL

)

3,81 3,3

3,2

3,3

3,2

3,4

3,58 3,3

3,5

3,38 3,4

3,47

3.5

- 5

IMC

26,7

0

26,3

1

23,5

3

23,5

6

25,8

1

24,0

6

24,8

0

21,4

1

24,3

9

26,0

8

23,2

2

24,5

6

AN

EX

O 0

6R

ES

UL

TA

DO

S D

E E

NS

AY

OS

CL

INIC

OS

DE

VO

LU

NT

AR

IOS

Pre

-Est

ud

io

Vol

1 2 3 5 7 8 9 10 11 12 13 14

Val

ores

N

orm

ales


36

Tri

glic

érid

os(m

g/dL

)

160

73 136

79 112

134

156

82 95 110

61 95

150

- 19

9

Col

este

rol

(mg/

dL)

220

162

165

203

181

195

169

176

168

165

168

180

Has

ta 2

00

Hb

(g/d

L)

13,3

13,7

14,8

15,3

11,7

12,0

15,0

14,7

12,7

13,8

12,3

13,0

♀ 1

2.0

16.

0

♂ 1

3.0

18.

0

Glu

cosa

(mg/

dL)

84 90 83 86 88 93 93 87 84 100

72 92

60 -

110

Fos

fata

sa

Alc

alin

a(U

/L)

67 74 68 71 63 71 125

59 69 75 68 72

♂ H

asta

115

♀ H

asta

105

TG

P(U

/L)

40 25 19 17 35 20 38 25 17 30 18 25

Has

ta

41

TG

O(U

/L)

27 31 21 18 24 14 34 31 18 28 20 19

Has

ta

40

Bil

irru

bina

in

dire

cta

(mg/

dL)

0,33

0,83

0,83

0,36

0,67

0,46

0,47 0,6

0,26

0,32

0,65

0,44

Has

ta 0

,8

Bil

irru

bina

di

rect

a (m

g/dL

)

0,12 0,3

0,23

0,16

0,12

0,15

0,17

0,19

0,15

0,18

0,25

0,16

Has

ta 0

,2

Alb

úmin

a(g

/dL

)

4,81

4,07

4,46

3,88

3,96

3,57

5,03

4,75

3,96

4,59

4,66

4,42

3.5

- 5

IMC

26,7

0

26,3

1

23,5

3

23,5

6

25,8

1

24,0

6

24,8

0

21,4

1

24,3

9

26,0

8

23,2

2

24,5

6

AN

EX

O 0

6R

ES

UL

TA

DO

S D

E E

NS

AY

OS

CL

INIC

OS

DE

VO

LU

NT

AR

IOS

Pos

t-E

stu

dio

Vol 1 2 3 5 7 8 9 10 11 12 13 14

Val

ores

N

orm

ales


37

ANEXO 07

Bas

al0.

51

1.5

22.

53

3.5

45

68

12P

.A.

90/7

090

/70

90/7

010

0/70

100/

7010

0/70

100,

7010

0/70

100/

7010

0/70

100/

6011

0/70

110/

801

Pul

so60

6060

6260

5860

6060

6472

6976

Tº

36,3

36,3

36,4

36,5

36,4

36,3

36,5

36,5

36,5

36,6

36,8

36,8

36,9

P.A

.11

0/68

110/

6811

0/68

110/

7011

0/70

110/

7011

2/68

112/

6810

0/62

120/

6011

0/70

100/

6011

0/60

2P

ulso

6464

6064

6064

6460

6460

6460

68T

º36

,536

,536

,436

,036

,436

,336

,636

,636

,736

,936

,837

37,2

P.A

.11

0/60

110/

6011

0/60

100/

7010

0/70

110/

7011

0/60

100/

6010

0/70

110/

6010

0/60

100/

6010

0/60

3P

ulso

6262

6461

6062

6866

6767

6662

58T

º37

3736

,936

,736

,736

,937

36,9

3737

,237

37,2

37,4

P.A

.90

/60

90/6

090

/70

100/

7010

0/70

100/

7010

0/70

90/6

010

0/60

115/

7010

0/60

100/

6010

0/60

4P

ulso

5252

6164

6060

5656

5668

8079

64T

º36

,536

,536

,636

,536

,736

,536

,636

,536

,736

,936

,336

,836

,8P

.A.

100/

7210

0/72

100/

6810

0/68

90/6

011

0/60

100/

6010

0/60

98/6

010

4/60

100/

6090

/60

90/6

05

Pul

so60

6062

5854

5254

5652

5656

5456

Tº

36,6

36,6

36,3

36,7

36,9

36,8

36,8

36,8

36,7

3736

,637

,137

P.A

.10

0/70

100/

7011

0/60

100/

6010

0/50

110/

7090

/50

100/

7010

0/60

90/5

010

0/50

90/5

010

0/60

6P

ulso

6059

5860

6258

6060

6060

6060

61T

º36

,636

,536

,537

36,5

36,5

36,5

3736

,536

,936

,737

,237

P.A

.10

0/70

100/

7010

0/70

100/

7010

0/60

100/

6090

/70

90/6

090

/60

100/

6012

0/60

100/

5011

0/70

7P

ulso

6262

5256

6060

5664

5662

6072

72T

º36

,136

,136

,336

,536

,536

,136

,536

,336

,336

,536

,636

,836

,7P

.A.

100/

7010

0/70

90/6

090

/60

100/

6098

/60

100/

6010

0/68

100/

7090

/60

90/6

010

0/60

90/6

08

Pul

so62

6268

6868

6464

6464

6472

6068

Tº

36,4

36,4

36,8

36,5

36,8

36,9

36,9

36,9

36,8

36,7

36,8

36,9

37,1

P.A

.90

/60

90/6

090

/60

100/

6090

/60

90/6

010

0/60

90/6

010

0/70

100/

6090

/60

90/6

010

0/60

9P

ulso

6060

6059

6162

5866

6570

6062

64T

º36

,536

,536

,636

,537

,236

,837

36,7

3736

,837

36,8

36,5

P.A

.11

0/80

110/

8010

0/80

90/7

010

0/70

100/

7010

0/60

90/6

090

/60

90/6

090

/60

100/

5011

0/70

10P

ulso

7272

6056

5660

6458

5660

6080

64T

º37

3737

3736

,936

,936

,737

3737

36,7

36,9

37,4

P.A

.92

/60

92/6

098

/60

90/6

090

/60

90/5

688

/60

88/6

010

0/60

90/6

098

/60

90/5

010

0/60

11P

ulso

6060

6464

6460

6464

6464

7264

64T

º36

,836

,836

,736

,536

,636

,736

,936

,937

36,7

37,1

3737

P.A

.90

/60

90/6

098

/60

90/7

010

0/50

100/

5090

/60

90/6

011

0/70

100/

6010

0/50

100/

6010

0/60

12P

ulso

6260

6464

5968

6870

6482

6254

54T

º37

,237

,237

,137

,237

,437

,537

,437

,237

,437

,237

,537

,537

,4P

.A.

90/7

090

/70

100/

8010

0/80

90/7

090

/60

90/6

090

/60

90/6

090

/60

100/

6010

0/60

90/6

013

Pul

so62

6256

5856

6056

6056

6868

6872

Tº

36,6

36,6

36,4

36,4

36,6

36,5

36,6

36,4

36,5

36,6

36,6

36,8

36,8

P.A

.10

0/60

100/

6010

0/60

100/

6010

0/60

94/6

010

0/60

100/

6090

/60

100/

6011

0/60

110/

6094

/60

14P

ulso

7274

6474

6264

6464

6472

8064

64T

º36

,636

,536

,636

,736

,736

,836

,536

,737

,237

37,1

36,9

36,7

SIG

NO

S V

ITA

LE

S D

UR

AN

TE

LA

TO

MA

DE

MU

ES

TR

A

Vol

unta

rio/

Hor

a

PE

RIO

DO

I


38

Bas

al0.

51

1.5

22.

53

3.5

45

68

12P

.A.

120/

8511

0/70

110/

8011

0/70

115/

8011

5/80

120/

8011

5/80

115/

8012

0/80

110/

8012

0/80

120/

801

Pul

so68

7860

6470

6268

6464

8066

6868

Tº

36,5

36,5

36,4

36,4

36,6

36,4

36,6

36,6

36,4

36,6

36,8

36,7

37P

.A.

120/

7012

0/60

120/

7012

0/60

120/

7012

0/60

120/

7012

0/60

120/

7012

6/70

100/

6011

0/62

100/

602

Pul

so68

6864

6462

6864

6060

6468

6470

Tº

36,7

36,6

36,9

36,7

36,7

36,7

36,4

36,7

36,8

36,7

36,7

36,7

37P

.A.

110/

6010

0/60

100/

6310

0/60

90/6

090

/60

97/6

010

0/60

92/6

010

0/60

90/6

010

0/60

100/

603

Pul

so62

6862

6472

6864

6868

6864

7272

Tº

3736

,536

,736

,536

,536

,836

,536

,536

,537

,036

,837

,437

P.A

.10

0/80

100/

7010

0/70

100/

7011

0/70

100/

7011

0/70

100/

7010

5/80

105/

7011

0/70

110/

8011

0/80

4P

ulso

5866

6864

6460

6460

6264

6258

68T

º36

,636

,636

,536

,736

,736

,536

,736

,636

,536

,736

,636

,736

,5P

.A.

100/

6010

0/60

100/

6010

0/60

96/6

010

0/70

110/

7010

0/60

110/

6010

6/70

90/6

010

0/60

110/

705

Pul

so58

5654

5452

5252

5054

5252

5264

Tº

36,4

36,3

36,5

36,6

36,7

36,7

36,5

36,6

36,6

36,5

36,6

36,6

37,3

P.A

.10

0/70

110/

7011

0/80

110/

7011

0/70

110/

8011

0/80

110/

8011

0/80

110/

8012

0/80

120/

8012

0/80

6P

ulso

6664

6460

6264

6460

7068

7060

72T

º36

,436

,536

,436

,536

,536

,636

,736

,736

,937

36,8

3736

,2P

.A.

100/

6010

0/60

96/6

096

/60

100/

6010

0/60

110/

7010

0/60

100/

6011

0/70

90/6

096

/60

100/

607

Pul

so70

6268

6464

6868

6870

6864

7072

Tº

3636

,336

,336

,336

,336

,536

,936

,536

,636

,436

,637

36,7

P.A

.95

/60

95/6

095

/60

90/6

094

/60

95/6

010

0/60

90/6

290

/60

90/6

010

0/60

100/

6011

0/70

8P

ulso

6464

6462

6464

7264

6472

8078

68T

º36

,736

,736

,836

,836

,636

,937

3737

36,8

36,5

37,3

37P

.A.

90/6

010

0/70

90/7

090

/70

100/

7010

0/70

95/6

510

0/70

100/

7010

5/80

100/

7510

0/70

110/

709

Pul

so60

6060

6260

6264

6664

6468

6476

Tº

36,5

36,5

36,7

3636

,836

,736

,436

,736

,636

,536

,336

,436

,2P

.A.

96/6

090

/60

90/6

090

/70

88/6

090

/60

90/6

090

/60

100/

7090

/60

100/

6090

/60

90/6

010

Pul

so62

6460

6260

6260

6062

6064

6868

Tº

36,2

36,2

36,2

36,4

36,4

36,4

36,6

36,5

36,5

36,4

36,5

36,7

36,7

P.A

.10

0/60

100/

7010

0/70

100/

7010

0/70

105/

7010

5/70

110/

7010

0/70

105/

7011

0/80

100/

8011

0/80

11P

ulso

5864

6068

6462

6068

6080

6070

78T

º36

,336

,236

,836

,236

,636

,437

36,8

36,9

3737

3736

,8P

.A.

100/

6010

0/70

100/

6010

0/60

90/5

010

0/50

90/5

010

0/60

100/

6010

0/50

100/

6011

0/60

110/

7012

Pul

so74

6876

7668

7272

8076

7676

7876

Tº

37,2

37,3

37,2

37,2

37,2

37,1

37,2

37,3

37,2

37,2

37,4

37,5

37,5

P.A

.95

/60

95/6

090

/60

90/6

090

/60

100/

6090

/60

100/

6090

/60

90/6

010

0/70

100/

6090

/60

13P

ulso

6464

6272

7264

7264

6872

6872

72T

º36

,536

,536

,736

,536

,736

,836

,636

,836

,737

3737

,237

P.A

.90

/60

110/

8011

0/70

100/

5010

0/60

100/

5090

/50

100/

6010

0/60

110/

6011

0/70

100/

6011

0/70

14P

ulso

6764

6462

6864

6872

6880

7272

76T

º36

,736

,736

,937

3736

,836

,937

3736

,937

36,1

37,5

SIG

NO

S V

ITA

LE

S D

UR

AN

TE

LA

TO

MA

DE

MU

ES

TR

A

Vol

unta

rio/

Hor

a

PE

RIO

DO

II


39

ANEXO 08

Concentración plasmática de voluntarios

Voluntario 1 2 3 5

Tiempo

(hras)Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba

0 0 0 0 0 0 0 0 0

0,5 2,7424 0,741 0,0675 16,6181 13,3618 1,0614 9,3763 0,3639

1,0 9,5702 0,888 0,1874 nd 14,4437 4,1760 15,1689 nd

1,5 10,8044 3,165 0,4068 24,6771 18,7347 10,9729 nd 5,0750

2,0 12,3117 8,310 8,5126 26,6598 22,7908 14,2568 18,3300 16,8529

2,5 16,1117 9,672 17,9689 16,5809 19,1499 16,1347 14,7230 20,1853

3,0 11,8241 13,176 21,1797 16,3618 15,7220 17,7549 17,4845 18,4827

3,5 10,1330 nd 22,5691 11,5705 11,0958 16,1665 17,9645 25,5913

4,0 10,9768 nd 15,4605 8,4895 5.00 13,6732 13,3837 19,5038

5,0 5,9112 16,108 10,7101 7,9970 7,3570 9,1960 10,2855 17,6289

6,0 3,7586 8,518 5,6193 3,0917 3,4910 6,5360 5,8804 15,1874

8,0 1,1858 2,761 2,6055 2,4020 1,5456 3,3760 3,3213 6,5272

12,0 0,4532 0,712 0,9349 0,5519 0,3546 0,7351 1,4714 2,3558

Voluntario 7 8 9 10

Tiempo(hras)

Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba

0

0,5 7,7802 6,7712 14,6730 1,9257 0,9564 0,2456 2,1896 2,0832

1,0 19,4735 15,7553 22,8501 3,8044 8,2092 8,8061 13,0820 5,6775

1,5 18,2625 16,0316 23,5706 10,6890 14,8344 14,1473 18,7956 6,2094

2,0 19,8885 18,0027 18,4175 11,7737 13,6014 18,8421 25,9173 14,4543

2,5 16,8889 16,4713 17,2948 11,6671 10,8959 21,4048 28,7390 20,3884

3,0 19,3036 10,7120 12,5173 18,2449 nd 19,2288 28,4327 23,2184

3,5 9,8242 14,6187 10,8620 26,5274 nd 18,7122 22,3807 16,7743

4,0 12,1855 12,3715 9,6079 13,3142 11,3834 14,0083 15,5609 17,6895

5,0 7,1827 6,1517 5,1766 10,8640 6,9151 6,9646 nd 13,2638

6,0 4,3889 4,7628 2,8101 3,5174 4,8615 4,0198 5,9667 4,6014

8,0 3,0005 1,6178 1,2461 1,2567 1,5933 2,0303 2,5068 2,0261

12,0 0,6641 0,5800 0,1905 0,1641 0,4864 0,3320 0,3724 0,3170


40

Voluntario 11 12 13 14

Tiempo(hras)

Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba

0 0 0 0 0 0 0 0 0

0,5 1,4950 0,2849 7,3871 10,2173 18,6744 1,5638 1,1727 8,3383

1,0 6,4787 1,2373 9,1150 13,9888 20,1393 6,3913 10,3961 11,4909

1,5 11,2561 1,0352 nd 15,1616 23,2386 10,5752 13,7318 19,9688

2,0 nd 0,7852 15,4826 17,8877 29,3196 19,7697 21,1784 17,0708

2,5 13,1157 13,0890 17,9798 15,3711 22,6046 18,2398 19,6894 15,8743

3,0 13,6089 38,4973 17,3367 14,8585 15,9026 16,7381 18,3788 14,7915

3,5 16,6056 32,8569 12,4388 15,7820 16,1096 14,7477 15,2236 10,1477

4,0 14,5535 32,6723 8,6950 12,4460 13,9529 11,8651 9,9533 7,9639

5,0 4,8677 20,7172 7,5049 7,6487 7,3222 8,9622 1,3070 4,1717

6,0 3,4340 11,2872 3,3352 4,1845 5,9479 5,7368 3,2881 3,8672

8,0 1,1034 4,6677 1,5121 1,3540 3,7975 3,0727 1,9039 1,6663

12,0 0,2068 1,0464 0,3674 0,4412 0,5493 0,4991 0,1665 0,2103

nd.- No disponible. Estos datos no fueron considerados por tener interferencias durante la corrida

cromatográfica debido a una contaminación del plasma a esos tiempos.


41

ANEXO 09

PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE MEDICAMENTOS MULTIFUENTE

Y DE REFERENCIA

Medicamento multifuente

Voluntario ABC(0 - 12 hrs) ABC(0 - inf.) Cmáx Tmáx ka ke t 1/2

1 74,503 76,2711 10,94 2,56 0,38 0,40 1,72

2 93,8694 95,4558 25,57 0,75 3,37 0,35 1,99

3 81,1148 83,1486 15,35 1,86 0,76 0,36 1,92

5 123,9662 131,7495 16,81 2,85 0,40 0,30 2,29

7 77,7693 79,4496 18,46 1,15 1,77 0,35 2,01

8 72,5401 72,8614 15,02 1,78 0,62 0,51 1,36

9 80,949 81,7375 17,76 1,57 0,92 0,42 1,65

10 84,5481 85,2549 16,86 1,83 0,66 0,45 1,55

11 122,1408 124,6476 24,26 1,83 0,70 0,42 1,66

12 79,8378 80,9405 15,11 1,91 0,67 0,40 1,73

13 80,6952 81,9013 17,34 1,62 0,88 0,41 1,67

14 70,2061 70,6786 18,98 1,13 1,54 0,45 1,56

Promedio 86,8450 88,6747 17,7049 1,7367 1,0558 0,4017 1,7592

CV % 20,68 22,05 22,47 33,44 79,48 13,96 14,33

Medicamento de Referencia

Voluntario ABC(0 - 12 hrs) ABC(0 - inf.) Cmáx Tmáx ka ke t 1/2

1 60,99 62,2319 12,10 1,73 0,86 0,37 1,89

2 75,87 79,0591 13,90 1,74 1,00 0,29 2,37

3 83,32 84,1699 24,94 0,82 2,70 0,42 1,66

5 96,95 103,4302 19,66 0,78 3,85 0,23 3,05

7 88,95 90,9602 19,11 1,37 1,37 0,33 2,10

8 80,81 81,2314 22,38 1,09 1,62 0,45 1,53

9 63,87 65,1961 14,65 1,35 1,29 0,37 1,87

10 109,4182 110,2200 24,10 1,62 0,80 0,46 1,49

11 62,0306 62,4790 13,88 1,58 0,84 0,46 1,50

12 70,3194 71,3242 14,99 1,51 1,08 0,37 1,90

13 112,194 113,6549 22,19 1,74 0,83 0,38 1,84

14 69,6342 69,9586 15,21 1,67 0,69 0,51 1,35

Promedio 81,1964 82,8263 18,0921 1,4167 1,4108 0,3867 1,8792

CV % 21,74 22,01 24,87 24,48 66,93 20,49 24,90


42

ANEXO 10

Esquema de Randomización

PERIODO I PERIODO IISUJETONº Fecha: 14-10-2006 Fecha:21-10-20061 T R2 T R3 T R4 T R5 R T6 T R7 R T8 R T9 T R10 R T11 T R12 T R13 T R14 R T

T= Medicamento multifuente: Ibuprofeno 400 mg, tabletas, Lote 004176 y F.V. Abril 2009, adquirido en la farmacia de DIGEMID (Genérico nacional)

R= Medicamento de Referencia: Motrin 400 mg tabletas, Lote U9553, de laboratorio Pharmacia Upjohn, F.V. 06 2007, (Química Suiza)


43

Vol 1

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00

5

10

15

20

25Multifuente

Referencia

Tiempo (h)

Co

nce

ntr

ació

n (

ug

/mL

)

ANEXO 11

Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)

V01

Parámetros Farmacocinéticos

IbuprofenoMultifuente ReferenciaParámetros

(Método de los trapecios)Log - Lineal


ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL)ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL)Cmáx

Tmáx

KeT1/2

74.503076.271110.942.560.401.72

60.994262.231912.101.730.371.89


44

Vol 2

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00

5

10

15

20

25

30

35Multifuente

Referencia

Tiempo (h)

Co

nce

ntr

ació

n (

ug

/mL

)


V02






Tmáx

KeT1/2

93.869495.455825.570.750.351.99

75.866879.059113.901.740.292.37


45


V03

Vol 3

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00

5

10

15

20

25Multifuente

Referencia

Tiempo (h)

Co

nce

ntr

ació

n (

ug

/mL

)






Tmáx

KeT1/2

81.114883.148615.351.860.361.92

83.318784.169924.940.820.421.66


46


V05

Vol 5

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00

5

10

15

20

25

30Multifuente

Referencia

Tiempo (h)

Co

nc

en

tra

ció

n (

ug

/mL

)






Tmáx

KeT1/2

123.9662131.7495

16.812.850.302.29

96.9489103.4302

19.660.780.233.05


47


V07

Vol 7

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00

5

10

15

20

25Multifuente

Referencia

Tiempo (h)

Co

nc

en

tra

ció

n (

ug

/mL

)






Tmáx

KeT1/2

77.769379.449618.461.150.352.01

88.945590.960219.001.370.332.10


48


V08

Vol 8

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00

5

10

15

20

25

30Multifuente

Referencia

Tiempo (h)

Co

nc

en

tra

ció

n (

ug

/mL

)






Tmáx

KeT1/2

72.540172.861415.021.780.511.36

80.809681.231422.381.090.451.53


49


V09

Vol 9

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00

5

10

15

20

25

30Multifuente

Referencia

Tiempo (h)

Co

nc

en

tra

ció

n (

ug

/mL

)


IbuprofenoPrueba ReferenciaParámetros




Tmáx

KeT1/2

80.949081.737517.761.570.421.65

63.886065.196114.651.350.371.87


50


V10

Vol 10

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00

5

10

15

20

25

30Multifuente

Referencia

Tiempo (h)

Co

nc

en

tra

ció

n (

ug

/mL

)






Tmáx

KeT1/2

84.548185.254916.861.830.451.55

109.4182110.2200

24.101.620.461.49


51


V11

Vol 11

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00

5

10

15

20

25

30

35

40

45Multifuente

Referencia

Tiempo (h)

Co

nc

en

tra

ció

n (

ug

/mL

)






Tmáx

KeT1/2

122.1408124.6476

24.261.830.421.66

62.030662.479013.881.580.461.50


52


V12

Vol 12

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00

5

10

15

20

25Multifuente

Referencia

Tiempo (h)

Co

nc

en

tra

ció

n (

ug

/mL

)






Tmáx

KeT1/2

79.837880.940515.111.910.401.73

70.319471.324214.991.510.371.90


53


V13

Vol 13

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00

5

10

15

20

25

30

35Multifuente

Referencia

Tiempo (h)

Co

nc

en

tra

ció

n (

ug

/mL

)






Tmáx

KeT1/2

80.695281.901317.341.620.411.67

112.1940113.6549

22.191.740.381.84


54


V14

Vol 13

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00

5

10

15

20

25

30

35Multifuente

Referencia

Tiempo (h)

Co

nc

en

tra

ció

n (

ug

/mL

)






Tmáx

KeT1/2

70.206170.678618.981.130.451.56

69.634269.958615.211.670.511.35


55

Anexo 12

Análisis Estadístico

Ibuprofeno vs. Motrin

Análisis paramétrico de los datos transformados a ln para evaluar Cmáx

Prueba de ANOVA para diferencias entre tratamientos en datos transformados a ln.

P = 0.05

Razón geométrica de las medias = 98.43 %

Intervalos de confianza al 90% . Efecto tratamiento (razón de medias): 84.85 % -

114.18%

Dos pruebas T de una sola cola para valores transformados a logaritmo:- P( 0.80 < r < 1.25 ) = 1.0- P( r <= 0.80 ) = 0.0- P( r >= 1.25 ) = 0.0

Ibuprofeno vs. Motrin

Análisis paramétrico de los datos transformados a ln para evaluar ABC

Prueba de ANOVA para diferencias entre tratamientos en datos transformados a ln. P = 0.05

Razón geométrica de las medias = 107.31%Intervalos de confianza al 90% . Efecto tratamiento (razón de medias): 96.00% -120.00 %

Dos pruebas T de una sola cola para valores transformados a logaritmo:- P( 0.80 < r < 1.25 ) = 1.0- P( r <= 0.80 ) = 0.0- P( r >= 1.25 ) = 0.0


56

Bioequivalencia Ibuprofeno vs. MotrinANÁLISIS DE VARIANZA

Ln AUC

Entre Sujetos SSI 0.632582 11 0.05751 2.690604 0.065075

Secuencia SSS 0.166537 1 0.16654 3.573403 0.088012

Sujeto(secuencia) SSC 0.466045 10 0.04660 2.180488 0.117445

SSI=SSS+SSC 0.000000 0 0.00000 0 0

Intra-sujetos 0.000000 0 0.00000 0 0

Formulation SSF 0.029868 1 0.02987 1.397425 0.264502

Periodo SSP 0.085728 1 0.08573 4.010945 0.073054

Residuales SSR 0.213734 10 0.02137 0.000000 0.000000 SE 0.0597

Total SST 0.961911 23 0.04182 0.000000 0.000000 n 12

LnCmax

Entre Sujetos SSI 0.719511 11 0.065410 1.625232 0.226309

Secuencia SSS 0.128293 1 0.128293 2.169984 0.171493

Sujeto(secuencia) SSC 0.591218 10 0.059122 1.468987 0.277156

SSI=SSS+SSC 0.000000 0 0.000000 0.000000 0.000000

Intra-sujetos 0.000000 0 0.000000 0.000000 0.000000

Formulation SSF 0.001507 1 0.001507 0.037456 0.850415

Periodo SSP 0.106553 1 0.106553 2.647496 0.134772

Residuales SSR 0.402466 10 0.040247 0.000000 0.000000 SE 0.08

Total SST 1.230038 23 0.053480 0.000000 0.000000 n 12.00

Fuente de Variación Suma de cuadradosGrados de Libertad

Cuadrados mínimos

pFuente de VariaciónGrados de Libertad

Cuadrados mínimos

FSuma de cuadrados

F p


57

Bioequivalencia : Ibuprofeno vs. MotrinANÁLISIS DE BIOEQUIVALENCIA

13 2.392426 3.099642 -0.707216 LnT(1) - LnR(2) -0.0158515 3.241420 2.978586 0.262834 Razón Test/Ref 0.9842741 2.853016 2.493205 0.359811 SE 0.0819012 2.821974 2.631889 0.190085 two tailed t(0.05,10) 1.8124627 2.731115 2.950212 -0.219096 IC90% 0.132592 -0.1642933 2.915606 3.216473 -0.3008679 2.709383 2.684440 0.024942 antiLn 1.1418 0.848511 2.824944 2.630449 0.194495 Limits 1.2500 0.80008 2.876949 3.108168 -0.23121912 2.943386 2.707383 0.236002 squared IC limits 0.01758056 0.0269922110 3.188829 3.182212 0.006617 Resultado14 2.715357 2.721953 -0.006596

13 4.405515 4.130868 0.274647 LnT(1) - LnR(2) 0.0705555 4.880902 4.370196 0.510707 Razón Test/Ref 1.0731031 4.375123 4.432837 -0.057715 SE 0.0596842 4.288559 4.177400 0.111159 two tailed t(0.05,10) 1.8124627 4.445646 4.134831 0.310815 IC90% 0.178730 -0.0376213 4.258143 4.267236 -0.0090939 4.334294 4.733167 -0.398873 antiLn 1.20 0.9611 4.558663 4.638897 -0.080234 Limits 1.25 0.88 4.420629 4.510422 -0.08979312 4.403513 4.397302 0.006211 squared IC limits 0.031945 0.00141510 4.825491 4.702478 0.123012 Resultado14 4.393714 4.247904 0.145811

(2) LnMedioCmaxRef(1) LnMedioCmaxTest

0.08190.0597

Bioequivalente

SE, Error estándar ( LnCmax ) : SE, Error estándar ( LnAUC ):

Bioequivalente

LnT-LnRVoluntario LnAUCtest LnAUCref

Voluntario Lncmaxtest Lncmaxref LnT-LnR


58

10. Efecto o impacto de los resultados obtenidos

El haber realizado este estudio, nos permite conocer que el medicamento multifuente a demostrado que alcanza la misma velocidad y concentración del principio activo que el medicamento de referencia; por lo tanto se está asegurando la misma respuesta terapéutica en el paciente que la que se obtendría con el innovador, logrando de esta manera poner al alcance de la población este medicamento genérico de mucho menor costo que el innovador y a la vez que satisfaga las exigencias de calidad y eficacia.

Se comprende entonces que este medicamento multifuente puede ser intercambiable, tal es así que es bioequivalente al producto de referencia o de marca y que puede ser empleado en vez de este en la práctica clínica.

11. Estrategias de divulgación

El presente informe será presentado al Director General del Centro Nacional de Control de Calidad y a las Direcciones de la OGITT, OGAT del Instituto Nacional de Salud (INS), para su evaluación respectiva.El mecanismo de su publicación estará sujeto a los medios de publicación y divulgación con los que cuenta el INS.


59

Firmas de los investigadores:

------------------------------------- ------------------------------------------

Q.F. Ofelia del Rosario Villalva Rojas Q.F. Juan Jesús Ortiz Bernaola

--------------------------------------- ------------------------------------------

Q.F. Miguel Angel Grande Ortiz Q.F. Jacqueline Inés Isasi Rosas

---------------------------------------- ------------------------------------------

Q.F. Dula Dina Yantas Visurraga Dr. Víctor Fiestas Solórzano

Chorrillos, 02 de abril del 2007


60

Documents

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. … · empleando diclofenaco sódico, ... ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas 5 - Diclofenaco sódico USP