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ESCUEl.A DE i\1EIJJCl'IA - ESTl;JJ/() (;ENEHAI. DE ,\IA\,\!\l:A
DEPAHTAME\ITO ANATÓMICO
Estudio experimental de las hemorragias suprarrenales de origen ltipotalámico
L. Gonzalo-Sanz
RESUMEN
Las hemorragias suprarrenal·es de causa desconocida vienen a representar del 28 al 33 por 100 de las hemorragias que acaecen en este órgano. El autor cree que un cierto número de las hemorragias primitivas son de origen hipotalámico. Experimentalmente demuestra que pegue ñas lesiones en distintos centros hipotalámicos provocan hemorragias y edemas focales en la glándula suprarrenal. Los centros hipotalámicos cuya lesión se muestra más efectiva en la producción de hemorragias suprarrenales son: región inf.undibular del tuber (el 79 por 100 de los animales _presentan hemorragias), región retroquiasmática (78 por 100) y región mamilar (50 por 100).
La insuficiencia córticosuprarrenal se divide corrientemente en primaria y secundaria, siendo la primaria responsable del 25 al 33 por 100 de los casos de enfermedad de Addison (Guttmann' 12, Friedman 6 y Labhart 15). Son, por tanto, relativamente frecuentes los casos de insuficiencia s,uprarrenal cuya 'etiología es desconocida por el clínico y el anatomopatólogo. En estos casos de insuficiencia córticosuprarrenal primaria la corteza prácticamente desaparece y está sustituída por una amplia banda de tejido conjuntivo, que forma una orla alrededor de la medula suprarrenal. A eota atrofia cortical responsable de la insuficiencia suprarrenal y d~ causa desconocida se Ja designa con diversos nombres: atrofia córticosuprarrenal primaria, necrosis citotóxica, 11adrenal contractionn, etc., nombres todos ellos que indican el ,desconocimiento de su etiología.
Nuestros trabajos experimentales sobre las hemorragias de la corteza suprarrenal,
producidas por alteraciones hipotalámicas, pueden arrojar alguna luz sobre la etiopatogenia de algunas de las insuficiencias suprarrenales que hasta ahora se consideraban originadas por una atrofia primaria de la corteza.
MATERIAL Y MÉTODOS
Para observar la influencia de las lesiones hipotalámicas sobre las alteraciones suprarrenales hemos electrocoagulado diversos territorios encefálicos en un lote de 54 cobayos de los cuales 8 murieron a consecuencia de la intervención. Los 46 restantes fueron sacrificados a los 2 meses de verificada la electrocoagula-
'JO L. GONZALO-SANZ Val. 111
c1on, abriéndoles la vena cava inferior, ¡}revia anestesia profunda con tiobarbital. En la necropsia se recogieron para su estudio histológico el cerebro y las suprarrenales. El cerebro se fijó en formol al l /4 y las suprarrenales en líquido de Bouin. Tanto los bloques encefálicos como las suprarrenales se incluyeron en parafina. Los primeros se cortaron seriadamente a 15 micras para la localización y
estudio de la extensión de las lesiones. tiñéndose los cortes por la hematoxilínaeosina. Los segundos se cortaron a cinco micras y se tiñeron por el HOPA (según Tonutti) y la hematoxilina-eosina. En la Tabla siguiente aparecen los centros encefálicos que se han electrocoagulado y el número de animales empleado en cada tipo de intervención.
Grupo N.º Región clectrocoagulada ----
9 r. preóptica 2 4 sección del rinencéfalo 3 4 órgano 3Llbcomisural y epífisis 4 5 6
5 4
20
hipotálamo anterior (r. retroguiasmática) hipotálamo posterior (cuerpo mamilar) hipotálamo medio (r. infundibular del tu bcr)
En once animales normales, que se tornaron como testigo, también se hicieron cortes suprarrenales para comprobar la existencia espontánea de hemorragias suprarrenales. La localización de los centros hipotalámicos a electrocoagular la hemos verificado según método ya descrito en trabajos anteriores (Gonzalo 9· 10), valiéndonos del atlas diencefálico del cobayo y del aparato de estereotaxís ideado por Escolar 1. ·'.
Las electrocoagulaciones se han verificado con aparato mikroterm (Siemens) y electrodos de 0,3 mm. de diámetro, con una superficie activa de coagulación de 0.5 mm. En todos los casos hemos verificado dos electrocoagulaciones (una a cada lado de la línea media), por tanto, el volumen de sustancia nerviosa destruído ha sido aproximadamente 0,131 mm. 3 •
Esto quiere decir que las lesiones provocadas han sido pequeñas y que no han
destruído toda la re12;ión prcóptica o todo el hipotálamo posterior, cte.. sino una parte muy pequeña de esos centros hipotalámicos. En el grupo 6 (electrocoagulación de la región infundibular del tuber), de los 20 cobayos que lo componen. 15 presentaron una localización perfecta de las lesiones. es decir, que el núcleo infundibular del tuber y sus inmediaciones quedaron destruídos. De los 5 restantes, 4 mostraron destruída la parte lateral de la región infundibular del tuber y en el último la lesión estaba localizada en pleno lóbulo anterior de la hipófisis.
RESULTADOS
En la siguiente Tabla quedan resumidos los resultados que hemos conseguido, en relación con las hemorragias suprarrenales. lesionando distintos centros encefálicos.
Cru¡rn N." de animales Región Resultados
2 3 4 5 6 7 8 9
9 4 4 1 4 9 4
l5 11
R. preóptica sección del rinencéfalo órgano subcomisural y epífisis lóbulo anterior de la hipófisis r. lateral del tuber r. retroquiasmática c. mamilar r. infundibular del tuber testigos
9 ( 4 4 (-1 ( 4 ( ~ -) 7(+),2(-) 2(+),2(-)
12 ( + ), 3 (-) 11 (-)
J1111io, J!JS9
1-'ig. l .--Cor!e sagital, esquemá!ico, de la cabeza de cobayo.
l) nivel al que se verificó la sección del rinencéfalo.
2) e!ectrocoagulación en la r. retroquiasmática.
Los resultados de la Tabla anterior permiten dividir las regiones cerebrales estudiadas, por lo que respecta a la hemorragia suprarrenal, en dos grupos: 1) regiones cuya lesión no provoca ningún trastorno suprarrenal evidenciable. 2) regiones que al lesionarlas provocan edema y hemorragia suprarrenal. Estas últimas regiones asientan todas ellas en el hipotálamo. La lesión de la región retroquiasmática da en un 78 por 100 de los cobayos hemorragias suprarrenales; la región infundibular del tuber en un 70 por 100 y la región mamilar en un 50 por 100. Las hemorragias suprarrenales son bila -terales en todos los casos y localizadas. El territorio en el que corrientemente asientan es el que corresponde a la porción
91
3) electrocoagul:.ición en la r. infundibular del túber.
4) electrocoagu!ación en la r. mamilar. 5) Electrocoagulación en el o. subcomi
smal. 6) Electrocoagulación en la r. prcóp
tica.
Fig. 2.-Corte frontal, esquemático, del cerebro de cobayo a nivel de la r. retroquiasmá
tica. 1) zona electrocoagulada.
92 L. ;;oNZALü-.SANZ Jiu!. 111
Fig. 3.--Corte frontal del cerebro del cobayo a nivel de r. infundibular del túber.
1) Zona ele:::trocoagulada en el grupo 8.
2) Zona electrocoagulada en• el grupo 5.
Fig. 4.---Cortc frontal del cerebro de cobayo a nivel del cuerpo mamilar.
1) Zona electrocoagulada.
yuxtamedular de la corteza. Otro territorio cortical que muestra con frecuencia, más que focos hemorrágicos, alteraciones en su estructura, es el que se encuentra entre la zona fasciculada interna y la externa. El estudio detenido de las lesiones que asientan en esta zona fasciculada, da la impresión de que se trata de zonas
edematosas, donde no se ha llegado a producir una hemorragia, pero que el edema ha sido lo suficientemente prolongado e intenso para producir una alteración y aun una necrosis focal de la corteza (figs. 5 y 6).
En todos los casos que presentan hemorragias suprarrenales se puede observar una vasodilatación, especialmente notable en los sinusoides capilares de la zona reticulada (fig. 7). Los focos hemorrágicos se presentan, en el momento de sacrificar los animales, es decir a los dos meses de verificada la lesión hipotalámica, en diversos estadíos de reparación. En unos casos la reparación es incipiente (figs. 8 y 9), en tanto que en ctros se encuentra bastante avanzada. La reparación se hace principalmente a base
Fig. 5.~-Territorio córticosuprarrenal necrosado por edema anterior.
HOPA-240 X
fllniu, 1959 ESTUDIO EXPERIMENTAL DE LAS HEMORllAGIAS SUPHAl\RENALES 93
Fig. 6.-Territorio córticosuprarrenal edematoso con los elementos parenquimatosos ne
crosados (porción inf. de la microf.) HOPA-240 X
de la proliferación conjuntiva (fig. 10), por tanto los focos hemorrágicos totalmente reparados aparecen como cicatrices corticales. Sin embargo, hay que sefialar que la reparación sólo en muy pocos casos es total. Los focos pequefios y cercanos al blastema interno eran los únicos que presentaban una reparación casi completa.
Los focos de desorganización cortical, localizados entre la zona fasciculada interna y la externa, eran los que mostraban un proceso reparador más perezoso.
Las lesiones cerebrales, responsables de estas alteraciones de la corteza suprarrenal son muy pequefias, como ya indicamos en el capítulo: material y métodos, ya que su diámetro es de 0,5 mm. Tales le-
2
siones en los cortes seriados del diencéfalo aparecen totalmente reparadas, mostrándose como pequeñas cicatrices, fáciles de reconocer sobre todo por la gran cantidad de células neuróglicas que en ellas se concentran.
De los 11 animales normales tomados como testigos, ninguno presentaba hemorragias suprarrenales espontáneas.
DISCUSIÓN
Los resultados que hemos expuesto manifiestan claramente que las lesiones hipotalámicas, especialmente las que afectan la región infundibular del tuber y la región retroquiasmática, provocan con
Fig. 7.-Hemorragia suprarrenal en la región cortical yuxtamedular. Gran dilatación capilar
en sus inmediaciones. HOPA-240 X
91 L. GONZALO·SANZ lll
gran frecuencia hemorragias suprarrenales. He aquí, pues, una causa más entre las que pueden determinar hemorragias suprarrenales.
La causa más antiguamente conocida como productora de hemorragias suprarrenales es la sepsis meningocócica, que determina el síndrome de WaterhouseFriderichsen. Posteriormente se ha comprobado que otras toxinas, la toxina diftérica principalmente, también pueden producir hemorragias suprarrenales. Tonuttí ha sido sin duda el autor que ha estudiado experimentalmente de una manera más precisa y detallada las condiciones necesarias para que una toxina pueda provocar hemorragias suprarrenales (Tonutti 22· 23 · 2-1). Estas condiciones se pue-
Fig. 8.-Foco hemorrágico suprarrenal delimitado del tejido sano por una franja de tejido
necrosado. Proceso reparador incipiente. HOPA-240 X
Fig. 9.- Foco hemorrágico suprarrenal con islotes de tejido cortical necrosado en su interior.
HOPA --240 X
den resumir en dos: l) acc10n tóxica directa sobre las células y capilares suprarrenales, 2) estado hiperfuncional de la corteza. Estas condiciones las reúnen un cierto número de toxinas. En primer lugar todas las toxinas por el estado de alarma que determinan, provocan una
de ACTH la cual a su vez da lugar a una hiperfuncíón córticosuprarrenal. En segundo lugar algunas toxinas tienen una acción inflamatoria sobre el endotelio capilar y sobre las células suprarrenales. Es en estas circunstancias cuando el suero primero, después el plasma y por último los elementos formes de la sangre comienzan a abandonar el lecho vascular para producir el edema y la hemorragia subsiguiente. Cuando falta una de las circunstancias anteriores:
]unio, 1959 E,;nrn10 EXPERIMENTAL DE LAS HEMORRAGIAS SUPRARRENALES 95
Fig 10.-~Hemorragia suprarrenal en una fase relativamente avanzada de reparación. El tejido de reparación es conjuntivo, que desorgarnza la estructura fasciculada de la corteza
(parte inferior). HOPA 96
bien la hiperfunción el caso, por ejemplo, de la hipofisectomía) o bien la acción tóxica el animal normal aunque se inyecten cantidades elevadas de ACTH no se consigue la hemorragia) no se la suprarrenal. Es-tos estudios de Tonutti nos explican la de he-morragias que se pueden denominar En algunas infec-ciones y en otros estados de alarma, para aumentar la resistencia inespecífica del enfermo, se administra ACTH colocando al paciente en una situación propicia para que parezca una hemorragia suprarrenal. De aquí_, que varios autores atribuyan un buen número de estas hemorragias, al pa-
recer espontáneas, a la acción coadyuvante de ACTH. (Wilson y Roth 25 , Greene 11 ,
Moolten 16 , Herranz 13 , Altschule 1, etc.). Con todo. a pesar de irse conociendo
cada vez mejor los factores responsables de la hemorragia suprarrenal, quedan todavía un cierto número de éstas cuya causa es desconocida y para las que se reservan nombres como necrosis cortical de la suprarrenal, hemorragia suprarrenal espontánea del adulto, apoplejía suprarrenal espontánea e idiopática, necrosis hemorrágica simétrica de la suprarrenal, etc. Por otra parte el número de estas hemorragias creemos que es bastante más crecido que el que corrientemente se piensa. Algunos autores como Berte 3, estiman que la hemorragia suprarrenal es una lesión muy poco frecuente, y sin duda lo es cuando se consideran como tales aquellas tan amplias que quedan totalmente patentes con sólo observar macroscópicamente la suprarrenal. Sin embargo, a nosotros (Gonzalo 8), ya nos llamó hace tiempo la atención la frecuencia con que se observan pequeñas hemorragias en las suprarrenales de pacientes fallecidos por las más variadas causas. Y más frecuentes todavía que estas hemorragias son las alteraciones de la estructura cortical que revelan antiguos focos de hemorragia o de edema. En muchas de estas pequeñas hemorragias suprarrenales espontáneas nosotros creemos que un factor muy a tener en cuenta es el factor hipotalámico, como hemos podido demostrar experimentalmente en este trabajo. Volviendo a insistir sobre lo que más arriba decíamos, las dos circunstancias que se requieren para que aparezca la hemorragia suprarrenal son: 1) la hiperfunción de la glándula y 2) la lesión del endotelio capilar y de las células corticales. La hiperfunción de la glándula entraña una vasodilatación y un aumento de la presión de la sangre en los capilares, en. estas circunstancias si la pared de estos capilares se encuentra lesionada la salida del plasma y de los elementos formes de la sangre es inminente. En definitiva, por tan-
L. GONZALO·SANZ Vol. JlJ
to, los dos factores son vasculares: aumento de la presión de los capilares y lesión de la pared de éstos. Estas circunstancias se dan en los trastornos neurovegetativos de origen hipotalámico.
El hipotálamo, centro de primer orden en la integración del sistema vegetativo, interviene en la regulación neurovascular de la circulación de los órganos, especialmente de aquellos, como las glándulas de secreción interna, cuya secreción está también regulada por él a través de los sistemas hipotálamo-hipofisarios. Es natural, pues, que las lesiones hipotalámicas produzcan alteraciones neurovasculares responsables de las hemorragias suprarrenales como nosotros experimentalmente hemos demostrado.
En el hombre se dan circunstancias parecidas a las que experimentalmente provocamos en los animales. En efecto, el hipotálamo, centro de la vida emocional, está sometido, sobre todo en las personas emotivas, a excitaciones y choques intensos que se descargan sobre él desde los centros telencefálicos superiores a
través del cerebro interno (Sen y Anand 17· 18• 19· 20, Shealy y Peele 21 , Anand y Dua 2, Katsuky y col. 14, etc.). La irritabilidad hipotalámica, a su vez, va a reflejarse sobre el mundo visceral produciendo disfunciones variadas y contribuyendo de manera notable a la producción de alteraciones orgánicas como sucede en el caso de las hemorragias suprarrenales que nos ocupan.
Las hemorragias suprarrenales que hemos provocado en los cobayos por lesiones hipotalámicas, ordinariamente son pequeñas y los focos hemorrágicos a los dos meses de la intervención, en su mayor parte, se encuentran en los estadios iniciales de reparación de la lesión. Cabe suponer, por tanto, que los focos hemorrágicos una vez reparados quedan reducidos a cicatrices córticosuprarrenales. Si las hemorragias se producen de manera repetida la corteza puede llegar a convertirse en una banda de tejido conjuntivo que orla a la medula y esto es lo que ocurre en las atrofias córticosuprarrenales primarias.
SUiVIMARY
Experimental study of adrenal hemorrhage of hypothalamic origin
The influence of cerebral lesions in adrenal cortex hemorrhages is studied. The experimental animal is a guinea pig. The lesions are double ones (one on either side of the middle Jine) the diameter being 0,5 mm. The animals are killed two months after the operation. In the following table the different
groups of animals are shown according to the location of the lesion and the resu!ts are obtained. The cases that presented hemorrhage or the adrenal cortex alteration are marked thus ( +) and those that did not, thus (-).
Group N. 0 of animals
1 2 3 4 5 6 7 8 9
9 4 4 1 4 9 4
15 11
Region
preoptic area section of the rinencephalon subcomisural organ and pineal body anterior lobe of the hypophysis lateral region of the tuber retrochiasmatic region mamillary body regían infundibularis tuberi control animal
Result
9 (---) 4 (-) 4 (-) 1 (-) 4 (-) 7 ( + ), 2 (-·) 2 ( +), 2 (-)
12 ( + ), 3 (-) 11 (-)
Junio , 1959 ESTUDTO EXPERIMENTAL DE LAS HEMORRAGIAS SUPRARRENAtES 9¡
Then, the hypotalamic regions and mainly the infundibular region of the tuber and the retrochiasmaüc region are the ones which are more effective in the production of adrenals hemorrhages (79 and 78 % respective cases).
The adren al hemouhagic · focuses are generally small and located preferably in the cortical juxtamedular region. Another of the cortical regions which frequently appears injured is the one which is located between the internaI and .externa! fascicled zones. At this stage edema is more usual than hemorrhage. The adrenal lesions appear to be at different phases of reparatio.n. In sorne cases the reparation has hadly begun, in others it has reached an advanrnd stage. In a.11 the slowness of this process is striking as the completely repared fo-
cuses practically do not exist, while the focuses in the initial stages of reparation predominate.
The locatio.n of cerebral points for their electrocoagulatión was accomplished estereotaxic procedure alread.y described by the author in former works (Gonzalo JI. JO). The lesion was brought on by electrocoagulation (mikroterm apparatus, Siemens). The brain of the animals worked on was cut in a series of sections in arder to ·locate th.e lesion and study its ampli tude. The adrenals were cut in to 5 micron slices and were dyed with hema.toxylin-eosin and HOPA (accordin to Tonrutti).
The cerebral cuts of a thickne·ss of 15 m1-crons were dyed with hematoxylin-eosin .
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