Upload
duongtuyen
View
220
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
EstudisdeseguretatcardiovascularenDM2.Aquèdonemvalorelsmetgesdeprimària?
GabrielCuatrecasasEAPSarrià,grupCPENendocrinologia,redGDPS
@gabriel4casas
Conflictesd’interès
• Cap conflicte d’interès en l’elaboració d’aquesta presentació.
• Exercici professional en el marc del Catsalut
• Honoraris participació en ponències: Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD, Sanofi, Novartis, Novo, Esteve, Almirall
• Honoraris participació Advisory Boards: Astra-Zeneca, MSD
• Sub-IP assajos clínics: GSK, Janssen, Boehringer Ingelheim, Takeda
Algunesconsideracionsinicials• Lesmorts permalaltia macrovascular continuent sent la
1ªcausademortalitat enpacients DM2
• Sorpren però quecap estudi dereducció deglucemiafinsel2015hagi aconseguit demostrarbenefici macrovascular.Fins itot apareixen dubtes negatius alvoltant delaICC-saxagliptina ialvoltant dels tractaments intensius (adjunt)
• Els estudis deseguretat CVengegats desdel2008handemostrat TOTSels seu objectiu primari pel qual hanestan dissenyats (seguretat MACE)
• EMPA-REG,LEADER,SUSTAIN,PROACTIVE(endpoint 2º),IRIS,CANVASdesobte mostren protecció …què hapassat?
Dailey G. Overall mortality in diabetes mellitus: where do we stand today? Diabetes Technol Ther 2011;13:Suppl 1: S65-S74.
•6/10consultesmésfreqüentsaPrimària(CMBDAP2014):•HTA,DM,Aterosclerosi,IRC,AVC,Hiperlipèmia
•Lacardiopatiaisquèmicaéslacausademortmésfreqüentirepresentael7,5%delesdefuncions(2009)
•Lamortalitatperinfartésdelesmésbaixesd’Europa,amb4.505defuncionsl’any2009,quesuposen61,0defuncionsper100.000h;nomésFrançapresentaunvalorinferior
• Durantelperíode2005-2009l’hospitalitzacióperinfarts’hareduïtunamitjanad’un4,8%anual.El2010peròunincrementlleugerdel2,3%respecteal2009
• Elshomespresentenunaprobabilitat2,4vegadessuperioralesdonesdeserhospitalitzatsperinfarti4,4vegadessuperiordemortevitableperaquestacausa(35a74anys)
35/10.000 hab
5 primeres causes de mort prematura per sexe. Catalunya, 2014
Departament de Salut, Generalitat de Catalunya
QuinéselperfildelsnostrespacientsDM2?Prevalença MCV coneguda Catalunya 2009
= 22,49% (N=52665/286791)
69 anysFa 7 anysHTA (68%)IMC 30,6HbA1c 7,1%
HbA1c<7% (57%)Control FRCV (25%)
65 anysFa 6 anysHTA (55%)IMC 28,9HbA1c 7,2%
HbA1c<7% (56%)Control FRCV (27%)Nefropatia 19%
76 anysFa 8 anysHTA (82%)IMC 30,1HbA1c 7,2%
HbA1c<7% (55%)Control FRCV (18%)Retinopatia 11%Nefropatia 18%
NO MCV(?) SÍ MCV
71 anysFa 7 anysHTA (70%)IMC 28,6HbA1c 7,1%
HbA1c<7% (55%)Control FRCV (23%)Retinopatia 8%Nefropatia 27%
J Franch et al. Int J Endocrinol. 2014;2014:131709 Differences in the Cardiometabolic Control in Type 2 Diabetes according to Gender and the Presence of Cardiovascular Disease: Results from the eControl Study.
Conferencia Magda Heras abril 2016 Dr. Fuster, V.https://youtu.be/LA3abHMiSYA
Estudi prospectiu reclutament entre2010-2014Seguiment 3-6anysMadridN=4184assimptomàtics (63%homes)Edat 40-54anysHbA1c%:5,4%2D/3Dultrasound iCACscore
Prevalence, Vascular Distribution and Multi-territorial Extent of Subclinical Atherosclerosis in a Middle-Aged Cohort:The PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) Study
Leticia Fernández-Friera, José L. Peñalvo, Antonio Fernández-Ortiz etal.Circulation. 2015;CIRCULATIONAHA.114.014310, originally published April 16, 2015
Entre els participants amb un baix Framingham risc a 10 anys, malaltia subclínica en el 58%, amb malaltia intermitja o generalitzada en el 36%
NO
ATE
RO
SC
LER
OS
IAT
ER
OS
CLE
RO
SI
Selecció d’estudis de seguretat CV en població anciana
N Població Edat ObjectiuPrimari Pertinènciaenancians Efectesadversos
7020 DM2+MCVA
63+/-9
MACE3a 3,8anys
Empagliflozinavs.placebo(10.5%vs.12.1%,P=0.01);anàlisisubgrups
mostrabeneficisignificatiuenedats>65peròno<65
Poliúria,polidipsia,possibledeshidratació,infeccionsgenitals,cetoacidosi(rara)
9340DM2+MCVA 64+/-
7MACE3a 3,1anys
Liraglutidavs.placebo(13%vs.14.9%,P=0.01);anàlisisubgrups
mostrabeneficisignificatiuenedats<60peròno>60(HR0.78)
Nàusees,vòmits,possibleanorèxia,pancreatitis,insuficiènciarenal
3876
Insulino-resistència+AVCoAITrecent
64,5+/-10,6
IAMoAVCa4anys
Pioglitazonavs.placebo(9%vs.11.8%,P=0.01);anàlisisubgrups
mostrabeneficisignificatiuenedats<65peròno>65(HR0.73)
ICC,guanydepes,desmineralitzacióòssiaFracturesendones
MCVA= Malaltia Cardiovascular Ateroscleròtica; MACE3= Mort CV+IAM o AVC no mortal
IRIS TRIAL
Mary T. Korytkowski and Daniel E. Forman ; Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Factors in the Older Adult Patient With Diabetes; Diabetes Care 2017 Apr; 40(4): 476-484
Iaqueméspodemdonarvalor?EMPA-REGOUTCOME
• Reducciódel38%mortalitatCVi35%mortalitattotalNO atribuïbles• NialareducciódedeHbA1c(<7,5%),niTA
(<140/90),niLDL(<100)• ReduccióHbA1cde-0,24%(empa10)o-0,36%
(empa25)alasetm.206• NialpuntdepartidabasaldeHbA1c• Nidepenentdelareducciórelativadesdela
HbA1cbasal
• SeparacióPRECOÇ dels2braços...s’obraunanovalíniaderecerca,noumecanismehemodinàmicdeempagliflozina?
3 mesos
Events CV
Zinman et al. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128; Zinman et al. (abstract 1173-P); Fitchett et al. (abstract 1172-P); Inzucchi et al.(abstract 1174-P) ADA Juny 2017
La FDA 5 de Desembre 2016 i la EMA el 14 febrer 2017
aproven una nova indicacióper Jardiance® (empagliflozina) per reduïr el risc de mortcardiovascular en adults ambDM2 y malaltiacardiovascular establerta.
EfectesCVvisiblesapartirde12-18mesos
NobeneficisignificatiuenelsubgrupdeP.Primària(23%)(HR1,2)
LareducciódeleventsCVsemblaserindependentde:-LamedicacióCVdebaseoinsulinadebase-Inicideinsulina,SU,TZDdurantl’assaig-Haverpatitunahipoglucemiasevera
21/06/17NovaindicacióFDA"anadjuncttostandardtreatmentofcardiovascularriskfactorstoreducetheriskofmajoradversecardiovasculareventsinadultswithtype2diabetesmellitusandhighcardiovascularrisk."
PRIMUMNONNOCERE
CanagliflozinaRiscd’amputacionsd’extremitatinferior(3,1per1,000pacients/any;NNH323).Possibleincrementnosignificatiudefractures(HR1,26(1.04-1.52))Noincrementdecetoacidosi
SemaglutideIncrementdecomplicacionsoculars
LiraglutidaEfecteneutreenelincrementd’ingressosperICCIncrementdecolelitiasi,Incrementnosignificatiudepancreatitis,diferèncianumèricadecàncerpancreàticnosignificatiu
SitagliptinaNoincrementdeICCIncrementnosignificatiudepancreatitis
EmpagliflozinaNoincrementdecetoacidosi euglucèmica(forad’estudiescalculaincidènciaEMA1-2/1000pacientstractats)
NNH= Number Needed to Harm
-Staels B, Cardiovascular Protection by Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: Potential Mechanisms. Am J Cardiol. 2017 Jul 1;120(1S):S28-S36.- Pujadas and Drucker Vascular Biology of Proglucagon-Derived Peptides Endocrine Reviews, December 2016, 37(6):554–583
Explicacions mecanístiques proposades per a explicar els principals resultats CV observats en els nous fàrmacs hipoglucemiants
EfectespleiotròpicsISGLT2
•Millorahiperfiltraciórenalviavasocontriccióarteriolaaferentglomerular
•Sónelscossoscetònics(b-Hydroxibutirat)unsubstracteenergèticméseficientpelmiocardiironyómalalts?
•Milloradelaprecàrregacardíacaperdisminuciódelvolumsanguiniilapressióarterial?
•Hijugaunpaperimportantlahemoconcentracióambunpotencialmajoraportd’oxígenalmiocardi?
•Quinpaperjugal’incrementdelanatriuresi?
•Il’incrementdeglucagó?
EfectesmultidimensionalsaGLP1
•Efectedirectesobrelaplacaateroscleròtica
•Efectedirectesobremiocardi
•Induccióvasculard’augmentdelÒxidNítricafavorintlavasodilatacióielfluxesanguinicoronari?
•Milloralainflamacióvascular(recuperacióprostanglandínica)
•Estimulaciódelsistemaparasimpàtic?
1º:SEGURETAT
3º:EFICÀCIA
2º:PROTECCIÓCARDIOVASCULARIRENAL(MalaltiaCVestablerta–
RiscCVelevat?)
FitxaTècnica,Fragilitat,Hipoglucèmies,AntecedentsdePancreatitis,Fractures,Retinopatia,Amputacions,…
MACE,ICC,Malaltia Renal
MACE,Obesitat,Aterosclerosi
iSGLT2EmpagliflozinaCanagliflozina
(Dapagliflozina?)
aGLP1LiraglutideSemaglutide
(Exenatide?,Dulaglutide?)iDPP4allarg termini?
ValorarPotència iDurabilitat
INDIVIDUALITZACIÓ
Gabriel Cuatrecasas (no publicat) , Adaptat de Sattar et al. The Cardiovascular Importance of New Diabetes Drugs JACC Vol.69.nº 21.2017Canadian Diabetes guideline updated 2016; Adaptat Dra Marisol Bravo, Congreso Asturiano Cardiología 2017
Passos per a l’elecció dels hipoglucemiants
MACE= Mort CV+IAM o AVC no mortalICC= Insuficiència Cardíaca CongestivaNAFLD= Esteatohepatitis no alcohòlica
+
MACE,NAFLDAterosclerosi,
AVC
Pioglitazona
+
Algunsmissatgesfinals• LaDiabetisésuntrastornmetabòliccrònicicomplexquerequereixassajosa
llargterminiperavaluarcorrectamentelsesdevenimentsCV(estudisrandomitzats iobservacionals)
• Eldanycardiovasculars’iniciaaedatsrelativamentjovesipertantelspacientsse’lsha(is’han)decuidard’hora
• 2mecanismesfisiopatològics atenirpresentsenlaDM2(Sobretotsimalaltiamacrovascular establerta):
L’ATEROTROMBOSIiundemésnouimenysconegutenrelacióambalguntrastornHEMODINÀMIC
• Lesintervencionsalvoltantdelsfactorsderisctradicionalstenenbeneficis,peròprobablementdemaneramenysacusadaengentgranonpercontraelsefectesadversossonméscomuns
• Moltprobablementl’efecteprotectordelsnousfàrmacsésindependentdelareducciódelaglucosaidelsfactorsderiscclàssics
....Moltes gràcies
Els de Primària millorant habilitats...