ETAPAS PRINCIPALES DEL CICLO CELULAR EN EUCARIONTES

Mitosis

REPASO SOBRE LAS DIFERENCIAS ENTRE MITOSIS Y MEIOSISMeiosisMitosis

1a. División

2da. división

Sinapsis(apareamiento de cromosomas homologos)

ESQUEMA QUE MUESTRA EL MODELO ACTUAL DE LA REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR EN EUCARIONTES.

Rol de la fosforilación y degradación de proteinas

APC, anaphase promoting complex; > 10 proteínas

SCF, complejomultiproteico de poliubiquitinación y direccionamiento a proteasoma paradegradación;

Cdc20, Activating subunit. Proteína regulatoria.

P

REGULACIÓN DE LOS NIVELES DE CICLINA MITÓTICA durante el ciclo (cél. embrionarias de Xenopus)

Mitosis

MPF, mitosis promoting factor;

Cdc14, Fosfatasa

Cdh1, Factor de especificidad que, se fosforila e inactiva por G1-CDK

APC, Anafasepromoting complex

CONTROL DE LOS NIVELES DE CICLINAS MEDIANTE UBIQUITINACIÓN Y DEGRADACIÓN VÍA PROTEASOMA

SCF Complejoque degradaciclinas y CKI en fase G1/S (inicialesde las tres proteínasque lo componen).

APC (anaphase-promoting complex). Degradaciclinas de fase M.

Cdc20 (cell-division cycle protein 20). ActivaAPC

¿Cómo funciona la poliubiquitinación?

MADURACIÓN DE OVOCITOS DE XENOPUS. La progesterona estimula la maduración de ovocitos in vitro

Qué Experimentos se realizaron para identificar las moléculasinvolucradas en el control de la progresión del ciclo celular?

A los cuerpos polares se dirigen la mitad de los cromosomas

División cel. asimétrica 1/2

1/2

n

n 2n 2nFusión de núcleos

1er divisiónmitótica

12 divisionesmitóticasconsecutivas en el embrión

UN FACTOR DIFUSIBLE MPF (FACTOR PROMOTOR DE MITOSIS) PROMUEVE LA MADURACIÓN MEIÓTICA

DE OVOCITOS

Sin progesterona (Experimentos realizados a principios de los ’70)

Progesterona

Sin progesterona

DESCUBRIMIENTO DE LOS GENES QUE REGULAN EL CICLO DE DIVISION CELULAR (CDC). Mutantes de levadura permitieron la identificación de los genes.

Cél. de Levadura mutantescon una mutación sensible a la T en un gen CDC (Cell Division Cycle, un gen queregula el ciclo celular) se transforman con unagenoteca de cél. wt y se cultivan sobre placas a una T no permisiva (35 C). Las cél. captan un sólo plásmido con un sólo fragmento ADN wt. Las que crecen a 35 C hansido complementadas y puede aislarse el gen wt CDC.

CICLO CELULAR DE Schyzosaccharomyces pombe(S. pombe)

MUTANTES RECESIVAS Y DOMINANTES DE S. POMBE QUE PERMITIERON LA IDENTIFICACION DE PROTEIN KINASAS

INVOLUCRADAS EN LA REGULACION DEL CICLO CELULAR

Fenotipo wee. Entraprematuramente en Mitosis y las células hijas son máscortas.

No entra en Mitosis. Célula largacon un sólo núcleocon cromosomas replicados

Fenotipo

CDC, ciclo de división celular

DOS MUTANTES CON EFECTOS OPUESTOS SOBRE LA ACTIVIDAD MPF (factor promotor de mitosis)

Cdc25 estimula MPF y Wee1 inhibe la actividad de MPF.

REGULACION DE LA ACTIVIDAD KINASA DE MPF EN S. POMBE

Dos sitios de fosforilación en la CDK mitótica, uno inhibitorio y el otroactivador

(Kinasa)(Fosfatasa)

(KinasaActivadorade CDK)

LA ‘CICLINA D’ ES NECESARIA PARA EL PASAJE POR EL “PUNTO DE RESTRICCIÓN” EN CÉLULAS DE MAMÍFEROS

La células de mamíferos que estánen G0 y son estimuladas a reingresar en el ciclocelular mediante el tratamiento con factores de crecimiento, debenatravesar el “punto de restricción” parapoder ingresar en la fase S. La ciclina D esesencial paraatravesar el “punto de restricción”.

BrdU, Bromodesoxiuridina (análogode timidina)

EXPRESIÓN DE GENES DE RESPUESTA TEMPRANA Y TARDÍA EN CÉLULAS DE MAMÍFEROS TRATADAS CON FACTORES DE

CRECIMIENTO

Genes de respuesta tempranacodifican para FT tipo c-Fos y c-Jun que estimulan la expresión de genes de respuesta tardía.

Genes de respuesta tardía codificanpara ciclinas D y otros FT (E2F) de la fase G1. Dependen de la síntesis de las proteinas c-FOS y c-JUN.

E2F activa genes de síntesis de ADN. Sólo lo hace cuando Rb(retinoblastoma) está fosforilado porciclina/CDK y no puede unir E2F.

Los inhibidores de síntesis de proteinas impiden el descenso de la expresión de los genes de respuestatemprana y bloquean la expresión de los genes de respuesta tardía.

FactoresTranscripción

Ciclinas D y E2F

DIFERENTES COMPLEJOS CICLINA-CDK QUE ACTÚAN A LO LARGO DEL CICLO CELULAR EN CÉLULAS DE MAMÍFEROS

CICLO CELULAR EN MAMÍFEROS Y PUNTOS DE CONTROL

En violeta se denotan las vías y moléculas implicadas en la inhibición de la progresión del ciclo celular cuando existe una anomalía.

p53 es un supresor de tumores. Fue nombrada ‘Molécula del Año’ en 1993 por la revista Science y es llamada la ‘Molécula guardiana del genoma. P63

y p73 cumplen las mismas funciones.

FORMACIÓN DE CÉLULAS SANGUÍNEAS DIFERENCIADAS A PARTIR DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS DE LA MÉDULA OSEA

Los transplantes de médulaosea representan la utilización más exitosa de células madre que se conoce en medicina. Los estudios actuales se dirigena ver si determinadostratamientos de célulasmadre las induce a diferenciarse en tiposcelulares terapeuticamenteútiles. Por ej. Células madrede ratón tratadas con inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa, generancélulas que se aglomeran, producen insulina y tienendiferente sensibilidad a la glucosa, como las célulaspancreáticas. Implantadasen ratones diabéticosfueron capaces de restablecer el crecimientonormal de los mismos.

Diferenciación

CFC: CEL. FORMADORAS DE COLONIAS

GRANULOCITO-MACROFAGO

EOSINOFILO

ERITROCITO

CSF-FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIA

TNF, TUMOR NECROSIS FACTOR; TGT, TRANSFROMING GROWTH FACTOR

DIVISIÓN SIMÉTRICA

DIVISIÓN ASIMÉTRICA

CELULAS PRECURSORAS

DIVISION ASIMETRICA

INCAPACES DE AUTORENOVARSE

PUEDEN AUTORENOVARSE

DESTINOS CELULARES EN MERISTEMAS DE PLANTAS (ARABIDOPSIS)

MBA: Meristema Brote Apical

MF: Meristema Floral

ZP: Zona Periférica, cél. rápida división

Rib: Estructuras Centrales de Brotes

ZC: Zona central, cél. división lenta,

proveen cél. a ZP y Rib

L1 y L2: Capas de Células

Meristemadel broteapical, produce brotes, hojas y meristemas

Meristemadel broteapical, diferentesdestinosde lascélulas

Las capasde célulasL1 y L2 provienende unaúnicacélulaprecursora

CARACTERÍSTICAS DE LA MUERTE CELULAR EN ANIMALES

MECANISMOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN LA INDUCCIÓN Y REPRESIÓN DE LA MUERTE CELULAR

APOPTOSIS

NO

APOPTOSIS

Proteinasantiapoptoticas

Proteinaproapoptotica

Proteinaproapoptotica

Bad fosforiladolibera Bcl-2 para queinhiba Bax.

CAMBIOS EN LAS CÉLULAS QUE GENERAN CANCER

DESARROLLO Y METASTASIS DEL CANCER COLORRECTAL EN HUMANOS Y SU BASE GENÉTICA

Una sóla cel. Epitetial del intestino pierde el gen APC y comienza a dividirse y forma el tumor benigno o pólipo. ¿Cómopodría definirse al gen APC? ‘gen supresor de tumores’

La activacion del oncogén K-Ras(GTPasa) y la pérdida de dos genes supresores de tumores, unocercano a la región DCC del cromosoma 18 y el otro p53 determinan la conversión a tumor maligno, ahora con 4 mutaciones. Algunas células de las que se dividen activamente pueden pasaral torrente sanguineo y producirmetastasis en otros sitios.

PROTEINAS QUE ESTÁN INVOLUCRADAS EN EL CONTROL DEL CRECIMIENTO Y LA PROLIFERACIÓN CELULAR

La alteración de la expresión o estructura de estos 7 tipos diferentesde proteinas (I a VII), puede conducir al cancer.