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genética, epigenética, exposoma
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ETIOLOGA DEL CNCER ESCAMILLA MNDEZ ANGLICA DENISS
LONGORIA FLORES IRMA DEL ROSARIO
MAESTRA EN CIENCIAS EN NUTRICIN, UANL. ENE-JUN 2015
INTRODUCCIN
La palabra cncer se utiliza para denominar a un conjunto de neoplasias malignas de
origen epitelial, mesenquimal (sarcomas) y hematolgico
Proceso de carcinognesis involucra diferentes mutaciones genticas y cambios
epigenticos en protooncogenes, genes supresores tumorales, genes de reparacin
celular y microRNAs, con el fin de conferirle un fenotipo maligno a un clon celular
(Sosa Durn & Graca Rodrguez, 2013)
INTRODUCCIN
Cambios genticos por: exposicin ambiental, qumica, fsica y
biolgica, que aumentan la susceptibilidad a padecer cncer
En la actualidad, esta es una enfermedad gentica multifactorial,
considerada un problema de salud pblica mundial y afecta
mayormente a naciones industrializadas (56% en morbilidad y
64% en mortalidad)
(Sosa Durn & Graca Rodrguez, 2013)
ETIOLOGA DEL CNCER
La fundamentacin es en la mutacin que
produce oncogenes, que poseen una funcin
dominante y tumores que suprimen genes.
Despus de un cuarto de siglo de avances en la
investigacin del cncer, se ha generado un
conocimiento a cerca de los cambios que
ocurren en el genoma durante su desarrollo
(Hanahan & Weinberg, 2000)
Para comprender la complejidad de la enfermedad: laboratorio y clnica
Puntos a tratar
Proceso que determina la transformacin de
clulas humanas normal a clulas malignas.
Involucra aspectos moleculares, bioqumicos,
celulares.
(Hanahan & Weinberg, 2000)
Hay evidencias que indican que la tumorognesis es un proceso
multifactico: alteraciones genticas que cambian las clulas normales
en malignas
El genoma de clulas tumorales son
alteradas en mltiples sitios, han
sufrido disrupcin a travs de lesiones
tan sutiles como mutacin puntual
(molecular) y un cambio obvio en los
cromosomas (Hanahan & Weinberg, 2000)
DISRUPTORES ENDOCRINOS
Se han asociado diversas patologas en animales y en el hombre con la
exposicin a contaminantes medio ambientales con actividad
hormonal. Para definir compuestos qumicos que interactan con el
sistema endocrino.
Se han 600 productos qumicos bsicos para combatir insectos, malas
hierbas, roedores y otros pesticidas en la agricultura.
(Hanahan & Weinberg, 2000)
Disruptores endocrinos: perturbacin de la homeostasis hormonal
Los compuestos qumicos que interaccionan con el sistema
endocrino sobre el cual induce efectos potenciales debido a su capacidad
para:
1) mimetizar la accin de hormonas endgenas 2) antagonizar accin de
hormonas 3) alterar su patrn de sntesis y metabolismo 4) modular los
niveles de los receptores correspondientes
(Hanahan & Weinberg, 2000)
EXPOSICIN HUMANA A DISRUPTORES ENDOCRINOS
Contaminantes qumicos como: latas de conserva, plstico de los biberones,
espermicida de preservativos, detergentes industriales, filtro solares, sellador blanco
de dientes, cosmticos, pesticidas.
Los compuestos acumulados en la grasa son transmitidos a la descendencia a travs
de la madre durante la gestacin y despus de la lactancia.
(Hanahan & Weinberg, 2000)
Datos epidemiolgicos parecen demostrar que los desrdenes de carcter
reproductivo han incrementado durante los ltimos cuarenta aos.
Una cada significativa, prxima al 50%, del contaje espermtico en el hombre se ha
descrito para el periodo 1940-1990.
Alteraciones en el desarrollo del sistema genitourinario: criptorquidismo o no
descenso testicular, frecuente en el hombre y asociado con el cncer de testculo y
con infertilidad
(Hanahan & Weinberg, 2000)
La exposicin a los compuestos qumicos con actividad hormonal no tiene la misma
repercusin sobre todos
Destacan como un momento crtico, las etapas embrionaria, fetal y la primera infancia
Cncer
Dependencia hormonal
(mama u ovario)
Alza en la incidencia de los
nuevos casos de esterilidad
ligada a endometriosis
(Hanahan & Weinberg, 2000)
Estos disruptores realizan cambios en los cromosomas debido a que
sufren mutaciones puntuales. Antes de que una clula adquiera la
capacidad tumorognica, al menos debe cumplir con dos cambios
genticos
Proceso del cncer,
analizado
Desarrollo del tumor la teora
De la evolucin de Darwin
Cambios genticos, le confieren de
alguna manera u otra una ventaja
en el crecimiento, permite la
conversin de clulas humanas
normales a cancergenas. (Hanahan & Weinberg, 2000)
RASGOS CARACTERSTICOS DEL CNCER
Las clulas cancergenas tienen defectos en los circuitos regulatorios
que controlan la proliferacin de la produccin y homeostasis de las
clulas.
De todo el genotipo que existe para los diversos tipos de cncer, se
manifiestan 6 alteraciones esenciales en la fisiologa de la clula,
que en conjunto contribuyen al crecimiento maligno celular.
(Hanahan & Weinberg, 2000)
1
2 3
4
5 6
Se propone que las 6
alteraciones se
comparten en los
diferentes tumores.
(Hanahan & Weinberg, 2000)
CAPACIDAD ADQUIRIDA: AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEALES DE
CRECIMIENTO
Las clulas normales requieren de seales de crecimiento mitognico (GS) antes de
que puedan moverse de un estado quieto a uno activo o proliferativo.
Estas seales son transmitidas dentro de la clula a travs de receptores
transmembranas que a su vez mantienen un lazo con distintas clases de molculas
sealizadoras: factores de crecimiento difusible, componentes de la matriz extra-
celular, interacciones entre clulas
(Hanahan & Weinberg, 2000)
Ninguna clula normal puede proliferar en ausencia de GS
En la oncognesis las clulas imitan los GS
Un aspecto que diferencia el comportamiento de una clula normal y cancergena, es
la capacidad que tiene sta ltima tiene una dependencia exgena reducida a los GS
(Hanahan & Weinberg, 2000)
PRINCIPIOS GENERALES EN LA TRANSDUCCIN Y TRANSMISIN
DE SEALES INTRACELULARES
Las seales recibidas en la superficie de una clula son transmitidas al interior por una combinacin de
pequeas y grandes molculas de sealamiento intracelular. El resultado es una cadena de eventos que
finalmente alteran las protenas blanco, responsables de modificar el comportamiento celular.
La fisiologa de la transduccin y transmisin de seales intracelulares
A. Liberacin de un primer mensajero o ligando
B. Recepcin del primer mensajero. Son protenas de la membrana celular actan como
receptores.
C. Transmisin del mensaje dentro de la clula por el segundo mensajero. Molculas cuya
concentracin se modifica en respuesta a seales ambientales, como AMPc, el GMP cclico, los
iones calcio, el inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG)
D. Cascadas de sealizacin intracelular.
Ps transportadores del mensaje (citosol al ncleo), adaptadoras (unen protenas transmisoras),
amplificadoras (incrementan la seal recibida y provocan cascadas de sealamiento), transductoras
(convierte una seal a otra), de bifurcacin, protenas integradoras (reciben 2 o ms seales y las
integran en una sola), reguladoras (relacionadas con la transcripcin gnica), moduladoras (modifican la
actividad de otras protenas), de anclaje (enlazan el mensaje a la membrana o al citoesqueleto), de
esqueleto funcional (anclan varias protenas que funcionan como complejos funcionales).
Algunas protenas funcionan como interruptores moleculares (fosfato)
E. Activacin de efectores moleculares que alteran directamente la respuesta
fisiolgica
El efecto final de una va de sealizacin intracelular particular es activar o inhibir las
enzimas y factores de transcripcin de genes que controlan directamente las vas
metablicas, o regulan los procesos celulares fundamentales o los correspondientes
especficos
F. Finalizacin de la seal
Muchos cnceres estn asociados con procesos de transmisin de seales que no
terminan adecuadamente, particularmente los que controlan el crecimiento celular
LIGANDOS Y RECEPTORES CELULARES
Estas biomolculas o primeros mensajeros actan generalmente en
combinaciones mltiples y simultneas, y con ello provocan efectos mltiples en los
diversos procesos celulares.
La unin del ligando a su receptor inicia una secuencia compleja, progresiva vertical y
horizontal de rx. bioqumicas de transmisin de la seal, conducen a la liberacin
de factores de transcripcin de genes especficos y protenas que actan en el
fenotipo celular
Adquirir la autonmica para GS es la primera de las 6 capacidades.
Existen tres estrategias moleculares para que la clula adquiera autonoma
Alteracin de GS extracelulares
Seales transcelular y transduccin de GS
Circuitos intracelulares que transforman GS en acciones
(Hanahan & Weinberg, 2000)
VAS DE SEALIZACIN
La transicin de una clula normal a una clula maligna implica diferentes
alteraciones de sus vas de sealizacin intracelular, depende de circuitos
moleculares
En el cncer es las clulas pierden su capacidad para detectar y responder de
forma adecuada a los sealamientos extracelulares y desarrollan sealamientos
autocrinos
Las vas de sealizacin intracelular son los mecanismos por los cuales las
variaciones del medio extracelular, cambios intracelulares bioqumicos,
particularmente en la expresin o represin de protenas (Hanahan & Weinberg, 2000)
Generalmente los pasos de la sealizacin
celular consisten en la unin de un ligando
a los receptores celulares, la captacin y
activacin de esos receptores Difusin del mensaje dentro de la clula
Mediadores qumicos
Segundos mensajeros
especficos
(ej. protenas tirosina-
cinasas)
Semiespecficos (ej. AMPc)
(Hanahan & Weinberg, 2000)
Las alteraciones de las vas de sealizacin contribuyen al desarrollo del cncer y
otras enfermedades
Sobreexpresin de los receptores de factores de crecimiento (Her2/neu)
Activacin constitutiva de las molculas de sealizacin secundarias (Ras)
Aumento de seales celulares de supervivencia (EGFR)
Inhibicin de las seales de muerte celular (sobreexpresin de bcl-2)
Bloqueo de las seales de crecimiento negativo (va del factor de crecimiento
transformante beta [TGF-])
(Hanahan & Weinberg, 2000)
PROTENAS RAS
Los genes Ras pertenecen a una superfamilia de genes que codifican pequeas
protenas de unin a nucletidos de guanina.
Las protenas p21 Ras se localizan en la superficie interna de la membrana celular,
donde actan como interruptores moleculares binarios en vas de sealizacin
que influencian el crecimiento celular, la diferenciacin y la apoptosis.
La activacin oncognica de Ras es una de las ms frecuentemente implicadas en el
desarrollo de tumores humanos y experimentales.
(Instituto Superior de Ciencias Mdicas "Dr. Serafn Ruiz de Zrate Ruiz", 2007)
Las mutaciones de c-Ki-ras, c-Ha-ras y c-N-ras se han detectado
aproximadamente en el 30 % de los cnceres humanos, y la sobreexpresin, en ms
de 50 %.
Por lo general, ocurren en un estadio temprano del desarrollo tumoral. Debido a su
importante papel en la carcinognesis, el conocimiento de las bases moleculares y
bioqumicas de la funcin de las protenas p21 Ras est siendo aplicado en el
desarrollo de nuevas terapias anticancerosas.
(Hanahan & Weinberg, 2000)
La protena RAS es una protena G monomrica, una pequea GTPasa, con
actividad reguladora GTP-hidrolasa, que alterna dos conformaciones
estructurales:
1. Una forma activada, donde la protena RAS est unida al GTP, llamada RAS-
GTP
2. Otra forma inactivada, donde la protena RAS est unida GDP, llamada RAS-
GDP
Uno de los mecanismo ms complejos para
adquirir la autonoma GS se derivan de
las alteraciones de los componentes del
circuito citoplasmtico que reciben la seal
de un ligando activado por GF receptores e
integrinas. La cascada SOS-Ras-Raf-
MAPK desempea un rol central
En un 25% de tumores humanos las
protenas Ras estn presentes en su forma
estructural alterada
CAPACIDAD ADQUIRIDA: INSENSIBILIDAD A SEALES ANTI-
CRECIMIENTO
Dentro de un tejido normal, existen mltiples seales anti-proliferativas que
controlan la homeostasis.
Las seales anti-crecimiento bloquean la proliferacin mediante dos mecanismos:
Cuando se ven forzadas a estar en su etapa Go, estado en el que se puede
revertir cuando la clula as lo requiera
Estado post-mittico, en la que no hay manera de revertir el anti-crecimiento
La clula cancerosa evade los mecanismo anteriores
(Hanahan & Weinberg, 2000)
Muchas de las seales antiproliferativas estn dirigidas al control de la protena
retinoblastoma (pRb), un importante gen supresor de tumores que se encuentra
modificado en un gran nmero de tumores.
Al activarse pRb se libera TGFb unos de los En clulas de mamferos, con retiro de
de los factores de crecimiento hubo detencin del ciclo en estadio temprano de G1,
en G0; mientras que el factor inhibidor del crecimiento (TGF ) lo bloque en G1
tardo.
(Hanahan & Weinberg, 2000)
CAPACIDAD ADQUIRIDA: EVADIR APOPTOSIS
Estudios en modelos de ratas y algunos anlisis descriptivos de biopsias humanas que
analizan la carciniognesis, se ha evidenciado una resistencia hacia la aopoptosis
El proceso de apoptosis
Los sensores que responden a las condiciones del ambiente extracelular e
intracelular de condiciones normales o anormales en las cuales la clula debe
morir o no.
Efectores que ocasionan la muerte
Ejemplo de ligando receptor:
IGF-1/IGF2, IGF-1R y IL-3/IL-3R, TNFalfa/TNF-R1 (Hanahan & Weinberg, 2000)
INFLAMACIN Y APOPTOSIS
La muerte celular programada es parte del desarrollo de los
tejidos y no provoca la respuesta inflamatoria caracterstica
de la necrosis
La apoptosis no se parece al tipo de reaccin resultante del
dao a los tejidos debido a infecciones patognicas o
accidentes.
En lugar de hincharse y reventar y por tanto, derramar su
contenido, posiblemente daino, hacia el espacio intercelular,
las clulas en proceso de apoptosis y sus ncleos se
encogen, y con frecuencia se fragmentan.
Muchas de las seales de apoptosis provienen de la mitocondria que responde a
seales pro-apoptticas por parte del citocromo C, un potente cataltico de
apoptosis
Citocromo c: Solo es funcional el holocitocromo c, no el apocitocromo sintetizado
en el citoplasma.
Se ha visto que la actividad inductora de apoptosis es independiente del estado
redox del cyt c. Se sabe que el cyt c es liberado de la mitocondria por variados
estimulos, entre los que se incluyen, agentes que daan el DNA, inhibidores de
kinasas, y la activacin de los recepotres (DR) de superficie.
(Hanahan & Weinberg, 2000)
CAPACIDAD ADQUIRIDA:
POTENCIAL DE REPLICACIN ILIMITADO
Hayfick (1997) demostr que las clulas en cultivo tienen un potencial replicativo finito.
2 procesos relacionados: senescencia e inmortalizacin.
La senescencia puede
evitarse (p.e. en
fibroblastos humanos
cultivados)
Al desactivar su pRb
y las protenas
supresoras de tumor
p53
Permite a las celular
continuar
multiplicandose
Hasta entrar en un
2do estado
denominado:
CRISIS (progresin del tumor)
CAPACIDAD ADQUIRIDA:
POTENCIAL DE REPLICACIN ILIMITADO
Caractersticas del estado de crisis:
muerte celular masiva
desarreglo cariotpico asociado con la fusin
de los cromosomas
la aparicin ocasional de una clula variante,
que ha adquirido la capacidad de
multiplicarse sin lmite
INMORTALIZACIN
CAPACIDAD ADQUIRIDA:
POTENCIAL DE REPLICACIN ILIMITADO
Este resultado sugiere:
Que en algn momento durante el curso de la progresin del tumor
La evolucin de las poblaciones celulares pre-malignas agotan su dotacin de
duplicaciones permitidos y slo pueden completar su agenda tumorgena al
violar la barrera de la mortalidad, adquiriendo potencial de replicacin
ilimitado.
Mantenimiento de los telmeros
(virtualmente evidente en todos los tipos de clulas malignas)
CAPACIDAD ADQUIRIDA:
ANGIOGNESIS SOSTENIDA
Una vez que se forma un tejido la angiognesis es regulada cuidadosamente
Las clulas con lesiones de proliferacin anormales inicialmente carecen de capacidad angiognica, reduciendo su capacidad de expansin
Para progresar a un tamao mayor, las neoplasias incipientes deben desarrollar la capacidad angiognica.
Crecimiento de nuevos vasos sanguneos
CAPACIDAD ADQUIRIDA:
ANGIOGNESIS SOSTENIDA
Seales iniciadoras de angiognesis
Factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF)
Factores de crecimiento de
fibroblastos cidos y bsicos (FGF 1/2)
Estas se unen a los receptores transmembrana de
tirosina quinasa.
Actualmente existen ms de una docena de
factores inductores de angiognesis conocidos y
un nmero similar de protenas inhibidoras
endgenas.
La capacidad para inducir y mantener la
angiognesis parece ser adquirida en uno o varios
pasos discretos durante el desarrollo tumoral, a
travs de un "cambio angiognico" de la
inactividad vascular.
CAPACIDAD ADQUIRIDA:
ANGIOGNESIS SOSTENIDA
Los autores esperaban que la induccin de la angiognesis probara un evento temprano
o medio en muchos cncer humanos.
Los tumores parecen activar el interruptor angiognico al cambiar el equilibrio de los
inductores de la angiognesis y al compensar a los inhibidores
(alteracin de la transcripcin de genes: sobreexpresin de VEGF y/o FGFs o la reduccin
de inhibidores endgenos como trombospondina-1 o interfern ).
La evidencia disponible indica que:
los diferentes tipos de tumor usan distintas estrategias
moleculares para activar el interruptor de la angiognesis
Aqu surge la pregunta de si una sola terapia
antiangiognica ser suficiente para tratar todos
los tipos de tumores. ?
CAPACIDAD ADQUIRIDA:
INVASIN TISULAR Y METSTASIS
Tarde o temprano durante el desarrollo del cncer-
la masa tumoral primaria promueve la salida de las
clulas, la invasin de tejidos adyacentes y el traslado
a sitios distantes donde fundaran nuevas colonias metstasis.
Metstasis responsable del 90% de las muertes de cncer en humanos.
La invasin y metstasis exitosa dependen de todas
las otras cinco capacidades distintivas adquiridas.
Los determinantes bioqumicos y genticos de
estas capacidades siguen sin entenderse.
CAPACIDAD ADQUIRIDA:
INVASIN TISULAR Y METSTASIS
CAPACIDAD ADQUIRIDA:
INVASIN TISULAR Y METSTASIS
Varias clases de protenas implicadas en la
inmovilizacin de las clulas a sus
alrededores en un tejido estn alteradas en
las clulas que poseen capacidades
metatsticas o invasivas.
Las protenas afectadas incluyen:
Molculas de adhesin clula-clula: CAMs
Molculas de adhesin clula-matriz
extracelular: Integrinas
CAPACIDAD ADQUIRIDA:
INVASIN TISULAR Y METSTASIS
La alteracin ms ampliamente observado en las interacciones del
medioambiente celular del cncer implica la E-cadherina
Una molcula homotpica de interaccin clula-clula expresada en las clulas
epiteliales.
El acoplamiento entre las clulas adyacentes por E-cadherina conjunta los resultados
de la transmisin de seales anticrecimiento a travs de contactos citoplasmticos
con -catenina a los circuitos de sealizacin intracelulares que incluyen el factor de transcripcin Lef/Tcf
La funcin de la E-cadherina est aparentemente perdida en la mayora de los cncer
epiteliales, por lo que E-cadherina sirve como un amplio supresor de invasin y metstasis
por las clulas epiteliales.
CAPACIDAD ADQUIRIDA:
INVASIN TISULAR Y METSTASIS
La colonizacin exitosa de estos nuevos sitios exige adaptacin, que se logra a travs de
cambios en el espectro de las subunidades de integrinas o mostradas por las clulas migratorias. As, las clulas del carcinoma facilitan la invasin al cambiar la expresin de las
integrinas.
Un segundo parmetro de la capacidad invasiva y metatstica involucra a proteasas
extracelulares.
En muchos tipos de carcinomas, proteasas que degradan la matriz no son producidos por las clulas
epiteliales de cncer, sino ms bien por los estromas reclutados y clulas inflamatorias.
La activacin de las proteasas extracelulares y las especificidades de unin alteradas de cadherinas,
CAMs e integrinas son claramente centrales para la adquisicin de invasividad y capacidad metatstica.
Esta capacidad de invasin y metstasis representa la gran ltima frontera para la investigacin
exploratoria del cncer.
ESTRS OXIDATIVO Y PEROXIDACIN LIPDICA
En toda clula normal existe un equilibrio
entre la accin de las sustancias prooxidantes
(oxidantes) y las antioxidantes.
En seres humanos
Mltiples procesos
asociados con la enfermedad
Incluyen entre sus causas o
consecuencias un desequilibrio
ESTRS OXIDATIVO Y PEROXIDACIN LIPDICA
Qu son los prooxidantes? compuestos qumicos capaces de generar Especies Reactivas del Oxgeno (ERO/ROS) posterior a la ingestin de pesticidas,
insecticidas o algunos tipos de frmacos, entre otros.
El mecanismo oxidante presenta estrecha
relacin con la gnesis de radicales
libres, que son tomos o molculas con al
menos un electrn sin neutralizar, lo que
los hace intensamente reactivos.
ESTRS OXIDATIVO Y PEROXIDACIN LIPDICA
Entre los radicales libres estn:
1) Algunas ERO como son el anin superxido (O2 - ), los radicales hidroxilo (OH), peroxilo (R-O2 ) y alcoxilo (RO), y el hidroperoxilo (HO2 )
2) Algunas Especies Reactivas derivadas del Nitrgeno, como son el xido ntrico (NO) y el dixido de nitrgeno (NO2 ), y
3) Los lipoperxidos o perxidos lipdicos (R-COO)
La generacin de ERO y un estado redox alterado son aspectos bioqumicos comunes en las clulas cancerosas.
Las ERO pueden reaccionar con los cidos grasos poliinsaturados de las
membranas lipdicas e inducir la peroxidacin lipdica.
ESTRS OXIDATIVO Y PEROXIDACIN LIPDICA
Los lpidos contienen una gran cantidad de dobles
enlaces como los cidos grasos poliinsaturados y el
colesterol, que pueden ser sujetos a un dao
oxidativo
En el caso de los fosfolpidos de membrana
cuya destruccin peroxidativa de sus cidos grasos
poliinsaturados, generalmente resulta en un
debilitamiento de la funcin celular y las membranas
subcelulares lo que conduce a la muerte celular.
ESTRS OXIDATIVO Y PEROXIDACIN LIPDICA
Estas cuatro vitaminas junto con
el glutatin son considerados
como agentes reductores, que
pueden donar electrones a las
ERO y a los lipoperxidos,
contrarrestando su potencial
oxidativo destructor.
Antioxidantes exgenos
Glutatin peroxidasa (GPX)
Superxido dismutasa (SOD)
Catalasas (CAT)
Antioxidantes endgenos
Vitaminas
(C, E, A en forma de caroteno y K)
Minerales
(Se, Mg, Zn, Mn, Cu, Fe)
Flavonoides
Antocianinas
Isoflavonas
ESTRS OXIDATIVO Y PEROXIDACIN LIPDICA
Un cuerpo de evidencia sugiere que el estrs oxidativo y la resultante peroxidacin lipdica estn involucrados en diversos y numerosos estados patolgicos, incluyendo la inflamacin, aterosclerosis, enfermedades neurodegenerativas y cncer.
Ms all de la participacin de ERO en la carcinognesis, el aumento de los niveles de ERO puede inhibir el crecimiento de clulas tumorales. De hecho, en los tumores de estadios avanzados, un aumento adicional del estrs oxidativo, como la que ocurre cuando se usan varios medicamentos contra el cncer y en la radioterapia, pueden superar las defensas antioxidantes de las clulas cancerosas y los llevan a la apoptosis (Barrera, 2012).
REFERENCIAS
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