Evaluación de los efectos de la aplicación, absorción y

RCCP Vol. 23 núm. 2Diciembre de 2017

LUIS F. GONZÁLEZ CASTRO, MD, JUAN D. ALVIAR RUEDA, MD, HÉCTOR J. MELÉNDEZ FLÓREZ, MDEvaluación de los efectos de la aplicación, absorción y depósito de biopolímeros en roedores (alogenosis iatrogénica)

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INVESTIGACIÓN Revista Colombiana de Cirugía Plástica y Reconstructiva

Recibido para publicación: mayo 3 de 2017.Revisado: septiembre 24 de 2017.

* Médico residente de Cuarto año de la especialización en Cirugía Plástica Reconstructiva y Estética,Universidad Industrial de Santander - UIS

* * Médico y cirujano. Especialista en Cirugía Plástica Reconstructiva y Estética. Universidad Nacional deColombia. Profesor, Universidad Industrial de Santander - UIS.

*** Médico y cirujano. Especialista en Anestesiología y Reanimación. Magister en Epidemiología, Univer-sidad Industrial de Santander. Profesor, Universidad Industrial de Santander.

Evaluación de los efectos de la aplicación, absorción ydepósito de biopolímeros en roedores (alogenosisiatrogénica)Evaluation of the effects of the application, absorption and depositionof biopolimeros in rodents (iatrogenic alogenosis)

(Trabajo ganador del Premio Arcadio Forero en el Concurso Nacional de Residentes del XXXVI CongresoNacional SCCP, Cartagena 2017)

LUIS FELIPE GONZÁLEZ CASTRO, MD*; JUAN DARIO ALVIAR RUEDA, MD**; HÉCTORJULIO MELÉNDEZ FLÓREZ, MD***

Palabras clave: biopolímeros, roedores, alogenosis iatrogénica.Key words: biopolymers, rodents, iatrogenic alogenosis.

ResumenIntroducción: Teniendo un conocimiento más preciso acerca de laalogenosis iatrogénica será más sencillo discutirla, prevenirla,protocolizar su manejo, disminuir costos al sistema de salud y lograrreincorporar al paciente a su vida habitual y cotidiana.Objetivo: Describir los efectos en roedores de la infiltración de algu-nos biopolímeros y la respuesta de su organismo a este tipo de sus-tancias, realizando una correlación clínica, radiológica ehistopatológica.Metodología: Se realizó un completo trabajo de investigación dividido endos fases: Análisis infrarojo del hialucorp, metacorp y silicona líquida enel marco de la alogenosis iatrogénica (Fase 1) y evaluación de los efectosde la aplicación, absorción y depósito de biopolímeros en roedores(Fase 2).Resultados: Las sustancias estudiadas mostraron importantes ha-llazgos de forma detallada e individual.Conclusiones: Por primera vez, empleando modelos biológicos sa-nos como sujetos de experimentación, hemos logrado demostrar elcompromiso multiorgánico, tóxico, inmunológico, temprano, varia-ble, progresivo y fatal que pueden desencadenar la infiltración dealgunas sustancias. Pudimos reproducir los efectos patológicos de lainfiltración de las substancias comúnmente causantes de alogenosisiatrogénica, estandarizando la secuencia de los eventos clínicos,imageneológicos e histopatológicos, lo que se constituirá en una he-rramienta valiosa para el diagnóstico y tratamiento de esta entidad.

AbstractIntroduction: Having a more precise knowledge about iatrogenicalogenosis will be easier to discuss, to prevent, protocolize theirmanagement, reduce costs to the health system and manage toreincorporate the patient to his daily life.Objective: To describe the effects in rodents of the infiltration of somebiopolymers and the response of their organism to this type ofsubstances, making a clinical, radiological and histopathologicalcorrelation.Methodology: A complete research work was carried out in twophases: Infrared analysis of hyalucorp, metacorp and liquid siliconein the context of iatrogenic alogenosis (Phase 1) and evaluation of theeffects of the application, absorption and deposition of biopolymers inrodents (Phase 2).Results: The studied substances showed important findings in adetailed and individual way.Conclusions: For the first time, using healthy biological models assubjects of experimentation we have demonstrated the multiorganic,toxic, immunological, early, variable, progressive and fatalcommitment that can trigger the infiltration of some substances. Wewere able to reproduce the pathological effects of the infiltration ofthe substances commonly causing iatrogenic alogenosis, standar-dizing the sequence of clinical, imageneologic and histopathologicalevents, which will constitute a valuable tool for the diagnosis andtreatment of this entity.



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IntroducciónEn los últimos años se ha acuñado el término

“alogenosis iatrogénica”, como consecuencia de las múl-tiples complicaciones derivadas de la administración desustancias para rellenos corporales. Dicha enfermedadderivada de la administración de sustancias alógenas (ex-trañas al organismo), es producida por los médicos y laspersonas que las han inyectado (iatrogénica)1 y puedenprovocar lesiones locales, sistémicas de gran impacto,lesiones irreversibles e incluso la muerte2.

Los biopolímeros y demás sustancias que se comer-cializan tales como ácido hialurónico adulterado, colágenoadulterado, aceites vegetales o minerales, silicona, entreotros, son usados como rellenos corporales de mamas,glúteos, surco nasolabial, arrugas, cicatrices de acnédonde y en muchos casos generan efectos colateralesque comprometen considerablemente la salud de las per-sonas que las reciben, encontrándose múltiples reportesde las complicaciones derivadas del uso de estas sustan-cias1-3,12. En la práctica clínica, de manera frecuente elcirujano plástico se ve enfrentado a casos de pacientesque han sido llevadas a procedimientos invasivos concomplicaciones derivadas del uso de los mismos, queincluso pueden poner en riesgo sus vidas. Complicacio-nes tales como necrosis, infección, trombo embolismopulmonar (TEP), encapsulamiento, enfermedades reu-máticas e incluso la muerte, ponen en entredicho la segu-ridad clínica del uso de este tipo de productos.

Neligan, Coiffman, Haddad-Tame y diversos autoresmanifiestan que todos los rellenos pueden desencadenarefectos secundarios. Dentro de las complicaciones secuentan con mayor frecuencia: protuberancias, depre-siones e irregularidades, dolor, equimosis o hematoma, ysobrecorrección4. Los rellenos con ácido hialurónico tie-nen incidencia de reacciones alérgicas de aproximada-mente 1 en 3000, mientras que el colágeno bovino se haasociado con graves reacciones alérgicas locales o re-gionales que pueden convertirse en crónicas y de difíciltratamiento con una incidencia del 1% al 3%5,14,18. Caberesaltar que las reacciones alérgicas pueden dar lugar acicatrices a largo plazo20.

También se describe que con ácido láctico ehidroxiopatita de calcio, se pueden desarrollar nóduloso pápulas inflamatorias, asociadas principalmente con lainyección superficial, acompañados de decoloración dela piel. Las complicaciones con hidroxiopatita de calcio

se producen con mayor frecuencia en los labios, dondepuede haber tempranamente la aparición de hasta en el10% a 20% de los pacientes. Los abscesos estériles ylas telangiectasias son otras reacciones que pueden apa-recer en fases tempranas.

En el estudio, de 342 pacientes realizado por el doc-tor Felipe Coiffman (investigación que hasta la fecha esla más completa y que cuenta con mayor número de pa-cientes estudiados con este problema en Colombia) seencontraron los siguientes resultados: un 97% de los pa-cientes fueron de género femenino, todos se mostraronsatisfechos inmediatamente terminada la infiltración de lasustancia y solo se quejaron de “ligeras molestias”; elperíodo de latencia de los signos y síntomas varió entreunas horas y 25 años, un 95% de los pacientes no supoqué le inyectaron; dos pacientes, ambas con serias de-formidades faciales y corporales, terminaron en suicidiodespués de un largo período de depresión; uno de cadacinco pacientes complicados recurrió a tratamiento psi-quiátrico. Los signos locales de aparición más comunesfueron: inflamación, irregularidades, edema, eritema, ci-catrices queloides, hiper o hipopigmentaciones,ulceraciones, endurecimiento, necrosis, esclerosis,fibrosis, desplazamiento por gravedad de la sustancia,infección y fístulas. Los signos generales más comunesfueron: dolor, fiebre, decaimiento, dolores articulares,somnolencia, malestar general y depresión. No se en-contró exacerbación de enfermedades latentes comodermatomiositis o esclerodermia1.

En cuanto al manejo de la alogenosis todavía no hayconsenso, a la hora de decidir qué tipo de intervenciónse debe realizar, los pacientes deben entender las indica-ciones, la técnica, ventajas, desventajas y los riesgos in-herentes de cada procedimiento. Además deben conocerlos costos financieros y el tiempo de recuperación6,13,15.

Investigaciones, bajo pruebas en laboratorio como laespectroscopia infrarroja en productos como el hialucorp,metacorp y silicona líquida, obteniendo análisis de com-puestos y composiciones de muestras que no son para-lelos a lo descrito por etiquetas comerciales y máspreocupante aún, por la descripción de su contenido enlos registros sanitarios para su comercialización7.

En la literatura mundial seca rece de estudios dondese compruebe juiciosamente la bioseguridad clínica de laadministración de biopolímeros en seres humanos. Sonpobres los estudios realizados de bioequivalencia o de



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seguridad de las moléculas usadas para rellenos corpo-rales y no existe referencia de análisis de comportamien-to de estas sustancias en modelos animales.

Consideraciones generalesLas complicaciones clínicas en humanos derivadas del

uso de estas sustancias han sido de dominio público yhan generado impacto en la comunidad en general. Exis-ten múltiples reportes de este tipo de eventos1-3,16,17 yreporte de casos de complicaciones.

Por otra parte, llama la atención la gran diferenciaeconómica entre los productos originales con marca re-gistrada y los usados en sitios clandestinos con proce-dencia dudosa para realizar rellenos corporales.

Materiales y métodosSe realizó búsqueda sistematizada de la literatura en

las bases de datos PubMed, Scientific Library (Scielo),Ebsco, ProQuiest y Ovid. Se usaron los descriptoresDeCS y MeSH “Evaluación de los efectos de la aplica-ción de biopolímeros en animales de experimentación,roedores”. Los criterios de inclusión que se tuvieron encuenta fueron los artículos publicados en el período de2000 a 2016, escogiendo aquellos que permitieran evi-denciar algún tipo de investigación, análisis, resumen odescripción de estudios. Fueron nulas las coincidencias.Se identificaron 10 artículos generales de revisión quecomentan el uso de biopolímeros pero en humanos. Prác-ticamente todos los estudios son descriptivos y partende un modelo enfermo, no obstante, en esta especie exis-ten pocos o casi ningún estudio de investigación juiciosoy detallado. No se encontró estudio alguno para anima-les. Las sustancias más mencionadas fueron hialucorp,metacorp, silicona líquida y aceite vegetal. Se empren-dió la búsqueda de las sustancias para someterlas a es-tudio y la adquisición de la mayoría de estos productosresultó ser difícil y costoso, sobre todo del hialucorp ymetacorp. Estasfueron localizadas en algunos centros deestética en las ciudades colombianas de Medellín y Calirespectivamente. Llamó la atención que en el caso delhialucorp y metacorp se encontró que en algunas pre-sentaciones los frascos variaban de etiqueta o no la te-nían. Se optó por adquirir solo presentacionescontramarcadas. Figuras 1, 2, 3 y 4.

Se emprendió la primera Fase I del estudio llamadaanálisis infrarrojo del hialucorp, metacorp y silicona líqui-

Figura 1. Hialucorp. Figura 2. Metacorp.

Figura 3. Silicona líquida. Figura 4. Aceite vegetal.

da en el marco de la alogenosis iatrogénica y se continúocon la Fase II en colaboración con el Bioterio de la Facul-tad de Salud de la Universidad Industrial de Santanderubicada en la ciudad de Bucaramanga - Colombia.

El estudio de tipo experimental, Fase II, modelo ani-mal utilizó la siguiente población de referencia y estudio:



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ratas hembras - tipo Wistar - línea albina - (rata Wistar -Organismo modelo en estudios de investigación a nivelmundial) - animales del laboratorio criados y bajo la su-pervisión y cuidado del Bioterio de la Universidad In-dustrial de Santander (UIS)8, Figuras 5 y 6. Es importanteaclarar que dicho Bioterio cuenta con el manejo de pro-tocolos avalados por la normatividad vigente favorecien-do al desarrollo de resultados experimentales.

Criterios de inclusión y exclusión

Criterios de inclusión:- Rata tipo Wistar, línea albina.- Ratas hembras de 3 meses de edad (adulta joven).- Homogenización de la muestra en un intervalo cer-

cano de peso (ej: 200-300 gr). Peso que es alcan-zado sobre los 3 meses de edad.

- Ratas no intervenidas previamente.- Ratas sanas.

Criterios de exclusión:- Ratas, ratones o animales de otras especies (ej: ra-

tones de las cepas Balb-c y C57bl, ratas de la cepaSprague Dawley).

- Ratas que previamente hayan sido modelo de otrosestudios.

- Ratas enfermas.

Tamaño de la muestraSiguiendo las recomendaciones para estudios en ani-

males proporcionadas por parte de los expertos delBioterio de la Universidad Industrial de Santander, seincluyó un número de 20 especímenes, es decir 20 ra-tas en total (cantidad que se considera significativa,apropiada y de fácil disponibilidad) y se dividieron en 4grupos de estudio de 5 ratas cada uno por cada sus-tancia a evaluar. El animal se extrajo del bioterio me-diante aleatorización y se utilizó el programa EPIDADversión 3.1.

Asignación de las intervencionesDe igual forma, la asignación a cada grupo de estu-

dio se realizó de manera aleatoria mediante el mismoprograma. Se efectuó estandarización de la interven-ción para toda la población animal sin excepción, te-niendo en cuenta que la infiltración se hizo en un plano Figura 6. Orificio vaginal justo detrás de la uretra. No presencia de testículos y

distancia corta entre vagina y ano, característica fenotípica de las hembras.

Figura 5. Nótese en este espécimen la presencia de pequeñas protuberancias a lado ylado del abdomen que corresponden a pezones; característica fenotípica de las hembras.



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Figura 9. Pesaje del animal.

subdérmico en el mismo lugar anatómico (tercio proximalde muslo derecho).

Se plantean dos maneras para estandarización de laintervención. La primera tuvo en cuenta que en el mo-mento de la infiltración se logre un cambio en el contornoy en la apariencia macroscópica del tejido (aparición detumefacción, abultamiento), simulando una sesión real derelleno (Figuras 7 y 8).

La segunda condición que se esboza para estandarizarla intervención fue teniendo en cuenta la dosis de la sus-tancia a infiltrar por unidades calculadas en centímetroscúbicos ó miligramos (dependiendo de la presentación dela sustancia) por kilogramo de peso (cc-mg/kilogramo depeso) Tabla 1; por supuesto haciendo la respectiva con-versión de Kilogramos a Gramos de peso. Figura 9.

Figura 8. Obsérvese la apariencia macroscópica del tejido, aparición de tumefac-ción y abultamiento luego de la infiltración de la sustancia.

Figura 7. Infiltración de aceite vegetal.

Tabla 1.

Peso (Gramos) Dosis (Centímetros cúbicos)

200-249 5250-300 7

Seguimiento de la intervención y recolección delos datos

La crianza de los animales estuvo a cargo única-mente y exclusivamente por el Programa de Bioteriode la Universidad Industrial de Santander, según susprotocolos internos. El estudio se desarrolló básicamen-te por tiempos llamados “fases” simplemente para sumayor comprensión:

En la Fase I, se estudió junto con expertos en el ÁreaQuímica de la Universidad Industrial de Santander, laspropiedades físico-químicas del hialucorp, metacorp,silicona líquida y aceite vegetal, que se comercializan parafines estéticos en Colombia (Artículo científico publicado,Revista de la Sociedad Colombiana de Cirugía Plástica).

En la Fase II, se aleatorizaron 20 ratas dividiéndolasen cuatro grupos de estudio (un grupo por cada sustancia)y 5 semigrupos para diferenciar las intervenciones a lo lar-go del tiempo. El grupo 1 se llamó hialucorp; el grupo 2metacorp, el grupo 3 silicona líquida y el grupo 4 aceitevegetal (Flujograma 1). A cada uno se les asignó un colorcon marcas de tinta indeleble sobre la cola del animal parasu diferenciación con los colores azul, rojo, verde y negrorespectivamente y bajo protocolo de manejo anestésico(Figura 10). Se infiltró el biopolímero correspondiente a



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todas la cohortes en un momento lla-mado cero, escogiendo para el iniciodel estudio una de cada color para laformación de semigrupos y empezan-do por las marcadas con un solo ani-llo y así sucesivamente en ordenascendente, de tal forma que en elsemigrupo número 1 existieron cua-tro animales cada una con unbiopolímero diferente y un solo anillosobre la cola en su orden azul, rojo,verde y negro; para los semigrupo nú-mero 2, 3, y 4, constó el mismo or-den solo que eran referenciadas pordos anillos, 3 anillos, 4 anillos y 5 ani-llos sobre la cola. Figura 11.

A lo largo de todo el estudio seevaluó y se describió la aparición desíntomas y signos tales como: dolor,edema, rubor, prurito, calor, necrosis,muerte y otros efectos secundarios.Posteriormente, con la colaboración

Flujograma 1. División de grupos y semigrupos del animal de experimentación con sus correspondientesintervenciones a lo largo del tiempo.

Figura 10. Aplicación intraperitoneal del protocolo demanejo anestésico Ketamina y Xylazina para infiltra-ción de toda la cohorte.



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de expertos en Radiología del Hos-pital Universitario de Santander sehicieron bajo anestesia (tomado delprotocolo de manejo anestésico enratas de experimentación del Bioteriode la Universidad Industrial de San-tander, Ketamina 40-87mg/kg yXylazina 5-13 mg/kg) 8,21 estudios deResonancia Magnética Nuclear(RMN) a cada una de las ratas dede los grupos (a las primeras ratasde cada grupo o denominadas lassemigrupo 1 se le realizó este estu-dio a las 24 horas posinfiltración; alas segundas ratas o denominadas lassemigrupo 2 se les realizó dichaRMN a la semana; a la terceras ra-tas o las semigrupo 3 al mes; a lasratas denominadas las semigrupo 4a los 3 meses y a las últimas ratas odenominadas las semigrupo 5 a los 6meses posinfiltración). Dicho de otramanera, existieron también 5semigrupos para esta consideraciónFiguras 12 y 13. El objetivo de esteestudio radiológico fue dilucidar la lo-calización anatómica, el comporta-miento local de la sustancia y suscaracterísticas imageneológicas.

Cabe resaltar que usando la mis-ma secuencia y en iguales períodosde tiempo inmediatamente despuésque se realizara dicha RMN19 a cada

semigrupo, se procedió a la extrac-ción de la sustancia a cada una delas ratas utilizando la técnica conven-cional de succión. Figura 14.

A su vez e igualmente luego de di-chas extracciones se tomó una nue-va RMN buscando la presencia o node remanentes de las sustancias infil-tradas. De esta manera se completóel estudio con imágenes a los 20animales.

Cada vez que se completó esteciclo en cada uno de los semigruposse procedió bajo sedación a la co-rrespondiente toma de muestra localpara patología (muestras de tejido delsitio local de la infiltración) y poste-riormente se realizó el sacrificio delanimal con el protocolo de eutanasiaen cámara de CO2 enviando cortes Figura 15. Protocolo de eutanasia en cámara de CO2.

Figura 11. Sujeción de los animales para marcacióncon marcadores de tinta indeleble.

Figuras 12 y 13. Semigrupos entrando al equipo deResonancia Magnética Nuclear. (Figura 12, de izquier-da a derecha: Hialucorp, Metacorp, silicona líquida yaceite vegetal).

Figura 14. Extracción de Metacorp con técnica con-vencional de succión.

de tejidos para estudios patológicos(para tal fin se siguieron los protoco-los de necropsia que se implementanen bioterios para este tipo de estu-dios)8; los cortes histopatológicos yde órganos vitales a considerar fue-ron (piel, corazón, pulmón, hígado,riñón y cerebro); con este tipo demedidas se mitigó cualquier tipo dedolor o sufrimiento del animal.Figuras 15 a la 20.



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Figura 20. Rotulado de muestras patológicas de teji-dos del semigrupo número 1.

Figura 19. En su orden descendente, cerebro, cora-zón, pulmones, hígado, bazo y riñones.

Figuras 16, 17 y 18. Disección anatómica en el animalde experimentación.

El estudio en los órganos vitalesdel animal se contempla buscando laposibilidad de daño a órgano blancoo aparición de insuficiencia cardiaca,neumonitis, hepatitis, daño renal,tumorogénesis u otro cambiorelacionado.

Consideraciones éticasEste proyecto se realizó bajo los

principios por la cual se establecenlas normas científicas, técnicas yadministrativas para la investigaciónen salud según Resolución 008430del 4 de octubre de 1993 del Minis-terio de Salud de la República deColombia, Título Número V de la In-vestigación Biomédica con Animalesy de las buenas prácticas de labora-torio establecidos por la OECD (Or-ganización para la Cooperación y elDesarrollo Económico)10,11. El pre-sente proyecto también fue igual-mente presentado y aprobado por elComité de Ética para la InvestigaciónCientífica de la Universidad Indus-trial de Santander (CEINCI - UIS).

ResultadosPara una mayor comprensión se

puntualizan por semigrupos los resul-tados de la investigación describien-do los hallazgos relevantes.

El semigrupo 1 está conformadopor cuatro animales (Flujograma 1),cada uno con una sustancia infiltradareferenciada con un color diferente.A los animales pertenecientes a esteconjunto se les realizó bajo sedaciónRMN a las 24 horas posinfiltración,posteriormente extracción inmediatade la sustancia, una nueva Resonan-cia control (Figuras 21, 22 y 23) yse sacrificaron en cámara de CO2(protocolo de eutanasia) para tomade muestras histopatológicas con elobjetivo de realizar su interpretacióny análisis.

El semigrupo 2 está conformadopor cuatro animales (Flujograma 1),cada uno con una sustancia infiltradareferenciada con un color diferente.A los animales pertenecientes a esteconjunto se les realizó bajo sedación



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Figura 23. RMN control posextracción en iguales se-cuencias, cortes coronales, donde se observahiperintensidad de señal a nivel de los tejidos blandoscorrespondiente a remanente de cuerpos extraños, pos-terior a la extracción con cánula. Existe mayor remanen-te en el animal que fue infiltrado por silicona líquida.

Figura 22. Extracción juiciosa en diferentes planos delbiopolímero hialucorp después de 24 horashoras deinfiltración por método convencional de succión.

Figura 24. Extracción juiciosa en diferentes planos delbiopolímero hialucorp después de una semana de infiltra-ción (semigrupo 2) por método convencional de succión.

Figura 25. RMN control posextracción, mismas se-cuencias, cortes coronales, donde se observahiperintensidad de señal a nivel de los tejidos blandoscorrespondiente a la presencia de cuerpos extrañosposterior a la extracción, hay mayor remamanente enlos animales que recibieron metacorp y silicona líquida.

Figura 26. Piel. hialucorp 1 semana posinfiltración.Plano del tejido celular subcutáneo ensanchado conreacción inflamatoria.

Figura 27. RMN control posextracción en iguales se-cuencias, cortes coronales, donde se observa hiperin-tensidad de señal a nivel de los tejidos blandos corres-pondiente a remanente de cuerpos extraños, posterior ala extracción con cánula, existe mayor remanente en elanimal que fue infiltrado por metacorp y silicona líquida.

Figura 28. Hígado. hialucorp al mes posinfiltración.Dilatación de venas centrales y sinusoides hepáticos.

Figura 21. Siempre de izquierda a derecha: hialucorp,metacorp silicona líquida y aceite vegetal. RMN 24horas posinfiltración en secuencias stir con sustracciónen mip, cortes coronales, donde se observa hiperin-tensidad de señal a nivel de los tejidos blandos corres-pondiente a la presencia de cuerpos extraños, obser-vándose mayor cantidad de difusión en el animal querecibió silicona líquida.

RMN a la semana posinfiltración,posteriormente extracción inmediatade la sustancia, una nueva Resonan-cia control (Figuras 24 a la 26) y sesacrificaron los animales en cámarade CO2 (protocolo de eutanasia)para toma de muestras histopato-lógicas con el objetivo de realizar suinterpretación y análisis.

El semigrupo 3 está conformadopor cuatro animales (Flujograma 1),cada uno con una sustancia infiltra-da referenciada con un color dife-rente. A los animales pertenecientesa este conjunto se les realizó bajosedación RMN al mes posinfil-tración, posteriormente extraccióninmediata de la sustancia, una nueva

Resonancia control (Figuras 27 y28) y se sacrificaron los animalesen cámara de CO2 (protocolo deeutanasia) para toma de muestras



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histopatológicas con el objetivo derealizar su interpretación y análisis.

El semigrupo 4 está conformadopor cuatro animales (Flujograma 1),cada uno con una sustancia infiltradareferenciada con un color diferente.A los animales pertenecientes a esteconjunto se les realizó bajo sedaciónRMN a los tres meses posinfiltración,posteriormente extracción inmediatade la sustancia, una nueva Resonan-cia control (Figuras 29, 30) y se sa-crificaron los animales en cámara deCO2 (protocolo de eutanasia) paratoma de muestras histopatológicascon el objetivo de realizar su inter-pretación y análisis.

El semigrupo 5 y último, está con-formado por cuatro animales

Figura 30. RMN control posextracción. En secuen-cias 3D volumétricas a color, cortes coronales, dondese observa prácticamente el mismo patrón de distribu-ción de las sustancias.

Figura 29. Sustancias a los 3 meses posinfiltración.RMN en secuencias 3D volumétricas a color, cortescoronales, donde se observa imágenes de artefacto anivel de los tejidos blandos correspondiente a la pre-sencia de cuerpos extraños, con un patrón de mayordistribución de las sustancias hialucorp, metacorp ysilicona líquida en tejidos vecinos al comparar conestudio previo.

Figura 31. Sustancias a los 6 meses es posinfiltración.RMN en secuencias 3D volumétricas a color, cortescoronales, donde se observa imágenes de artefacto anivel de los tejidos blandos correspondiente a la pre-sencia de cuerpos extraños, con un patrón de mayordistribución de las sustancias hialucorp, metracorp ysilicona líquida en tejidos vecinos.

Figura 32. RMN control posextracción. En secuen-cias 3D volumétricas a color, cortes coronales, dondese observa prácticamente el mismo patrón de distribu-ción de las sustancias.

(Flujograma 1), cada uno con unasustancia infiltrada referenciada conun color diferente. A los animales per-tenecientes a este conjunto se les rea-lizó bajo sedación RMN a los seismeses posinfiltración, posteriormen-te extracción inmediata de la sustan-cia, una nueva Resonancia control(Figuras 31,32) y se sacrificaron losanimales en cámara de CO2 (proto-colo de eutanasia) para toma demuestras histopatológicas con el ob-jetivo de realizar su interpretación yanálisis.

A modo de recapitulación pode-mos concluir que a lo largo de nues-tra investigación el hialucorp noreportó la aparición de signos y

síntomas desde el punto de vista ma-croscópico en el animal. Los princi-pales hallazgos histopatológicos de laaplicación del hialucorp correspon-dieron a alteraciones encontradas enla piel, sistema linfático, hígado, bazo,cerebro y pulmón. De manera tem-prana a las 24 horas posinfiltraciónfueron evidenciados daños en el sis-tema tegumentario de tipo reaccióninflamatoria aguda, signos de necrosismuscular, infiltración de anexoscutáneos (principalmente al folículopiloso) y signos de paniculitis. Un de-terioro estructural al sistema linfáticofue reportado a la semana posinfil-tración. Llama la atención la afecta-ción hepática y esplénica demostradaal mes y a los 3 meses respectiva-mente. En el hígado, se evidenció en-sanchamiento de los capilares quese disponen entre las láminas delhepatocito (sinusoides) y de las ve-nas centrales siendo los hallazgos másconcluyentes. En el bazo, un órganocongestionado con atrapamiento dematerial inorgánico, células del siste-ma mononuclear-fagocítico (macró-fagos tipo hemosiderófagos) conidentificación y presencia de hemo-siderina, células inmaduras del teji-do hemocitopoyético de la médulaósea (megacariocitos) y demostra-ción de hemorragia fueron descubier-tos. Se observó edema cerebral a los6 meses posinfiltración en asociacióncon afectación pulmonar donde sedetalla presencia de macrófagosfagocitando material extraño particu-lado, reacción granulomatosa de tipocuerpo extraño, material birrefrin-gente en los espacios dentro de agre-gados de linfocitos y neumonitisintersticial. A pesar que no hubo fa-llecimientos en los diferentes semi-grupos a causa del hialucorp se señala



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un comportamiento tóxico e inflamatorio multiorgánicode consideración.

En cuanto al metacorp, no se demostraron la apariciónde signos y síntomas identificables en el animal. Los prin-cipales hallazgos histopatológicos de la aplicación delmetacorp fueron afectaciones en el hígado, pulmón, cora-zón, bazo y cerebro. Precozmente el órgano afectado fueel hígado con dilatación de sinusoides y venas centralescomo su manifestación más distinguida. A continuación ya la semana, una reacción peribronquial linfocitaria impor-tante se hace evidente. Llama la atención que al mesposinfiltración, unas fibras miocárdicas ligeramente sepa-radas indican un signo discreto de sobrecarga, un bazocon hiperplasia y congestión importante asociado a ligerahemólisis a los 3 meses y cambios sugestivos de edemacerebral a los seis meses, luego de la aplicación de la sus-tancia fueron notorios. No hubo fallecimientos en los dife-rentes semigrupos a causa del metacorp pero persiste elcomportamiento multiorgánico relevante también encon-trado con el hialucorp; hay especial similitud en la apari-ción de hallazgos en el bazo y cerebro en un mismo períodode tiempo (3 y 6 meses posinfiltración respectivamente) alcomparar las dos sustancias.

Respecto a la silicona líquida hubo evidenciashistopatológicas en el hígado, piel, pulmón, corazón ybazo. A las 24 horas posinfiltración el hígado presentótambién dilatación en sus venas centrales y sinusoideshepáticos por respuesta inflamatoria. Es importante re-ferir además, que uno de los animales días previos a cum-plirse la semana posinfiltración empezó a experimentardolor, manifestado por una reducción significativa en laingesta de agua y alimento, aislamiento con sus pares,rechinar de dientes, disminuyó su actividad física y refle-jó arqueamiento dorsal, se hizo patente unacromodacriorrea, perdió tono muscular, tuvo resequedadde mucosas como signo de deshidratación, perdió pesoy la zona de infiltración se tornó enrojecida y edematizada.Al cumplirse la semana, la piel se necrosó y formó unacostra de aspecto sucio con extrusión del material, co-lonias bacterianas en la hipodermis fueron vistas en elmicroscopio, membranas de fibrina en el plano de la fasciamuscular se hallaron en lugares que rodeaban el sitio pre-vio de infiltración; en cuanto al pulmón, cambios debronconeumonía en el contexto de una posible sepsis ydemostración de diseminación hematógena llamaronsubstancialmente la atención. Este ejemplar falleció cum-

plida 1 semana posinfiltración. Cumplido el mes, el ani-mal del semigrupo correspondiente presentó fibrasmiocárdicas ligeramente separadas que indicaban signode sobrecarga, nuevamente y de forma repetitiva com-parada con las dos anteriores sustancias mencionadas;aparece una reacción esplénica a los 3 meses posin-filtración, múltiples hemosiderófagos en la pulpa blanca(prueba de hemólisis) y se observaron vacuolas conatrapamiento de la sustancia. Días previos para cumplirse5 meses posinfiltración de esta sustancia, el espécimenadvierte dolor por cambios físicos y de su comporta-miento manifestados por reducción de la ingesta de aguay alimento, pérdida de peso, aislamiento, disnea (bocaabierta, taquipnea, respiración abdominal), rechinar dedientes, agresión, actividad física aumentada, rigidezmuscular, aumento del tono muscular y temblores. Huboedema con ligero incremento en el tamaño del muslo.Cumplidos 5 meses, se hizo obvia la presencia de unsiliconoma extruido con cambios de apariencia, colora-ción y temperatura de los tejidos adyacentes. Microscó-picamnte presencia de colonias bacterianas en la dermispapilar y de colonias de polimorfonucleares también fue-ron vistas. El animal muere cumplido este período detiempo. Del total de animales infiltrados con esta sustan-cia (5 especímenes) en los diferentes semigrupos, falle-cieron dos, lo que equivale aún 40% de mortalidad poreste biopolímero y un 10% en el total de toda la cohorte.

Nuestra última sustancia, el aceite vegetal compro-metió principalmente la piel, músculo estriado, hígado,bazo y pulmón. A tan solo 24 horas de infiltrarse, unareacción inflamatoria se extendió a la dermis reticular ehipodermis asociada también a inflamación del tejidoconectivo perimuscular (epimicio). Cumplida una se-mana, signos de dolor expresados por actividad físicaaumentada, pelaje descuidado y aumento del tono mus-cular fueron notables en el animal. Un signo de cambioen la temperatura corporal con calor expresado por hi-perhidrosis se hace relevante con la aparición de un pe-laje notoriamente humedecido. En este mismo momentouna significativa reacción inflamatoria con presencia depolimorfonucleares en el músculo (miositis) es hallada.Cumplido un mes una pérdida de sustancia en el sitio deinfiltración con necrosis instaurada es indudable. Este tras-cendente fenómeno se correlaciona con presencia mi-croscópica de absceso en compañía de necrosis grasa ycostras en la epidermis adyacente. Para este momento,



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el hígado tuvo signos de dilatación de sus venas centra-les y de sinusoides. A los 3 meses, una manifestación yausual y semejante en todas las sustancias es nuevamenteapreciada, el bazo denota múltiples hemosiderófagos enla pulpa roja esplénica, señalando un proceso de hemólisisinducida. Células gigantes multinucleadas tratan defagocitar la sustancia, múltiples megacariocitos son denuevo encontrados, se observa hiperplasia de la pulpablanca con folículos prominentes que manifiestan reac-ción humoral exaltada de tipo linfocitos B. Un animal fa-llece a causa de un cuadro clínico especial cumplidos 4meses de infiltración. De manera notoria y horas antes alfallecimiento se establece un cuadro de dolor marcadopor reducción de la ingesta de agua y alimento, aisla-miento, disnea (boca abierta, taquipnea, respiración ab-dominal), arqueamiento dorsal, rechinar de dientes,actividad física disminuida y pérdida del tono muscular.Además en el pulmón fue percibido y llamó considera-blemente la atención, la presencia de vacuolas grasas encapilares y vacuolas grasas peribronquiales. Dicho lo an-terior, del total de animales infiltrados con esta sustancia(5 especímenes) en los diferentes semigrupos, fallecióuno, lo que equivale aún 20% de mortalidad por estebiopolímero y un 5% en el total de toda la cohorte. Lamortalidad global dentro del estudio fue del 15% (3 delos 20 animales fallecieron).

Radiológicamente se logró establecer importantesconsideraciones: las resonancias magnéticas nuclearesrealizadas mostraron imágenes de hiperintensidad deseñal a nivel de los tejidos blandos correspondiente ala presencia de cuerpos extraños, observándose ma-yor cantidad de difusión en el animal que recibió siliconalíquida a las 24 horasposinfiltración. En este mismoperíodo de tiempo y luego de la extracción con cánulade succión, esta sustancia fue la que dejo más rema-nente en el animal, sin ser la succión un método 100%efectivo para barrer los biopolímeros en ninguno de loscasos. De hecho, a medida que transcurrieron los días,se hizo más pobre la eficacia de este procedimientodemostrando que al mes fue más difícil barrer almetacorp. Las secuencias en tercera dimensión reali-zadas a los 3 y 6 meses luego de la infiltración aporta-ron imágenes más estructuradas con un patrón de mayordistribución de las sustancias hialucorp, metacorp ysilicona líquida en los tejidos vecinos. La extracción porsucción fue prácticamente nula.

ConclusionesEn la práctica clínica, el médico especialista en Cirugía

Plástica se enfrenta a casos de pacientes que han sidosometidas (os) a procedimientos invasivos con compli-caciones derivadas del uso de los biopolímeros. Sin em-bargo son nulos los estudios de investigación detallados,juiciosos, sensatos y completos que describen el compor-tamiento de estas sustancias en seres humanos. Se consi-dera que por las características genéticas, anatómicas, susimilitud fisiológica, su comportamiento, su alta prolificidady otras consideraciones que han hecho al roedor el animalbiológicamente estándar para estudios de investigación,en adición a nuestra homogeneidad somática, sanitaria ycomparativa de la cohorte, así como el diseño secuencialy cronológico establecido, hacen concluir que la infiltra-ción de biopolímeros en roedores es un buen modelo dealogenosis iatrogénica.

Se ha realizado una búsqueda sistematizada y com-pleta de la literatura mundial que permitiera evidenciaralgún tipo de investigación, análisis, resumen o descrip-ción previa de estudios afines a este concluyendo queson nulas las coincidencias. Por estudios preliminares seconocía que el hialucorp, metacorp, silicona líquida yaceite vegetal, son biopolímeros de uso muy frecuenteen procedimientos de relleno y prácticas estéticas enColombia. Se analizaron los efectos de la aplicación,absorción y depósito de las mismas por lo que se esco-gió una población de referencia y estudio considerable-mente significativa para este tipo de trabajos con 20animales; se tuvieron en cuenta criterios de inclusión yexclusión,, cohorte homogénea, aleoterizada. Se dieronasignación a las intervenciones realizando equivalenciasde peso y dosis con sus respectivos seguimientos, reco-lección de datos ordenados, sucesivos y siempre bajolas consideraciones éticas, para la cual se establecen lasnormas científicas, técnicas y administrativas en investi-gación en salud con animales de experimentación.

Con esta investigación se logra demostrar el compro-miso multiorgánico, tóxico, inmunológico, temprano, va-riable, progresivo y fatal que pueden desencadenar lainfiltración de algunas sustancias en un organismo vivocomo el roedor. Se logra establecer un concepto de en-fermedad inducida con mecanismos biológicos quesubyacen a esta condición. De hecho, es casi apreciableque cada biopolímero desencadenó una reacción particu-lar con algunos patrones equivalentes entre las mismas, lo



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Datos de contacto del autorLuis Felipe González Castro, MDCorreo electrónico: [email protected]

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21. Tomado de: http://cea.unizar.es/Disenos_experimentales/Anestesia%20y%20analgesia/Evaluacion_dolor/Evaluacion_dolor_roedores.pdf

que señala a la alogenosis iatrogénica como un conceptoaún en evolución, al cual se espera haber aportado revela-dores criterios científicos para su entendimiento.

El uso de estas sustancias impactó la salud en anima-les de experimentación de manera diversa. Por lo tantose debe considerar un control apremiante del uso de es-tas sustancias en seres humanos.

Conflicto de interesesNo existen conflictos de intereses.

AgradecimientosAgradecimientos especiales al Bioterio de la Univer-

sidad Industrial de Santander – UIS y afectuosamente asu técnico de soporte académico, Jesús María Rodrí-guez Hernández, por su significativo aporte en la orien-tación durante esta investigación, a González FlórezRadiología Especializada en cabeza del Dr. Joaquín Fer-nando González Gómez y en general al servicio de Ra-diología del Hospital Universitario de Santander, porponer a nuestro servicio sus conocimientos y facilitarnoslos equipos de Resonancia Magnética Nuclear. Al Dr.Julio César Mantilla Hernández, médico especialista enPatología y profesor de la Universidad Industrial de San-tander, por compartir con nosotros su gran experienciay conocimiento.

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