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Evaluación y Tratamiento del pacientecon dislipemiaDr. Gerardo Damián Elikir

Médico especialista en Clínica médica, certificado en Hipertensión arterial por la Aca-demia Nacional de Medicina.

Médico, docente e investigador en Lípidos y aterosclerosis. Fundación Favaloro.Presidente de la Sociedad Argentina de Lípidos.

Objetivos••••• Conocer los objetivos del tratamiento••••• Evaluar el riesgo••••• Establecer metas terapéuticas••••• Definir umbrales de acción••••• Conocer las indicaciones, contraindicaciones y combinaciones de los principales

fármacos hipolipemiantes

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Organización

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Evaluación del paciente con dislipemiaIntroducción

La enfermedad cardiovascular constituye la primera causa de muerte en Argentina y es unacausa muy importante de morbilidad. Casi la mitad de los casos corresponden a enfermedadcoronaria tanto fatal como no fatal, en las cuales la aterosclerosis es mayormente responsablede su etiopatogenia. La asociación entre el colesterol transportado por las lipoproteínas de bajadensidad (C-LDL) y la enfermedad cardiovascular (ECV) está bien establecida, en especial lasmanifestaciones de la arteriopatía aterosclerótica como el infarto agudo de miocardio (IAM), laenfermedad vasculoencefálica de grandes vasos y otras formas de arteriopatía periférica.

La evaluación del riesgo absoluto se realiza mediante la semiología y los estudios complementa-rios tanto bioquímicos como de imágenes. Esta información, junto con la determinación de lapresencia de dislipemias secundarias (ver “Clasificación y diagnóstico de las dislipemias”), seutiliza para definir la necesidad y la intensidad del tratamiento hipolipemiante. Algunos de losfactores que se utilizan para determinar el riesgo del paciente con dislipemia son asimismoobjeto de intervención, como la hipertensión (HTA), el tabaquismo, la diabetes mellitus, etc.

El primer escalón terapéutico es la implementación de modificaciones terapéuticas del estilo devida, que incluyen intervenciones sobre la nutrición, el peso corporal, el ejercicio, el tabaquismo,los factores psicosociales y otros. Algunos pacientes requieren de fármacos hipolipemiantespara tratar las alteraciones de los niveles lipídicos e inclusive, estos fármacos pueden indicarseaún en pacientes con niveles lipídicos considerados normales.

Epidemiología de la enfermedad cardiovascular y de lasdislipemias

En Argentina, la enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte entre la poblaciónadulta, seguida de lejos por las enfermedades oncológicas, según cifras difundidas por el Minis-terio de Salud de la Nación (MSAL, 2005). De acuerdo con los últimos datos oficiales publicados,la tasa de mortalidad del año 2004 para todo el país ajustada por edad fue de 723 muertes cada100.000 habitantes, siendo la tasa mayor en varones (936 cada 100.000) que en mujeres (561cada 100.000) y en la región centro (Buenos Aires, Córdoba, Santa Fe y Entre Ríos) y noreste(Corrientes, Chaco, Formosa y Misiones). De estas muertes, cerca de la tercera parte correspon-dieron a causa cardiovascular y esta relación se mantuvo constante a lo largo de casi todas lasregiones, con excepción de la región noroeste del país en la que la mortalidad de causacardiovascular da cuenta de menos de una cuarta parte de la mortalidad total. En las mujeres, seobservó una proporción similar entre la mortalidad de causa cardiovascular y la mortalidadtotal, si bien las cifras absolutas fueron menores (Tabla 1).

TABLA 1MORTALIDAD TOTAL Y CARDIOVASCULAR (CV) POR JURISDICCIONES

Total CV Total CV

Total país 723 219,63 936 283,22 561 171,65

Centro 716 227,18 943 298,08 550 175,84

Cuyo 698 202,04 862 249,20 565 162,80

Noroeste 710 164,81 869 210,57 577 127,05

Noreste 798 219,73 976 264,48 641 180,58

Patagonia 684 187,72 874 237,03 523 145,51

Tasas de mortalidad cada 100.000 habitantes, ajustadas por género y edad

Total CVHombres Mujeres

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Estas cifras significan que durante el año 2004, las enfermedades cardiovasculares en la Argen-tina acarrearon en promedio una pérdida de 88 años de vida cada 10.000 habitantes.

Según cifras de la Organización Mundial de la Salud, en la Argentina la enfermedad cardíacaisquémica es la más preponderante de las causas cardiovasculares de muerte y representa algomás del 37% de las mismas, seguida de cerca por las enfermedades vasculoencefálicas, que dancuenta de casi el 25% de las muertes por enfermedades cardiovasculares (WHO, 2004).

La prevalencia de los factores de riesgo en la Argentina fue evaluada en diversos estudios. Enpacientes hospitalizados por un evento coronario agudo la prevalencia de hipercolesterolemiafue cercana al 50% (Estudio PRESEA). El estudio REDIFA, realizado en la Argentina en el año2002 en población general, mostró que cerca del 17% de los sujetos evaluados teníanhipercolesterolemia. Más recientemente, el Estudio CARMELA mostró en hombres y mujeres deentre 25 y 64 años que vivían en la ciudad de Buenos Aires al momento del estudio, que laprevalencia de dislipemia, definida en este caso como la proporción de individuos con niveles decolesterol total mayor a 240 mg/dl, fue del 18,7 %, siendo algo mayor en hombres comparadoscon mujeres: 19,6 y 17,8%, respectivamente.

El impacto de la dislipemia sobre la enfermedad aterosclerótica puede medirse de diferentesmaneras. El riesgo atribuible es una de ellas y en la Argentina se evaluó en el estudio Interheart-LA. Este estudio mostró que el riesgo de IAM en la población atribuible a la dislipemia, definidacomo el cociente ApoB/ApoAI fue del 41 %, y fue mayor en las mujeres que en los hombres (47%vs. 36 %, respectivamente).

Estos datos en conjunto nos muestran que en la Argentina, así como en otros países del mundo,las dislipemias son muy relevantes porque a ellas se les puede atribuir gran parte de la enferme-dad cardiovascular, en especial la arteriopatía coronaria, la cual tiene un fuerte impacto sobre lasalud de la población por la carga de morbi mortalidad que deja su paso.

Evaluación clínica de los pacientes con dislipemiaEl enfoque diagnóstico y terapéutico de un paciente con dislipemia está regido por el nivelglobal de riesgo cardiovascular. Para evaluarlo, existen diversas guías de tratamiento de lasdislipemias que orientan al médico tratante en la realización de cuatro tareas relacionadas entresí (ATP III, 2001).

• Determinación de los objetivos de tratamiento (¿Qué?)• Evaluación del riesgo (¿A quién?)• Establecimiento de metas (¿Cuánto?)• Definición de umbrales de acción (¿Cuándo?)

ObjetivosLos objetivos del tratamiento hipolipemiante son:

• Disminución de la morbi mortalidad total de causa cardiovascular• Prevención de la pancreatitis aguda asociada a hipertrigliceridemia severa

La evidencia que sustenta la asociación entre el colesterol, en especial el colesterol transportadopor las LDL (C-LDL), y la enfermedad coronaria es más robusta que la evidencia relacionada conlos otros componentes del perfil lipídico, tanto en términos epidemiológicos y farmacológicoscomo históricos, por lo que, con la finalidad de disminuir la morbi mortalidad de causacardiovascular, se considera al C-LDL como el objetivo primario del tratamiento hipolipemiante.

Los niveles de colesterol no HDL (no HDL-C), los de triglicéridos (TG) y los de colesterol HDL (C-HDL) son considerados objetivos secundarios del tratamiento hipolipemiante a los fines dedisminución de la morbi mortalidad total de causa cardiovascular, en parte por la robustez de laasociación del C-LDL con los eventos coronarios ya mencionada y en parte por la eficacia clínicade los diferentes fármacos hipolipemiantes. En relación a esto se menciona que las estatinas,fármacos predominantemente hipocolesterolemiantes, han mostrado claramente reducir los even-

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tos cardiovasculares y especialmente la mortalidad total. En cambio, los fibratos, predominante-mente hipotrigliceridemiantes, han mostrado resultados menos contundentes en términos deeventos duros. En cambio, para prevenir la pancreatitis aguda, el objetivo primario es la reduc-ción de los niveles de triglicéridos.

RiesgoEl riesgo es entendido como la probabilidad de ocurrencia de un evento, con la intención decuantificar la frecuencia de una enfermedad. En el concepto de riesgo está incluida la idea detiempo o período durante el cual se espera la ocurrencia del evento. Decir que el riesgo demuerte es del 5% en los próximos 10 años significa que la probabilidad de morir es del 5% en lossiguientes 10 años. Como se ve claramente en el ejemplo, esta estimación no tendría sentidosin la definición temporal que la acompaña: en toda persona, la probabilidad de morir a la largaes del 100%. Lo mismo vale para otros resultados finales: para que la definición sea útil debedarse información acerca del período en que se espera la ocurrencia del evento. Para los eventoscardiovasculares en general como son la ocurrencia futura de infarto de miocardio o de muertede causa coronaria, se utiliza un lapso de 10 años, aunque para individuos jóvenes este períodopodría ser insuficiente.

La expresión del riesgo puede hacerse tanto en forma absoluta como relativa y referirse tanto auna población como a un individuo. En el ejemplo anterior, se utilizó la expresión absoluta, quees la forma utilizada en el ATP III y en la guía europea, citados anteriormente. En determinadosindividuos, especialmente en los más jóvenes y en las mujeres, la utilización de medidas deriesgo absoluto puede disimular la verdadera significación del riesgo. En estos casos puede sermás útil hacer comparaciones de riesgo entre individuos o grupos. Un ejemplo de la utilizacióndel riesgo relativo, se observa en la guía de la Asociación estadounidense del corazón y delColegio estadounidense de cardiología (AHA/ACC, por sus siglas en inglés). En ella, el compara-dor utilizado para cada grupo está integrado por las personas cuyo riesgo es atribuido sólo por elgénero y la edad.

Como ejemplo, si luego de evaluar a un paciente estimamos que su probabilidad de sufrir unevento duro en los siguientes 10 años es del 10% y para una persona del mismo género y grupoetario sin factores de riesgo se espera una probabilidad del 5%, nuestro paciente tiene un riesgorelativo de 2, es decir, su riesgo es el doble del esperado. Probablemente esto sea debido a quepresenta dislipemia, fuma o es hipertenso y por lo tanto requerirá de un tratamiento intensivo.En cambio, en un paciente que también tenga una probabilidad de evento del 10% a 10 añospero cuya probabilidad esperada fuera en este caso del 10% de acuerdo a género y edad, suriesgo relativo sería de 1, lo que significa que su riesgo no está elevado respecto del grupo decomparación. Hay que elegir muy bien la persona o grupo de referencia para no llevarse unaimpresión errónea. Podríamos subestimar el riesgo de nuestros pacientes si los comparásemoscon un grupo de alto riesgo.

Evaluación del riesgoLa evaluación del riesgo es el procedimiento que estima la probabilidad de un individuo depadecer un evento definido a lo largo de un período determinado. La evaluación del riesgo seefectúa a través de la realización de diferentes estudios clínicos, bioquímicos, de imágenes yotros e identifica a los individuos candidatos a recibir tratamiento preventivo.

Sobre la base de los datos recogidos en el estudio de Framingham, iniciado en 1948 con el fin deestudiar las causas de la enfermedad coronaria, se desarrollaron diversas cartillas para estimarel riesgo coronario. Las primeras cartillas de evaluación del riesgo se construyeron con los datosdel estudio de Framingham mediante la utilización de diversos procedimientos estadísticos paraseleccionar una combinación de diferentes factores de riesgo como la edad, el antecedentefamiliar de enfermedad coronaria, la presencia de tabaquismo, diabetes mellitus o hipertrofiadel ventrículo izquierdo determinada mediante ECG, los niveles de colesterol y de presión arterialy otros. Este método “objetivo” fue un avance en la identificación de individuos de alto riesgorespecto de los métodos “subjetivos” de estimación del riesgo. La tabla 2 muestra los factoresque utiliza la cartilla del ATP III de amplia utilización, para la evaluación del riesgo en los pacien-tes con dislipemia, basándose en el estudio de Framingham.

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TABLA 2FACTORES QUE UTILIZA LA CARTILLA DEL ATP III PARA EL CÁLCULO DE RIESGO

EN PACIENTES CON DISLIPEMIA (ATP III, 2001)

También, existen herramientas para calcular el riesgo en formato de tablas impresas, o en for-mato electrónico disponibles en Internet, (www.nhlbi.nhi.gov/guidelines/cholesterol).

Se debe considerar que existen fallas en los métodos de clasificación de los individuos según susfactores de riesgo. La experiencia muestra que existen individuos aparentemente sanos quesufrirán un evento cardiovascular que hubiera podido ser evitado si al momento de evaluarloshubieran sido identificados entre el resto de los individuos que no desarrollaron el evento yhubieran recibido medidas preventivas que no recibieron por presentar niveles de lípidos apa-rentemente normales. La estimación del riesgo del individuo puede mejorarse mediante la reali-zación de pruebas diagnósticas diversas, cada una de las cuales está sujeta a una intensa eva-luación constante para determinar su valor aditivo, su utilidad y su relevancia, según criterios deeficacia, efectividad y eficiencia. La importancia relativa de cada uno de estos criterios puede serdiferente de acuerdo al lugar de implementación y a la población a la que se aplique y el médicotratante cumple un papel primordial en la consideración de cuál es la mejor batería de estudiosa realizar en un individuo para determinar la necesidad y la intensidad del tratamiento, sobre labase de la mejor evidencia disponible.

C-LDL. En las guías de tratamiento de las dislipemias, tal como se observa en el ATP III, el C-LDLes considerado el objetivo primario de tratamiento, más que un factor de riesgo en sí. En cambio,en otras guías en las que el objetivo del tratamiento es la HTA o la diabetes mellitus, el C-LDL esconsiderado como un factor de riesgo más a considerar al momento de determinar el tratamien-to de dichas enfermedades. Esto pone de manifiesto que hay diferentes perspectivas desde lascuales se considera cada uno de los condicionantes del riesgo. En las guías de tratamientodesarrolladas más recientemente, el enfoque está orientado al paciente, más que a la enferme-dad (AHA, 2006). Desde este punto de vista, se orienta el tratamiento de las dislipemias, la HTAy la diabetes mellitus, por citar sólo estos tres ejemplos, en función de reducir el riesgo global delindividuo.

ApoB. Además de su valor diagnóstico para la detección de la hiperlipemia familiar combinaday de la hiperapobetalipoproteinemia (ver “Diagnóstico bioquímico”) y de su valor pronóstico enla relación apoB / apoA-1 (Estudio Interheart), en algunas guías la apoB se considera una metade tratamiento.

Otros estudios lipídicos. (Ver “Diagnóstico bioquímico”)

Síndrome metabólico. Se sabe desde hace tiempo que la presencia de síndrome metabólico(SM) identifica a los individuos con riesgo aumentado de desarrollar diabetes mellitus y enfer-medad cardiovascular. Si bien no hay acuerdo definitivo acerca de si los individuos con SMtienen un riesgo mayor por la combinación de sus componentes que el cabría de esperar por la

Factor de riesgo

Edad

Tabaquismo

Hipertensión arterial

Colesterol HDL disminuido

Historia familiar de enfermedad coronariaprematura

Definición

Mayor de 45 años en hombres y mayor de55 años en mujeres

Al menos un cigarrillo durante el último mes

Presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/odiastólica ≥ 90 mmHg o bajo tratamien-to antihipertensivo

C-HDL < 40 mg/dl

En familiar de primer grado:• hombre antes de los 55 años• mujer antes de los 65 años

* Colesterol-HDL = 60 mg/dl resta un factor de riesgo cardiovascular en el recuento de los mismos.

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presencia de cada uno de ellos considerado en forma individual, la guía del 2004, propone quelos individuos con SM reciban un tratamiento más intensivo que el que habría de implementarsede considerar cada uno de los componentes por separado. Más allá de estas disquisiciones, cadacomponente de este síndrome, como son la HTA, los niveles elevados de triglicéridos, los nivelesdisminuidos de C-HDL, la obesidad y la hiperglucemia, según una de las definiciones más utiliza-das, es un objetivo terapéutico en si mismo.

Detección de aterosclerosis subclínica. A través de estudios de imágenes, es posible detectarlesiones ateroscleróticas y está bien establecido desde hace tiempo que los individuos que laspresentan tienen un riesgo cardiovascular aumentado, aún si estas lesiones son asintomáticas.En los pacientes con factores de riesgo, en particular con dislipemia, la prevalencia de aterosclerosissubclínica es alta. En la actualidad, contamos con diferentes métodos de detección deaterosclerosis subclínica que pueden utilizarse para evaluar el riesgo vascular, aunque el con-senso sobre su uso irrestricto no es unánime. Al presente, hay varios estudios en marcha paraevaluar el valor aditivo que tienen estas técnicas de imágenes por sobre la utilización de lassencillas tablas de riesgo basadas en el estudio de Framingham para detectar individuos de altoriesgo (Figura 1).

FIGURA 1IMÁGENES ECOGRÁFICAS DE LA ARTERIA CARÓTIDA DONDE SE OBSERVA EL GROSOR DEL

COMPLEJO ÍNTIMA MEDIA NORMAL (PANEL DE LA IZQUIERDA), AUMENTADO (PANEL DEL

MEDIO) Y PLACA ATEROSCLERÓTICA (PANEL DE LA DERECHA)

PCR ultrasensible. La determinación de los niveles de proteína C reactiva mediante métodos dealta sensibilidad (PCRus) permite clasificar a los individuos a los fines de identificar aquelloscandidatos a recibir tratamiento intensivo, tanto en prevención primaria como secundaria deenfermedad coronaria (Estudio A to Z, Estudio JUPITER). Algunas guías ya incorporaron la deter-minación de PCRus para definir la necesidad y la intensidad del tratamiento hipolipemiante,aunque la opinión no es unánime.

Multibiomarcadores. La evaluación en el mismo paciente de diferentes determinantes del ries-go, ya sean clínicos, bioquímicos, de imágenes o genéticos, se plantea como una estrategia paramejorar el poder de discriminación de las cartillas de riesgo. El desafío sigue siendo la selecciónde las pruebas diagnósticas de mayor utilidad y eficiencia.

Categorías de riesgoSon definiciones arbitrarias de riesgo que permiten clasificar a los individuos a los fines dedecidir los tratamientos. Existen varias de ellas. Como es bien sabido, una de las más sencillasconsiste en separar a los individuos según su historia de enfermedad coronaria en dos catego-rías: prevención primaria, donde se incluyen los individuos sin historia de enfermedad coronariay prevención secundaria, donde se incluyen los individuos que tuvieron un IAM, angina estable oinestable o las otras formas clínicas de enfermedad coronaria que cada guía considere relevante.Dentro de cada categoría pueden coexistir individuos con un riesgo muy diferente y existirsolapamiento entre los niveles de riesgo de los individuos que pertenecen a categorías diferen-

Imágenes obtenidas mediante ecografía de alta resolución

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tes. Es por esto que se idearon métodos de detección de individuos de riesgo más alto dentro decada categoría, en un complicado proceso de cribado que incluye la realización de pruebasdiagnósticas más o menos sofisticadas. Así surgen nuevas categorías de riesgo: muy alto,alto, moderadamente alto, moderado, bajo, muy bajo y términos como equivalentes de riesgo(Tabla 3).

TABLA 3CATEGORÍAS DE RIESGO Y METAS DE C-LDL, SEGÚN EL ATP III Y SUS MODIFICACIONES

Cada guía utiliza diferentes métodos para clasificar a los pacientes y el análisis de la construc-ción de cada guía excede el alcance de esta unidad. En términos generales, las diversas guíasrecomiendan la utilización de diversos criterios clínicos, bioquímicos, ecográficos, radiológicos,etc. y justifican sus elecciones en criterios económicos, geográficos, epidemiológicos, estadísti-cos, prácticos y otros. Si bien existen guías locales y más actuales (Consenso SAC 2006), enArgentina sigue siendo muy utilizada la guía del ATP III publicada en forma resumida en 2001 yen forma completa en 2002 junto con su modificación publicada en el 2004 y una publicacióncomplementaria del 2006 (Guía de prevención secundaria). Se espera para el año 2010 unaactualización de estas guías.

Muchas veces, la exactitud de las clasificaciones afecta la simplicidad, y está bien demostradoque el grado de implementación de las guías y el alcance de las metas son bajas. Por estasrazones, se recomienda que el médico se familiarice con una de las guías, elegida de acuerdo asu propio criterio y utilice la clasificación propuesta en ella. Más importante que la elección de

Categoría y riesgoa 10 años

Muy alto(>20%)

Alto(>20%)

Moderado(10 al 20%)

Bajo(<10%)

Óptimo

Definición

Pacientes con enfermedad coronaria previa* más lapresencia de:• Múltiples factores de riesgo, en especial diabe-

tes mellitus tipo 2.• Factores de riesgo severos y mal controlados,

en especial tabaquismo.• Síndrome metabólico.

• Evento coronario agudo.• Historia de enfermedad coronaria.• Equivalentes de riesgo coronario†.• Síndrome metabólico.• Enfermedad renal crónica (estadio 2 a 4).• Múltiples factores de riesgo con un riesgo

calculado‡ mayor al 20%.

Múltiples factores de riesgo (dos o más) con un ries-go calculado‡ menor al 20%.

Hasta un factor de riesgo.

* Enfermedad coronaria previa: incluye antecedente personal de infarto de miocardio, angina inestable,angina estable, angioplastía o by-pass coronario, o evidencia clínica de isquemia miocárdica.† Equivalentes de riesgo coronario son las condiciones cuyo riesgo es equivalente al riesgo de laenfermedad coronaria establecida: diabetes mellitus, enfermedad arterial periférica, aneurisma de aortaabdominal, enfermedad carotídea sintomática (accidente isquémico transitorio y accidentecerebrovascular), estenosis carotídea superior al 50% demostrable por ecografía o angiografía y factoresde riesgo (al menos dos) con un riesgo coronario mayor de 20%.‡ Evaluado mediante tablas de riesgo basadas en estudio Framingham o similares, disponibles en:http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/riskcalc.htm

Meta de C-LDL(en mg/dl)

<70

<100

<130

<160

Sin factores de riesgo y con hábitos de vida cardiológicamentefavorables.

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la guía es que el médico tratante utilice algún método objetivo de identificación de los pacientesde alto riesgo. Si se busca una manera sencilla de hacerlo, en el siguiente cuadro se encontraráuna lista con seis medidas para evaluar a los pacientes (Cuadro 1).

CUADRO 1SEIS MEDIDAS SENCILLAS PARA LA EVALUACIÓN DEL RIESGO

MetasUno de los fundamentos de las guías de tratamiento indica que hay que adaptar la intensidaddel tratamiento al riesgo que tenga el paciente al momento de la evaluación inicial. Esto signi-fica que cuanto mayor es el riesgo de un paciente, mayor es la intensidad del tratamiento quedebe recibir aunque la justificación de esta afirmación pareciera estar basada en criterios deutilización de recursos.

La mayoría de las guías considera al C-LDL como el principal objetivo lipídico y las metas de C-LDL son las que están mejor definidas. Las metas de TG, de C-HDL y de colesterol no HDL difierenentre las diferentes guías. De todas maneras, conviene señalar que el criterio para establecer lospuntos de corte de las diferentes metas se basa más en opiniones de expertos que en evidenciasclínicas, por lo que asumir uno u otro valor muchas veces es arbitrario. Más aún, debido a que elriesgo es continuo a través de los niveles lipídicos, muchas veces es razonable alcanzar el mejorvalor posible con un tratamiento que sea bien tolerado, que se pueda afrontar y que tenga unabase racional, aunque la meta teórica no haya sido alcanzada.

El procedimiento para establecer las metas terapéuticas consiste en evaluar el riesgo del pacien-te antes del tratamiento, a veces denominado “Riesgo basal”, clasificar al paciente de acuerdo alas categorías de riesgo y definir la meta a alcanzar para cada componente del perfil lipídicosegún la guía elegida para la evaluación. En la tabla 3 se muestran las metas lipídicas sugeridasen el ATP III, próximas a actualizarse.

No deben confundirse las metas de tratamiento con la clasificación de los niveles lipídicos (Ver“Diagnóstico bioquímico”). En un mismo individuo, puede darse el caso que su valor de colesterolalcance la metas previstas para su categoría de riesgo y al mismo tiempo esos niveles lipídicosno sean los óptimos, según la clasificación de niveles recomendados. También puede ocurrir queun paciente no alcance las metas pero que por su situación no se justifique emplear recursosfarmacológicos para alcanzarlas, como sucede, por ejemplo, en personas de bajo riesgo o cuandola eficacia clínica de los tratamientos disponibles no está reconocida.

Umbrales de acciónEl paso final de la evaluación implica la implementación de modificaciones terapéuticas delestilo de vida (MEV) y la toma de decisión acerca de iniciar y mantener un tratamientohipolipemiante farmacológico (Figura 2). Debido a que el objetivo primario es alcanzar la metade C-LDL, el proceso comienza con la comparación del valor de C-LDL del paciente con la metaque debe alcanzar. A modo de ejemplo, si un paciente se presenta en la consulta con un nivel deC-LDL de 80 mg/dl y pertenece a una categoría de riesgo cuya meta de C-LDL es menor de 100mg/dl, decimos que el paciente alcanzó la meta (de C-LDL). Si, por el contrario, el nivel de C-LDLdel paciente fuera de 110 mg/dl, o si la meta fuera menor de 70 mg/dl, decimos que el pacienteno alcanzó la meta.

Lo mismo se aplica a los otros componentes del perfil lipídico como C-HDL y TG, aunque lasmetas de tratamiento para estos componentes no están establecidas en forma contundente.Una propuesta sería que en aquellos pacientes que persisten con niveles de TG mayores a 200

• Interrogación sobre antecedentes familiares• Interrogación sobre tabaquismo• Medición de la presión arterial• Medición del perímetro de cintura• Determinación del nivel de colesterol total• Determinación del nivel de glucemia

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mg/dl luego de alcanzar las metas de C-LDL, el tratamiento se intensifique con el objetivo se-cundario de alcanzar las metas de no HDL-C <130 mg/dl, si fuera posible. Si la elevación de TGexcede el nivel de 500 mg/dl, primero deben reducirse éstos mediante la administración defibratos o niacina para prevenir la pancreatitis aguda, antes de ocuparse de la prevencióncardiovascular. Por último, si los que persisten alterados son los niveles de HDL-C, el uso dehipolipemiantes debería guiarse por el nivel de riesgo del paciente.

Siempre que los triglicéridos superen el nivel de 500 mg/dl, debe orientarse el trata-miento a la prevención de la pancreatitis aguda.

FIGURA 2UMBRALES DE ACCIÓN DE ACUERDO A OBJETIVOS, RIESGO Y METAS

En el cuadro 2 se detallan los factores que favorecen el inicio del tratamiento con drogashipolipemiantes.

CUADRO 2FACTORES QUE FAVORECEN EL INICIO DE TRATAMIENTO CON DROGAS HIPOLIPEMIANTES

• Hipertrigliceridemia severa (>500 mg/dl)• Evento coronario agudo• Historia de enfermedad coronaria• Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mayores de 40 años (hombres) o de 50 años

(mujeres)• Niveles de C-LDL que exceden las metas por más de 30 mg/dl• Niveles lipídicos que exceden las metas luego de la implementación de las

modificaciones terapéuticas del estilo de vida

1 Si los triglicéridos exceden los 500 mg/dl, el objetivo primario es evitar la pancreatitis y el tratamientodebe iniciarse con fibratos o niacina2 Considerar estatinas en forma simultánea a las MEV si el paciente presenta niveles de C-LDL queexceden las metas por más de 30 mg/dl3 Las estatinas deben usarse en dosis suficientes para reducir el C-LDL al menos un 30%.4 En las dislipidemias combinadas (elevación combinada de colesterol total CT y TG), el tratamientopuede comenzarse con fibratos o niacina si los niveles de triglicéridos superan ampliamente a los decolesterol

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Examen del paciente con dislipemiaEn todo paciente con dislipemia se recomienda realizar un examen clínico completo, con elobjetivo de detectar la presencia de dislipemias genéticas, enfermedades concomitantes queacompañan a las dislipemias, enfermedad vascular, estigmas de dislipemias que permitan iden-tificarlas, signos de enfermedades que causan dislipemias secundarias, condiciones quecontraindican el uso de hipolipemiantes, etc.

AnamnesisPara la evaluación de un paciente con dislipemia resulta útil obtener información sobre lossiguientes aspectos:

• Tipo de dislipemia, edad de aparición, tiempo de evolución• Causas secundarias de dislipemia• Antecedentes personales de otras patologías• Antecedentes personales de patología vascular• Antecedentes familiares• Planificación familiar (en mujeres en período fértil)• Estilo de vida: dieta, ejercicio, tabaquismo y factores psicosociales• Antecedentes de uso, tolerancia y eficacia de la medicación. Adherencia

Examen físicoDentro del examen físico que le practicará a los pacientes con dislipemia tiene relevancia laevaluación sistemática de:

• Peso• Talla• Perímetro de cintura, cadera y cuello• Presión arterial en miembros superiores e inferiores• Palpación de pulsos• Auscultación de soplos cardíacos y vasculares• Piel y tejido celular subcutáneo: xantomas y xantelasmas, edemas y mixedema, ictericia,

estrías, etc

La utilización de una cinta métrica de material no extensible, a los fines de obtener medicionesconfiables, es de utilidad tanto para detectar obesidad visceral como para medir el perímetro delcuello en sujetos en los que se sospecha apnea obstructiva del sueño. La combinación de perí-metro de cintura aumentado y niveles de TG elevados permite determinar en forma sencilla lapresencia de insulinoresistencia (cintura hipertrigliceridémica).

Estudios complementariosAlgunos estudios complementarios permiten detectar y evaluar la presencia de patologías quemodifican el tratamiento o que son un objetivo terapéutico en sí mismo (Tabla 4).

Biología molecularEn la actualidad, el diagnóstico de las dislipemias primarias se basa en la presentación clínica.Sin embargo, el fenotipo de estas enfermedades es variable y el mismo perfil lipídico puederesultar como consecuencia de diferentes dislipemias genéticas, de pronóstico dispar. Las herra-mientas de la biología molecular permiten diagnósticos más exactos y la identificación de lasmutaciones genéticas responsables de las dislipemias.

Por otro lado, existen determinantes genéticos de la respuesta a la dieta y a los fármacos. Porcitar sólo dos ejemplos, ciertos polimorfismos del gen de la apoE modulan la respuesta a unadieta rica en colesterol y de manera similar, algunos polimorfismos genéticos afectan las varia-ciones en los niveles de C-LDL mediadas por estatinas. Más aún, con el reconocimiento de losgenes responsables de una dislipemia se podrán desarrollar nuevos tratamientos basados en laterapia genética.

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TABLA 4ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS QUE PUEDEN UTILIZARSE EN LOS PACIENTES CON DISLIPEMIA

PARA DETERMINAR LA NECESIDAD Y LA INTENSIDAD DE TRATAMIENTO

ResumenUna premisa de la epidemiología mencionada a menudo es que la necesidad e intensidad deltratamiento preventivo debe adecuarse al nivel basal de riesgo del paciente. La evaluación delriesgo es una tarea de relevancia al que se le dedica un considerable esfuerzo. El riesgo puede sercuantificado mediante complejos cálculos y también puede ser estimado mediante simplifica-ciones que resulten más fáciles de aplicar en el contexto clínico.

El objetivo primario del tratamiento hipolipemiante es la disminución de la incidencia deenfermedades cardiovasculares a través de la reducción de las cifras de C-LDL. Si el pacientepresenta hipertrigliceridemia severa, el riesgo de pancreatitis aguda se incrementa y el des-censo de los niveles de triglicéridos pasa a ser prioritario.

Una vez alcanzadas las metas de C-LDL, la normalización de todo el perfil lipídico parecería serrazonable, pero aquí las recomendaciones no son contundentes. Una explicación podría ser ladificultad de demostrar los beneficios clínicos de los fármacos hipolipemiantes disponibles en laactualidad, más allá de las estatinas.

Nuevos métodos diagnósticos permitirán la evaluación de los pacientes dislipémicos en unaforma más individualizada, de manera de seleccionar el tratamiento más apropiado.

Tratamiento del paciente con dislipemiaIntroducción

La finalidad del tratamiento de las dislipemias es la disminución de la morbi mortalidad total decausa cardiovascular y la prevención de la pancreatitis aguda asociada a la hipertrigliceridemiasevera. El primer escalón del tratamiento es la implementación de modificaciones terapéuticasdel estilo de vida, que incluyen principalmente medidas nutricionales, optimización del pesocorporal, prescripción de ejercicio, cesación tabáquica y control de los factores psicosociales(estrés, aislamiento social, ira, depresión y otros). Aunque estas medidas son beneficiosas en simismas para la salud de las personas, en algunos pacientes no son suficientes para normalizar elperfil lipídico.

Estudios que evalúanestigmas de dislipemia

Estudios que evalúanenfermedadesconcomitantes

Estudios que evalúan lapresencia de isquemiainducible

Estudios que evalúanla presencia deaterosclerosissubclínica y lascaracterísticas de laplaca aterosclerótica(vulnerabilidad)

Ecografía abdominal

Fondo de ojo

Polisomnografía

Ecografía hepática

No invasivos

Invasivos

Hepatoesplenomegalia

Lipemia retinalis

Síndromes de apnea-hipopneadel sueño

Esteatosis hepática

• Prueba ergométrica graduada• Estudio de perfusión miocárdica

• Ecografía arterial• Resonancia Magnética Nuclear• Tomografía Computada

• Ultrasonido Intravascular• Termografía coronaria• Angioscopía coronaria• Tomografía de coherencia óptica

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El tratamiento de las dislipemias se implementa en forma escalonada, comenzando por lasmodificaciones terapéuticas del estilo de vida. Cuando después de un tiempo de implementadaslas modificaciones del estilo de vida no se logran los objetivos, se adicionan fármacosnormolipemiantes, aunque hay situaciones en las que estos fármacos deben implementarseen forma simultánea con la prescripción de las modificaciones del estilo de vida.

Por su probada eficacia clínica para reducir la incidencia de enfermedad coronaria, las estatinasson consideradas los fármacos hipocolesterolemiantes de primera elección. En casos dehipertrigliceridemias severas con riesgo de pancreatitis, los fibratos tienen el papel principal. Laniacina y otros normolipemiantes también se utilizan en diversas situaciones. En algunos pa-cientes, puede requerirse la utilización de fármacos en diferentes combinaciones.

Están en desarrollo nuevos fármacos hipolipemiantes y novedosas herramientas terapéuticasque deberán demostrar su eficacia antes de ser utilizadas ampliamente en los pacientes condislipemia.

Modificaciones terapéuticas del estilo de vida

El tratamiento del paciente con dislipemia comienza con la implementación de modificacionesterapéuticas del estilo de vida. Al respecto, se hace hincapié en las medidas tendientes a modi-ficar ciertos comportamientos y hábitos. No es de extrañar que el paciente oponga resistencia alcambio, muchas veces expresada como dificultades o impedimentos a la hora de seguir lasindicaciones médicas. En el consultorio es común escuchar frases como “no tengo tiempo decuidarme”, “llego cansado a casa” o “la nutricionista me pide imposibles”, por citar sólo ejemplosde la consulta. La misma resistencia al cambio lleva a que el paciente atribuya las dificultades alámbito que lo rodea, de manera de evitar involucrarse en el problema, muchas veces sin darsecuenta.

La adherencia a los tratamientos basados en cambios del estilo de vida es de alrededor del 30%.Existen estrategias estructuradas con intervenciones breves, que pueden ser herramientas útilespara alcanzar los objetivos terapéuticos y mejorar estas cifras (Cuadro 3).

CUADRO 3RASTREO E INTERVENCIONES PARA MODIFICAR HÁBITOS DEL ESTILO DE VIDA

(ADAPTADO DE DAEPPEN, 2003)

Introducir el temaRastrear hábitos perjudicialesInformar riesgosEvaluar disposición al cambio (Prochaska)Estimular al paciente a establecer objetivos

En ciertos contextos se puede utilizar la entrevista motivacional descripta por W. Miller y S.Rollnick, para fomentar la participación activa del paciente mediante preguntas abiertas y unaescucha reflexiva. Este enfoque evita las formas habituales de oposición entre los puntos devista del médico y del paciente, lo cual genera resistencia, que es un obstáculo importante parael cambio.

NutriciónEl plan nutricional del paciente con dislipemia tiene los siguientes objetivos:

• Normalizar el perfil lipídicoo Mantener los niveles de colesterol total < 200 mg/dlo Disminuir los niveles de C-LDLo Aumentar los niveles de C-HDLo Mantener los niveles de TG < 150 mg/dl

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• Mantener o normalizar el peso corporal• Evitar la aparición de otros factores de riesgo cardiovascular• Disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares

Se han realizado diversos estudios sobre el efecto de la nutrición sobre la salud cardiovascular,tanto para evaluar el efecto de ciertos nutrientes específicos, por ejemplo grasas saturadas,colesterol, etc., como para evaluar el efecto de una intervención nutricional basada en una dietamás general: vegetariana, mediterránea, pescados y otras.

Sobre la base de esta evidencia, revisada ampliamente en las guías de prevención, se ha desarro-llado desde hace tiempo, un núcleo de recomendaciones compartido mayormente por las princi-pales entidades científicas. A continuación, se analizan los principales lineamientos.

Formula sintéticaValor calórico total (VCT). Adecuado para mantener o alcanzar un peso saludable. En caso desobrepeso u obesidad, de no poder alcanzarse el peso saludable, se apuntará a reducir y mante-ner un peso corporal de 5 a 10 % menor del original.

Carbohidratos. Constituyen entre un 45 y 55 % del VCT, con predominio de carbohidratos com-plejos, asociados a fibra, de bajo índice glucémico, minimizando los hidratos de carbono simplesrefinados.

Proteínas. En cantidades de 1 g por Kg de peso corporal teórico, excepto en situaciones especia-les (por ej. insuficiencia renal crónica). Deben seleccionarse de manera que un 50 % sean de altovalor biológico, con mínima asociación a grasas saturadas.

Grasas. Constituyen cerca del 30 % del VCT, con el siguiente perfil:• Ácidos grasos saturados: menos del 10% del VCT para la población general y menos del

7% para los pacientes dislipémicos, ya que aumentan los niveles de colesterol total y deC-LDL.

• Ácidos grasos de configuración trans: se consideran dentro de los ácidos grasos saturadosy su proporción no debe ser superior al 1%, ya que aumentan los niveles de C-LDL y dismi-nuyen los de C-HDL.

• Ácidos grasos poliinsaturados: no deben superar el 10% del VCT con una relación omega-6 / omega-3 de aproximadamente 4 o 5:1. Su restricción se debe a que son susceptible deoxidarse y a que disminuyen los niveles de C-HDL.

• Ácidos grasos monoinsaturados: tienen acción benéfica sobre las membranas celulares,son neutros respecto del perfil lipídico y completan el resto del VCT. En casos dehipertrigliceridemia, se utilizan en sustitución del VCT aportado por los carbohidratos.

• Colesterol: menos de 300 mg por día en la población general y menos de 200 mg por día enlos pacientes con dislipemia.

Fibra dietética. Se recomienda consumir entre 20 y 30 g por día con alto contenido de fibrasoluble.

Alcohol. Si bien las bebidas alcohólicas tienen efectos beneficiosos reconocidos, debido al po-tencial de abuso y a que pueden ocasionar aumento de peso y de los niveles de triglicéridos,conviene minimizar su ingesta a menos de 20 y 30 g de alcohol por día en mujeres y hombres,respectivamente.

Vitaminas. Por sus acciones antioxidantes, se recomienda consumir alimentos con alto conteni-do de vitamina C y vitamina E. También, se recomienda el consumo de alimentos que contenganácido fólico y vitaminas B6 y B12, por su acción en el ciclo de la homocisteína. No se recomiendala suplementación medicamentosa de vitaminas por falta de evidencia científica acerca de susbeneficios y por evidencia de potenciales efectos adversos.

Minerales. El consumo de sal no debe superar los 6 g por día (equivalente a 2,5 g sodio) en lapoblación general y debe ser menor de 4 g por día en pacientes con HTA. Se recomienda unconsumo de calcio cercano a 1 g por día.

Fitoesteroles. Se recomienda una ingesta de 2 a 3 g por día.

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Criterios de selección de alimentosAlmidones. Se recomiendan los cereales integrales (arroz, avena, cebada, trigo, maíz y centeno),legumbres (soja, porotos, arvejas, lentejas, garbanzos, etc.), tubérculos y pastas sin grasas y confibras. Se aconseja consumir cereales variados, preferentemente integrales y de bajo índiceglucémico (cinco o más porciones diarias). Los panificados deben elegirse sin grasas trans (acei-tes vegetales parcialmente hidrogenados) y elaborados con granos enteros y semillas. Convienereducir el consumo de galletitas, masas listas para usar, facturas, panes lacteados y productospara copetín, por su alto contenido en grasas y sal.

Verduras y frutas. Deben integrarse a todas las comidas, con selección colorida y lo más ampliaposible, crudas o con poca cocción. Evitar en lo posible la separación de cubiertas que son fibrassaludables. En las frutas enteras, se encuentran los azúcares simples acompañados de fibras, quees la forma preferencial de administrarlos. Se recomienda consumir más de cinco porciones devegetales no amiláceos por día (hortalizas y frutas).

Carnes. Se deben elegir cortes magros y en cantidad moderada (1 porción por día; no más de 150a 200 g por día), con consumo de pescados tres veces por semana (blancos y azules, fuente deácidos grasos omega-3 de origen marino). Como opción de intercambio ocasional, se puedenelegir mariscos (de preferencia que no sean crustáceos) y moluscos. Entre los cortes de carneroja (vaca y cerdo), se recomiendan cuadrada, nalga, peceto, cuadril, bife angosto y bola delomo. Con respecto a la carne de ave, se prefiere pechuga libre de piel y grasa. Evitar el consumode fiambres, salchichas, embutidos y vísceras.

Huevos. Pueden ser considerados como alternativa de la carne y se pueden consumir dos o tresyemas por semana. Tener en cuenta el aporte de huevo en numerosas preparaciones.

Lácteos. Incluir diariamente leche y yogur descremados, preferentemente que no contengangrasa (0%) y con el agregado de fibra. Otra opción son los productos semi descremados conagregado de fitosteroles o de ácidos grasos omega-3. Respecto a los quesos se aconseja elegirlos productos descremados con un contenido de grasa inferior al 15%. Los quesos untables conun contenido de grasa entre 0 y 5% pueden utilizarse como reemplazo de grasas untables o decremas en la preparación de comidas.

Sustancias grasas. Deben elegirse aderezos hechos a base de grasas insaturadas de origen vege-tal dando preferencia a los aceites de oliva, girasol de alto oleico, canola, soja, así como a lapalta, frutas secas (almendras, nueces y avellanas) y aceitunas, todos alimentos que aportanácidos grasos monoinsaturados.

Bebidas alcohólicas. La ingesta no debe exceder de una o dos medidas de 15 g de etanol diarias(en mujeres y hombres, respectivamente). Una medida de etanol equivale a una copa de vino(150 ml), una lata chica de cerveza (300 ml) o media medida de whisky (30 ml).

Técnicas de elaboraciónDar preferencia a técnicas de hervido, vapor, grillado (plancha acanalada o parrilla) y hornoempleando caldos o envolturas tipo papel o bolsas especiales para cocinar, de forma tal de evitarel agregado de materia grasa en demasía. Se recomienda evitar la exposición de las grasas alcalor excesivo, principalmente el fritado, debido a que este método de cocción favorece lalipoperoxidación.

Cuestionario nutricional abreviadoExisten diferentes herramientas para conocer la situación nutricional de los pacientes, que vandesde sencillos cuestionarios hasta complejas herramientas de valoración. Se encuentran a dis-posición del médico cuestionarios breves que pueden utilizarse en la práctica clínica para iden-tificar aquellos pacientes que requieren intervención nutricional. En el reporte final del ATP III seofrece un cuestionario nutricional abreviado, denominado CAGE por su sigla en inglés, que pro-pone cuatro preguntas simples para identificar rápidamente a los pacientes que consumen unacantidad excesiva de grasas saturadas y colesterol. El cuadro 4 muestra las preguntas sugeridasen el mencionado cuestionario.

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CUADRO 4PREGUNTAS CAGE* PARA EVALUAR LA INGESTA DE GRASAS SATURADAS Y COLESTEROL

(NCEP, 2002)

Queso y otras fuentes de grasa proveniente de los lácteosCarnes y otras fuentes de grasa proveniente de animales u otras fuentesComidas ricas en grasa provenientes de comercios (restaurante y delivery)Consumo extra de productos comerciales ricos en grasas

* CAGE: C heese, A nimal fat, G ot it away, E at (extra) high-fat comercial products.(Retirar o disminuir laingesta de Queso, Grasas animals, productos comerciales con alto contenido en grasas)

Actividades1. Es característico de una dieta paso 2:

a) Un aporte de grasa hasta 40% del valor calórico totalb) Ácidos grasos saturados hasta 10% del valor calórico totalc) Ácidos grasos poliinsaturados de 13% del valor calórico totald) Colesterol diario menor de 200 mg/dl

Tratamiento de la obesidadLos pacientes con sobrepeso pueden beneficiarse de tratamientos basados en la modificaciónterapéutica del estilo de vida, en especial restricción calórica y actividad física, de la farmacoterapiay de intervenciones quirúrgicas para el tratamiento de la obesidad.

Para reducir la masa grasa a través de medidas dietéticas es necesario disminuir la ingestacalórica. Existen dietas extremas ya sea porque son muy bajas en calorías o porque tienen unarestricción de hidratos de carbono. Sin embargo, con las dietas que crean un déficit calóricomoderado, reducción de 500-1000 Kcal por día, se logran mejores resultados a largo plazo quecon las dietas extremas.

En individuos con obesidad o sobrepeso (IMC >27 Kg/m2) y factores de riesgo asociados, puedenutilizarse fármacos para reducir el peso corporal que actúan por diferentes mecanismos. (VerTratamiento del síndrome metabólico, el sobrepeso y la obesidad en el Volumen 1).

Cirugía para el control de la obesidad: se han desarrollado distintas técnicas quirúrgicas para eltratamiento de los sujetos obesos. Entre ellas se encuentra el by-pass gástrico con Y de Roux, labanda gástrica vertical, la banda gástrica ajustable y la derivación biliopancreática. Las indica-ciones clínicas para esta terapéutica quedan reservadas para los pacientes no respondedores,con IMC >40 Kg/m2 o con IMC entre 30 y 40 Kg/m2 asociado a comorbilidades.

Actividad físicaEstá bien establecido que el sedentarismo es un factor de riesgo independiente de cardiopatíaisquémica. La práctica regular de actividad física produce efectos favorables sobre los factoresde riesgo aterogénico clásicos: mejora el perfil lipídico, disminuye la presión arterial, previene laaparición de la diabetes tipo 2 a través de la disminución de la resistencia a la insulina y seasocia con un menor consumo de tabaco. El grado de mejoría de la dislipemia está relacionadono sólo con la realización de actividad física aeróbica, sino también con los trabajos que aumen-tan la masa muscular (musculación) ya que éstos contribuyen a mejorar el perfil lipídico a travésde un mayor gasto metabólico basal.

La práctica regular de actividad física disminuye el riesgo de aparición de diversas enfermedadescardiovasculares como IAM, Accidente cerebrovascular y otras. Actualmente, se sugiere realizar30 minutos diarios de actividad física que puede ser en forma continua o intermitente (ej.: tresbloques de 10 minutos). Se recomienda actividad física que combine ejercicios aeróbicos (cami-nata, bicicleta, natación y remo) con ejercicios de resistencia muscular y de flexibilidad (Consen-so Corazón y Deporte, 2007).

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Cesación tabáquicaLa cesación tabáquica es un objetivo del tratamiento del paciente con dislipemia. Además deafectar el perfil lipídico (disminución del C-HDL), el tabaquismo en sí mismo se considera unproblema de salud y no sólo un factor de riesgo. Se debe prevenir el inicio del consumo de tabacoen todas las personas y alentar la cesación absoluta en las que todavía fuman. También se debeevitar el tabaquismo pasivo.

Cada consulta del paciente es una oportunidad para aconsejarle que deje de fumar. Las interven-ciones breves son efectivas y están orientadas a ayudar al paciente a planear la cesación tabáquica,proveer consejo práctico y recomendar el uso de fármacos aprobados para uso en tabaquismo:bupropión, sustitutos de nicotina y vareniclina. El seguimiento, el apoyo con material gráfico yalgunas técnicas psicológicas aumentan las posibilidades de sostener la abstinencia.

Factores psicosocialesEn el último tiempo se ha ido acumulando evidencia de la relación existente entre diversosfactores psicosociales, como depresión, ansiedad, aislamiento social, ira, estrés y riesgo de en-fermedad cardiovascular. Estos factores además, influencian el modo en que los individuostoman en consideración el tratamiento de los factores de riesgo clásicos, de manera que larelación es compleja. Existen cuestionarios sencillos para identificar sujetos con depresión yotras patologías relacionadas y el tratamiento de las mismas puede contribuir a mejorar la saludde los pacientes.

Tratamiento farmacológico de las dislipemiasEn pacientes con dislipemia, la finalidad del tratamiento normolipemiante es la reducción dela morbi mortalidad de causa cardiovascular. El C-LDL es el principal objetivo terapéutico y lasestatinas son los fármacos de primera elección en la mayoría de pacientes por su probadaeficacia clínica en un rango amplio de pacientes: prevención primaria, prevención secundaria,diabetes mellitus, hipertensos, ancianos y otros.

A pesar del tratamiento con estatinas, en algunos pacientes existe un riesgo residual sustancial,principalmente debido a la persistencia de niveles elevados de TG o de niveles disminuidos de C-HDL. En pacientes con dislipemias severas o complejas se utilizan otros fármacos como son lasresinas, el ezetimibe, la niacina, los fibratos y los ácidos grasos omega-3.

EstatinasLas estatinas son los fármacos normolipemiantes más usados en la actualidad y han demostradosu beneficio clínico en un amplio contexto de pacientes (Estudios 4S, Woscop, Heart ProtectionStudy y CARDS). Este beneficio descansa principalmente en la corrección de las anomalías de loslípidos que se consigue con las estatinas, principalmente la reducción de los niveles de C-LDL,aunque sus beneficios también estarían relacionados con los efectos independientes de la modi-ficación de los niveles lipídicos que tienen estos fármacos.

Si bien no está dilucidado el mecanismo íntimo de todos sus efectos, el principal mecanismo deacción de las estatinas es la inhibición competitiva de una enzima clave en la síntesis de colesterol,la reductasa de hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA reductasa). La caída en los nivelesintrahepatocitarios de colesterol que se produce como consecuencia de esta inhibición enzimática,aumenta la expresión hepática de los receptores para las lipoproteínas de baja densidad (LDLR)y con esto, el aclaramiento de las LDL circulantes, que es finalmente el mecanismo último por elque disminuyen los niveles plasmáticos de colesterol. Las estatinas también disminuyen los TG yaumentan discretamente los niveles de C-HDL, aunque la eficacia varía entre las diferentesestatinas.

Efectos sobre el perfil lipídicoLas estatinas modifican en forma favorable los cuatro componentes del perfil lipídico, aunque elefecto más notorio es la disminución del C-LDL.

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Efecto sobre CT y C-LDL.El principal efecto que se observa con las estatinas es una disminución del CT y del C-LDL. Laeficacia máxima de cada una varía entre el 24% y el 60%. La mayor parte del efectohipocolesterolemiante se consigue con la dosificación inicial. El ulterior aumento de la dosisconsigue un discreto incremento de su efecto, pues la relación dosis respuesta es curvilínea. Porcada duplicación de dosis se consigue aproximadamente un seis por ciento adicional de dismi-nución de C-LDL y esto se conoce como “regla del seis por ciento”.

Efecto sobre TG.Las estatinas también disminuyen los TG plasmáticos y este efecto es mayor a medida que losniveles de TG son más elevados. La rosuvastatina, la atorvastatina y la simvastatina son lasestatinas que muestran los mayores efectos sobre TG y esto las hace adecuadas para tratar lasdislipidemias combinadas (colesterol y TG elevados). Las estatinas son insuficientes para norma-lizar los niveles elevados de TG en casos de hipertrigliceridemias severas y son inefectivas en lashiperquilomicronemias, debiéndose usar en estos casos otros fármacos hipolipemiantes (fibratoso niacina).

Efecto sobre el C-HDL.Las estatinas elevan discretamente el C-HDL, entre el 5% y el 15%. La mayoría de las estatinastiene un efecto incremental con el aumento de la dosis. Alrededor de un 10% de los sujetos bajotratamiento con estatinas persisten con C-HDL disminuido y en casos seleccionados puedencombinarse con niacina o fibratos para normalizar el perfil lipídico.

En la actualidad se encuentran disponibles seis clases diferentes de estatinas, que difieren enteellas en sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas. En la tabla 5 se muestra elrango de dosis y la eficacia sobre cada fracción lipídica que se consigue con la dosis máxima decada una de las estatinas disponibles.

TABLA 5RANGO DE DOSIS Y EFICACIA MÁXIMA DE LAS ESTATINAS

Efectos no lipídicos de las estatinasLas estatinas tienen otros efectos que son independientes de la modificación lipídica que produ-cen y se conocen como efectos pleiotrópicos, por analogía al término utilizado en genética paradescribir las expresiones fenotípicas múltiples que ocurren como consecuencia de la expresiónde un par de genes. La inhibición de la HMG CoA reductasa por medio de las estatinas, disminuyela síntesis de mevalonato. El mevalonato es un precursor de isoprenoides como el farnesil y elgeranilgeraniol. La disminución de la prenilación de proteínas inhibe la activación de proteínasG y trae como consecuencia una menor actividad de ciertas proteínas involucradas en las casca-das de señalización.

Las estatinas también suprimen la expresión de moléculas inflamatorias, estimulan la actividadde la sintetasa de óxido nítrico endotelial, inhiben la migración y proliferación de células demúsculo liso vascular, disminuyen la producción de especies reactivas del oxígeno, etc., y estosmecanismos están involucrados en la formación, progresión y ruptura de la placa aterosclerótica.También se describen efectos de las estatinas sobre los osteoclastos y la supresión del creci-miento tumoral. De estos efectos “colaterales” o más bien “accesorios”, mayormente se conside-ran sólo los efectos beneficiosos, pero también se debe considerar que hay efectos indeseablesdentro de esta categoría.

Droga Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Fluvastatina Rosuvastatina

Rangode dosis 10-80 10-40 10-80 10-80 20-80 5-40(mg/d)

C-LDL 31 34 41 50 25 55

TG 16 24 18 29 10 26

C-HDL 9 12 12 6 8 10

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Podemos afirmar, entonces, que las estatinas, así como otros hipolipemiantes, tienen efectosque son debidos a su acción normolipemiante y también tienen efectos que no dependen de lamodificación de los niveles plasmáticos de lípidos, denominados efectos pleiotrópicos.

Uso de estatinasLos beneficios clínicos de las estatinas han sido bien demostrados en forma robusta en múltiplesestudios y este hecho justifica que se las considere como fármacos de primera elección para eltratamiento de las dislipidemias, tanto en prevención primaria como secundaria. Cada vez haymayor evidencia que los tratamientos más intensivos y precoces se asocian con una mayorreducción del riesgo cardiovascular respecto a los tratamientos más conservadores, aunque siempredebe tomarse en consideración la relación de costo efectividad y de riesgo beneficio.

Sobre la base de estudios recientes, las estatinas también han sido aprobadas para el tratamien-to de la aterosclerosis y para la prevención cardiovascular en pacientes con niveles normales deC-LDL y factores de riesgo.

Efectos adversosLos efectos adversos más importantes de las estatinas son la elevación asintomática detransaminasas hepáticas y la miopatía, aunque también pueden aparecer otros efectos adversos(Tabla 6).

TABLA 6EFECTOS ADVERSOS DE LAS ESTATINAS (TOMADO DE WOOD, 1999)

Estos efectos adversos en general son transitorios y pocas veces requieren suspensión de lamedicación en forma definitiva.

Interacciones farmacológicasLas estatinas se metabolizan en gran medida a través de biotransformación hepática y es a estenivel donde aparecen las principales interacciones medicamentosas. Drogas que se metabolizana través de, o que modifican la actividad de las oxidasas microsomales, pueden aumentar losniveles plasmáticos de las estatinas: antibióticos macrólidos, ciclosporina, antifúngicos azólicos,nefazodona, antirretrovirales inhibidores de la proteasa y otros. El consumo de cantidades ele-vadas de jugo de pomelo aumenta los niveles plasmáticos de la mayoría de las estatinas. Tam-bién hay interacciones farmacocinéticas a otros niveles: el desplazamiento de la unión de pro-teínas plasmáticas ocasiona un incremento de la acción de la warfarina.

Se han descripto interacciones de tipo farmacodinámico para las estatinas. La administraciónconjunta de estatinas con fibratos o con ácido nicotínico aumenta la posibilidad de miopatía. Uncaso especial es la interacción entre estatinas y gemfibrozil, que es de tipo farmacocinética (i.e.inhibición de la glucuronización de las estatinas) y farmacodinámica.

Tipo de efecto adverso Efecto

General Pérdida de apetito, pérdida de peso

Piel Rash cutáneo

Sistema nervioso Pérdida de concentración, trastornos del sueño, cefalea,neuropatía periférica

Gastrointestinal Dolor abdominal, náuseas, diarrea

Hígado Hepatitis, incremento de transaminasas

Músculos Dolor muscular, debilidad, calambres, miositis, elevación de CPK,rabdomiolisis

Sistema inmune Síndrome simil lupus

Unión proteica Disminución de unión a proteínas plasmáticas de warfarina

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La combinación de estatinas con gemfibrozil se encuentra contraindicada.

FibratosLos fibratos son análogos del ácido fíbrico que se utilizan como fármacos normolipemiantesdesde hace varias décadas. El efecto principal sobre el perfil lipídico es la reducción de losniveles de TG. Además de este efecto, los fibratos aumentan el C-HDL, mejoran el transportereverso de colesterol y pueden modificar en forma favorable la composición de las partículas deLDL, hacia formas menos aterogénicas, aún cuando pueden aumentar los niveles plasmáticos deCT. Los fibratos disminuyen la lipemia postprandial y mejoran la sensibilidad a la insulina enpacientes con insulinorresistencia.

Si bien se utilizaron desde la década del ’60, el mecanismo de acción de los fibratos no se elucidósino hasta los años ’90. Los fibratos son agonistas del receptor nuclear PPAR-α, que pertenece ala superfamilia de receptores nucleares que transmiten al genoma señales provenientes de di-versos factores liposolubles como hormonas, vitaminas y ácidos grasos. Estos receptores nuclea-res reconocen y se unen al ADN en sitios específicos llamados elementos de respuesta. Una vezunido al elemento de respuesta, el receptor nuclear influencia la expresión de genes específicosque en este caso es responsable de los efectos lipídicos y no lipídicos de los fibratos (Tabla 7).

TABLA 7EFECTOS DE LOS FIBRATOS MEDIADOS POR LA ACTIVACIÓN DE LOS PPAR-α

Efectos lipídicos Efectos no lipídicos

Aumento de la lipólisis de lipoproteínas Disminución de moléculas de adhesiónDisminución de la síntesis de TG Disminución de liberación deAumento de la remoción de las LDL metaloproteinasas de la matrizAumento de las HDL Reducción de marcadores inflamatorios

Uso de fibratosLos fibratos son los fármacos de primera elección en las hipertrigliceridemias severas para redu-cir la incidencia de pancreatitis aguda. También, los fibratos se utilizan en pacientes portadoresde disbetalipoproteinemia tipo III para reducir la elevación de los niveles de colesterol y triglicéridosocasionada por el aumento de lipoproteínas remanentes. En pacientes con riesgo ateroscleróticoaumentado, los estudios clínicos han mostrado que los fibratos reducen eventos cardiovasculares,en particular cuando se administran a pacientes con un perfil caracterizado por alto nivel de TGbajo nivel de C-HDL (Helsinki Heart Study, Estudio DAIS). Sin embargo, los beneficios clínicosmedidos en términos de mortalidad total no han sido tan alentadores.

En pacientes de alto riesgo cuando no se alcanzan las metas con la monoterapia, puede utilizar-se fibratos junto con estatinas, aunque esta combinación puede incrementar los efectos adver-sos y sus beneficios clínicos no están demostrados (ACCORD, 2010).

En la Argentina, se encuentran disponibles: clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato yciprofibrato. Los fibratos se administran preferentemente junto con las comidas para aumentarsu biodisponibilidad. Los fibratos se excretan por la orina y en sujetos con enfermedad renal quepresentan hipertrigliceridemia severa, en especial asociada a diabetes mal controlada, la dosisde fibratos debe adaptarse al filtrado glomerular. Debe evitarse el uso de fibratos en pacientescon enfermedad renal en estadio terminal.

Efectos adversosLos efectos adversos más frecuentes de los fibratos son las alteraciones gastrointestinales, quevan desde molestias abdominales y náuseas hasta aumento de la incidencia de colelitiasis. Tam-bién se han observado efectos adversos musculares y aumentos de los niveles plasmáticos detransaminasas hepáticas.

En dos ensayos clínicos, el uso de fenofibrato se asoció con aumento de los niveles plasmáticosde homocisteína, aunque la relación de este efecto con los resultados clínicos obtenidos no es

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clara. Al respecto, en el estudio DAIS, el incremento de los niveles de homocisteína no alteró elefecto favorable observado en los pacientes que recibieron fenofibrato.

Algunos fibratos pueden incrementar en forma reversible los niveles plasmáticos de creatinina,pero este efecto no es debido a deterioro en la función renal. Los fibratos potencian el efectoanticoagulante de los dicumarínicos.

NiacinaLa niacina es un normolipemiante utilizado desde hace mucho tiempo, aunque su principalmecanismo de acción no está completamente dilucidado. Si bien ya se sabía que la niacina tieneun efecto antilipolítico a nivel del tejido adiposo periférico, tan sólo recientemente se descubrióque actúa a través de los receptores HM74 que se concentran en el tejido adiposo.

La niacina tiene múltiples efectos lipídicos como son la disminución de los niveles de TG, CT, C-VLDL, C-LDL y Lp(a) y es el fármaco más eficaz para aumentar los niveles de C-HDL. Todos estosefectos lipídicos son predeciblemente favorables en términos de prevención coronaria. Los pri-meros ensayos clínicos con niacina se realizaron hace casi cuarenta años y demostraron que laniacina podía disminuir la incidencia de enfermedad coronaria (Estudio Coronary Drug Project).Más recientemente, otros estudios han mostrado efectos beneficiosos en términos de reducir laprogresión de lesiones ateroscleróticas tanto a nivel carotídeo como coronario (Estudios FATS,CLAS, ARBITER 2 y 6).

La niacina es útil en diferentes escenarios clínicos:• dislipemias mixtas con fenotipo IIa, IIb y IV• dislipemia diabética• hipoalfalipoproteinemia• hipertrigliceridemias severas de tipo V

Sin embargo sus efectos adversos algunas veces limitan su uso:• Flushing• Hiperglucemia• Hiperuricemia• Alteración del hepatograma

El flushing es el efecto adverso más frecuente y molesto y es provocado por vasodilatacióncutánea mediada por la liberación de prostaglandina D2 (PGD2) inducida por activación delreceptor HM74 en las células de Langerhans dérmicas. El desarrollo de comprimidos de libera-ción extendida y la próxima aparición de laropiprant, un agente que bloquea la activación de lascélulas vasculares lisas mediada por el receptor de PGD2 responsable de la vasodilatación y elflushing, pueden contribuir a mejorar la tolerancia.

Resinas iónicasLa colestiramina es una resina de intercambio aniónico no absorbible que actúa en el intestinodelgado. Allí se une a los ácidos biliares presentes en la luz intestinal y aumenta la excreciónfecal de los mismos, interrumpiendo el circuito entero hepático. Para compensar las pérdidasbiliares, el hígado aumenta la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol hepatocitario,cuyos niveles disminuyen. Esto ocasiona un aumento de la captación hepática de colesterolplasmático mediada por el receptor de LDL.

El efecto neto que resulta de la utilización de colestiramina, es una reducción dosis dependientedel 10 al 30% en los niveles de C-LDL. Tanto en monoterapia como en combinación con otrosfármacos hipolipemiantes, las resinas han demostrado reducción de morbi mortalidad de causacardiovascular (Estudios FATS, CLAS y Lipid Research Clinics). Lamentablemente, la colestiraminaes pobremente tolerada y puede alterar la absorción de otras drogas cuando se administran enforma conjunta (Cuadro 5).

Además, las resinas pueden ocasionar aumento de los niveles de TG, efecto especialmente inde-seable en pacientes con dislipemias combinadas en los cuales la elevación de colesterol estáacompañada por hipertrigliceridemia.

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Las resinas se utilizan preferentemente cuando la seguridad del tratamiento es la prioridad,como ocurre en niños y en mujeres en edad fértil.

CUADRO 5ALGUNOS DE LOS FÁRMACOS QUE ALTERAN SU ABSORCIÓN CUANDO SE LOS ADMINISTRA

EN FORMA CONCOMITANTE CON COLESTIRAMINA

TiazidasFurosemidaPenicilinaTetraciclinaGemfibrozilLovastatinaDigoxinaTiroxinaWarfarinaVitaminas A, E, K y ácido fólico

EzetimibeEl ezetimibe es un fármaco hipolipemiante que también actúa en el intestino, aunque a travésde un mecanismo diferente de las resinas y los fitoesteroles. El ezetimibe se une a una proteínadenominada de Niemann-Pick tipo C1 like-1 (NPC1L1), la cual se localiza en las vellosidades delenterocito. Como resultado de esta unión, la absorción de esteroles intestinales, los que provie-nen principalmente de la dieta y de la bilis, se reduce casi a la mitad, sin afectar la absorción detriglicéridos, ácidos biliares, ácidos grasos ni vitaminas liposoblubles.

La reducción de la absorción intestinal de colesterol estimula la síntesis de novo en el hepatocitopara compensar la caída en los niveles intrahepatocitarios. El efecto neto que se consigue es unadisminución de los niveles de C-LDL entre un 18 y un 25% y esta reducción es equivalente a laque se conseguiría con el aumento de dosis de estatinas de 10 a 80 mg.

El ezetimibe es el único fármaco normolipemiante que modifica la composición de losquilomicrones, ya que actúa antes de que estos alcancen el hígado y en modelos animales hamostrado reducción de la aterosclerosis. Sin embargo, los beneficios clínicos derivados de su usotodavía permanecen sin demostrar, luego de la publicación de estudios en los que el objetivo dereducir la progresión de lesiones ateroscleróticas no fue alcanzado (Estudios ENHACE, ARBITER).A esto se sumó cierta preocupación respeto de la seguridad del ezetimibe a largo plazo, temasobre el que no hay opinión definitiva (Estudio SEAS).

Por el momento, la indicación para el ezetimibe parecería ser su uso en aquellos pacientes en losque no es posible alcanzar las metas de C-LDL a pesar de máximas dosis toleradas de estatinaso luego de ensayar otras combinaciones de hipolipemiantes. Otra indicación sería el uso deezetimibe en pacientes con sitosterolemia, que es un raro desorden genético del transporte yabsorción de esteroles vegetales, caracterizado por su acumulación en diferentes tejidos yaterosclerosis precoz.

Otros agentes que actúan sobre el transporte intestinal decolesterolEl intestino es un órgano clave en la regulación de los niveles de colesterol plasmático, a travésde su influencia en la absorción del colesterol que proviene tanto de la dieta como del hígado, através de la bilis y de otras fuentes. En el intestino pueden actuar varios agentes que modificanel complejo proceso de absorción intestinal de colesterol y que pueden ser útiles en el trata-miento de las dislipemias. Este complejo proceso, descripto previamente en “Metabolismo de loslípidos”, requiere la solubilización del colesterol en las micelas mixtas antes de ser absorbido enlas vellosidades intestinales del yeyuno proximal.

• Los fitoesteroles, esteroles de origen vegetal presentes en alimentos y nutracéuticos, des-plazan al colesterol de la micela mixta y compiten por la captación a nivel del enterocito,

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lo que produce una disminución neta de la absorción intestinal de colesterol y un aumentode su excreción fecal. Estos efectos combinados reducen los niveles de C-LDL alrededor del10% (PLAT, 2001). Los fitoesteroles en dosis de 2 a 3 g por día pueden utilizarse en pacien-tes adultos como un complemento de la dieta y el ejercicio para ayudar a reducir el colesterol.

• El orlistat inhibe la actividad de la lipasa pancreática, enzima digestiva encargada dehidrolizar los TG de la micela mixta. Si bien el efecto hipocolesterolemiante observadodepende primariamente de la reducción de peso corporal, el orlistat también reduce leve-mente la absorción de colesterol debido a que interfiere con el proceso digestivo y reducela solubilización del colesterol en la luz intestinal. El orlistat está indicado en pacientesobesos (IMC >29,9 Kg/m2) o con un grado de sobrepeso menor (IMC >27 Kg/m2) y factoresde riesgo relacionados al sobrepeso (dislipemia, diabetes, HTA, etc.).

Otros factores que modifican las condiciones intraluminales pueden tener una influencia en lacaptación de colesterol por el enterocito. Una vez captado por el enterocito, el colesterol debeesterificarse antes de ensamblarse con proteínas para formar los quilomicrones. Los fármacosque actúan sobre las enzimas involucradas en estos procesos, como son los inhibidores de laACAT intestinal (acil coenzima A colesterol acil transferasa) y de la MTP (proteína microsomaldel transporte de los triglicéridos), podrían tener un papel en el tratamiento de las dislipemias yla aterosclerosis, si las pruebas clínicas en marcha demuestran su utilidad y seguridad. Ciertospolimorfismos genéticos modifican la expresión de los transportadores G5 y G8 (ABCG5/ABCG8)a nivel del yeyuno y del ileon que pueden influenciar los niveles de colesterol y este es un sitio deacción de diferentes fármacos en desarrollo.

Ácidos grasos omega-3El consumo de ácidos grasos omega-3 , como el ácido eicosapentaenoico (EPA) ydocosahexaenoico (DHE), a través de una dieta rica en ciertos pescados grasos, produce benefi-cios clínicos que son conocidos desde hace más de cincuenta años. Los aceites de pescado ricosen estas grasas, con un aporte de EPA y DHA entre 1 y varios gramos por día, mejoran el perfillipídico, disminuyen la agregación plaquetaria, las arritmias, la muerte súbita, el IAM y podríanreducir la progresión de las lesiones ateroscleróticas, con un perfil aceptable de efectos adversos(Estudio DART y GISSI).

En pacientes con hipertrigliceridemia, la administración de EPA y DHA en dosis de tres a cuatrogramos por día, consigue reducir los niveles de TG entre un 25 y un 30% y aumentar el C-HDL,aunque en forma mínima. Algunos pacientes pueden tener aumento del contenido de colesterolen las LDL y se cree que este aumento es debido al enriquecimiento en colesterol de las LDL másgrandes y menos densas a expensas de una reducción concomitante en el contenido de colesterolde las LDL pequeñas y densas, que varía con el nivel de TG alcanzado y que estos efectos no sonperjudiciales, pero en cierto modo la relevancia de este aumento de colesterol no está aclarada.

En aquellos pacientes con hipertrigliceridemia o con enfermedad coronaria establecida, se reco-mienda incrementar el consumo de ácidos grasos omega-3 mediante la ingesta de pescados y eluso de preparados farmacéuticos conteniendo EPA y DHA.

Actividades2. ¿Cuál de los siguientes efectos no corresponde a las estatinas?

a) Inhiben la síntesis del colesterol endógenob) Bloquean los receptores LDL hepáticosc) Disminuyen la salida del hígado de lipoproteínas ricas en apo Bd) Efectos pleitrópicos

3. Señale la opción correcta con respecto a las estatinas:

a) Se administran preferentemente en ayunasb) No hay estudios suficientes que avalen su eficacia y seguridadc) Pueden producir aumento de transaminas y CPKd) Pueden administrase a embarazadas

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4. Señale la opción incorrecta:

a) Cuándo los triglicéridos superan los 500 mg/dl, los fibratos son de primera elecciónb) Se pueden combinar estatinas con fibratosc) Está contraindicado el uso de colestiramina cuando los triglicéridos superan los 400 mg/dld) Los ácidos grasos omega 3 se utilizan fundamentalmente para bajar el colesterol

Táctica hipolipemianteHipercolesterolemiasComo ya se mencionó, el objetivo primario del tratamiento de las dislipemias es la reducción delos niveles de C-LDL hasta alcanzar las metas. Desde la actualización del año 2001, el ATP IIIconsidera a las estatinas como los fármacos de primera elección y recomienda que el tratamien-to hipolipemiante se inicie con ellas, por su probada eficacia clínica en reducir los eventoscardiovasculares, principalmente a través de la modificación del perfil lipídico. Para conseguiresto, el ATP III propone un algoritmo terapéutico basado en la titulación de los fármacos deacuerdo a los niveles lipídicos.

En la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia, las dosis iniciales de las estatinas máseficaces serán suficientes para alcanzar las metas. En aquellos sujetos con elevaciones másimportantes de C-LDL se requerirán dosis más elevadas o más aún, combinación de dos o másfármacos hipocolesterolemiantes y siempre deben tomarse en consideración los aspectos eco-nómicos del tratamiento

Para el tratamiento de las hipercolesterolemias más severas, en general debidas a formashomocigotas de dislipemias genéticas, existen terapias extraordinarias, como la aféresis de LDLo el transplante hepático. Algunas de estas alternativas quedarán reservadas para médicos conexperiencia en el manejo del arsenal farmacológico. La monoterapia con fármacos de acciónintestinal (colestiramina y ezetimibe) constituyen una alternativa al uso de estatinas para casosseleccionados.

En un futuro que se advierte no tan lejano, la terapia génica se contará dentro de las herramien-tas disponibles para el tratamiento de las hipercolesterolemias.

Dislipemias mixtasUna vez alcanzada la meta primaria de C-LDL se pueden adicionar otros fármacos, de acuerdo ala alteración lipídica que presente el paciente. En los pacientes con dislipemia combinada, engeneral asociada al síndrome metabólico, es común observar persistencia de hipertrigliceridemiay de niveles disminuidos de C-HDL a pesar del tratamiento con estatinas. En el primer caso, elejemplo sería el de un paciente con dislipemia combinada que alcanza la meta de C-LDL con unadosis submáxima de una estatina pero persiste con niveles elevados de TG.

Aquí, las alternativas serían el incremento de la dosis de estatinas, el cambio a estatina máspotente (tienen mayor eficacia hipotrigliceridemiante) o el agregado de un fármaco que dismi-nuya los niveles de triglicéridos (fibratos, niacina o ácidos grasos omega-3).

En los pacientes con niveles disminuidos de C-HDL luego de instaurar un tratamiento con estatinas,se puede considerar la adición de niacina, o también de fibratos. Debe recordarse que el usocombinado de estos fármacos con estatinas es promisorio pero trae aparejado un aumento delriesgo de miopatía, por lo que su utilización siempre debe estar balanceada respecto de losriesgos y beneficios esperados.

El tratamiento combinado se debería evitar en los sujetos que presenten alguna condición queaumenta el riesgo de miopatía con hipolipemiantes, como son las mujeres y las personas de edadavanzada o contextura pequeña (Cuadro 6). También, en presencia de hipotiroidismo, nefropatíadiabética, polimedicación, dosis elevadas de normolipemiantes o condiciones graves (cirugías,desequilibrio hidroelectrolítico). En estos casos se recomienda utilizar dosis bajas y alejar entresi la toma de los medicamentos hipolipemiantes. En el caso de la combinación de fibratos conestatinas, este riesgo parece ser menor cuando el fibrato utilizado es el fenofibrato. La combina-

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ción de niacina y estatinas es muy eficaz para normalizar la típica dislipemia diabética, aunqueel uso de niacina en dosis altas puede empeorar el control glucémico de estos pacientes.

Dislipemias con disminución de C-HDLLos sujetos con niveles reducidos de C-HDL en forma aislada son poco frecuentes. En general setrata de alteraciones secundarias a otras condiciones, como tabaquismo, obesidad, diabetesmellitus y otros, mayormente asociadas a otras alteraciones lipídicas (Ver “Dislipemias mixtas”).Los raros casos de pacientes con disminución de los niveles de C-HDL como único defecto lipídicopueden corresponder a mutaciones genéticas que dan lugar a dislipemias primarias específicas.Algunas de estas enfermedades, como la hipoalfalipoproteinemia primaria, son muy aterogénicasy el tratamiento debe ser intensivo.

Se pueden utilizar niacina y fibratos, solos o en combinación, aunque el efecto de estos fármacosmuchas veces no alcanza a normalizar el perfil lipídico. Los fármacos de mayor eficacia probadoshasta ahora mostraron resultados desalentadores, ya sea por asuntos de seguridad o por falta deeficacia sobre eventos clínicos. Se encuentran en desarrollo nuevos fármacos específicos tantopara mejorar la cantidad de C-HDL como la función de las HDL.

Hipertrigliceridemias severasSi el paciente presenta niveles de triglicéridos por encima de 500 mg/dl, la meta primaria deltratamiento es la disminución de los niveles de TG, para evitar la aparición de pancreatitisaguda. En estos casos, debe iniciarse tratamiento con fibratos, si no existen contraindicaciones.Luego de conseguir una reducción de los niveles de TG, se considera la meta de C-LDL. En estospacientes, también pueden utilizarse la niacina y los ácidos grasos omega-3.

Seguridad y tolerancia del tratamiento normolipemianteEl paciente que recibe un tratamiento con normolipemiantes debe estar bajo supervisión médi-ca. Si bien hay diferentes recomendaciones a seguir, se sugiere una determinación de creatinkinasa,de hepatograma y de función renal antes de iniciar el tratamiento con fármacos normolipemiantes.El control clínico y bioquímico será más frecuente al inicio del tratamiento y en aquellos indivi-duos con factores que predisponen a efectos adversos por hipolipemiantes (Cuadro 6).

CUADRO 6FACTORES QUE PREDISPONEN A EFECTOS ADVERSOS POR HIPOLIPEMIANTES

Edad avanzadaGénero femeninoContextura pequeñaEnfermedad renalDiabetesHipotiroidismoPolimedicaciónTratamientos hipolipemiantes combinadosDosis elevadas de hipolipemiantes

La tolerancia al tratamiento también se evalúa a través del interrogatorio. Se debe preguntar alpaciente si ha tenido alguna intercurrencia o síntoma desde que inició o modificó el tratamien-to, con especial interés en recabar datos acerca de síntomas musculares (dolor, calambres odebilidad) en busca de indicios de algún grado de miopatía.

ConclusionesLos pacientes con dislipemia tienen un riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares ydeben recibir tratamiento dirigido a mejorar la nutrición, reducir el peso corporal y la exposiciónal tabaco, incrementar la actividad física, corregir los factores psicosociales adversos y norma-lizar los niveles de lípidos plasmáticos. Para conseguirlo, se utilizan tanto herramientas nofarmacológicas como farmacológicas.

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La adherencia es un factor primordial del éxito terapéutico y las intervenciones breves de laentrevista motivacional son útiles para orientar el tratamiento de acuerdo al grado de acepta-ción por parte del paciente.

Las estatinas son los fármacos de primera elección para el tratamiento de las dislipemias. Si bienla evidencia de los beneficios de los fármacos normolipemiantes surge de estudios en los que seutilizan preferentemente dosis fijas, los algoritmos terapéuticos están basados en la titulaciónde los fármacos de acuerdo al perfil lipídico y a la respuesta obtenida.

Usados bajo supervisión médica, los fármacos normolipemiantes se consideran seguros, perodeben seguirse algunas indicaciones en cuanto a la evaluación y manejo de las situacionesrelacionadas con la seguridad del tratamiento.

Se encuentran en desarrollo nuevas formulaciones de fármacos con eficacia mejorada y nuevosfármacos con mecanismos de acción novedosos, a la espera de demostrar los beneficios clínicosde su uso. Es de esperarse que en un futuro no muy lejano la biología molecular ponga a dispo-sición nuevas herramientas para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con dislipemia.Como en otros casos, será necesario contar con instrumentos de farmacoeconomía para evaluarsi el costo es afrontable para el paciente y la comunidad.

ActividadesClave de respuestas

1. d

2. b

3. c

4. d

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