EVASION DE LA APOPTOSIS

Vas de la apoptosis inducidas por el receptor CD59 y desencadenadas por el dao del ADN y mecanismos de la evasin de la apoptosis por las clulas tumorales.1. Bajos niveles de receptor CD952. Inactivacion del complejo seal inductor de muerte.3. Salida reducida de citocromo c de la mitocondria como resultado regulacion positiva de BCL2.4. Niveles reducidos de BAX proapoptsico como resultado de perdida de p535. Perdida de APAF16. Regulacion positiva de inhibidores de la apoptosis.

Va extrnseca (de los receptores de muerte)Una primera ruta de sealizacin del proceso de apoptosis tiene su origen en la membrana celular a travs de lo que se conoce como va extrnseca o de receptores de muerte. Estos receptores pertenecen a la superfamilia del receptor de TNF (TNFR) cuyos miembros tienen en comn un dominio extracelular rico en cistena, un dominio transmembrana y una secuencia en su dominio citoplasmtico para acoplar el receptor con el resto de la maquinara apopttica.Estos receptores tambin participan en el control de otros procesos como la respuesta inmune e inflamatoria, la homeostasis sea y el desarrollo y diferenciacin de estructuras epiteliales.La seal se inicia tras la unin de los correspondientes ligandos (citoquinas pro-apoptticas y proinflamatorias como FasL, TNF, etc.) a sus respectivos receptores de muerte (Fas, TNFR1, TRAILR1, etc.) La unin del ligando provoca la homotrimerizacin del receptor y, de este modo, el receptor de muerte es capaz de reclutar protenas adaptadoras hacia la membrana celular. Este proceso implica la interaccin homoflica entre los dominios de muerte DD (Death Domain) de los receptores con los de las molculas adaptadoras (protenas puente entre el receptor y la caspasa) como la protena FADD (Fas Associated Death Domain). Las molculas adaptadoras poseen los dominios efectores de muerte DEDs capaces de interaccionar homoflicamente con algunos miembros de la familia de las caspasas provocando su activacin. As, se forma un complejo de sealizacin de muerte (DISC; Death-Inducing Signaling Complex) que contiene a la protena FADD y las caspasas 8 o 10. La activacin de la procaspasa-8 requiere su asociacin con la molcula adaptadora FADD a travs de los dominios DED, situndose la caspasa-8 en la va apopttica mediada por receptores de muerte. La caspasa-8 se activa, dirigiendo de esta forma la ejecucin de la apoptosis ya que, a su vez, activa a las caspasas ejecutoras. Adems, la caspasa-3 puede eliminar un dominio de la protena Bid amplificando la seal de muerte celular ya que causa un dao a la mitocondria.Por otro lado, a travs de la va de sealizacin de los receptores de muerte, la activacin de las caspasas puede ser regulada por la protena FLIP (Flice-like Inhibitory Protein). sta contiene el dominio DED, lo que le permite unirse al prodominio de la procaspasa-8 bloqueando la interaccin de dicha caspasa con los complejos receptor-protena adaptadora e interfiriendo en el proceso apopttico.

Va intrnseca (mitocondrial)El orgnulo mediador central de una segunda va es la mitocondria, que tambin puede ser mediador de la necrosis y de la autofagia. La importancia de estos orgnulos es manifiesta ya que defectos en la cadena de transporte electrnico pueden inducir la formacin de ROS causando peroxidacin lipdica y daos en la membrana. En 1994 se propone a la mitocondria como una de las primeras dianas durante la apoptosis. Adems de otros estudios previos puntuales que relacionaban la apoptosis y la mitocondria, en esa fecha se describen los cambios observados en las etapas iniciales de la apoptosis: el potencial de membrana mitocondrial disminuye asociado a un desacoplamiento de la cadena de transporte electrnico y sntesis de ATP, y se reduce la traduccin. La permeabilidad de la membrana mitocondrial est controlada por un poro complejo conocido como el megacanal mitocondrial o el poro de transicin de permeabilidad mitocondrial, que mantiene la homeostasis de la matriz mitocondrial.La apertura de este canal poliproteico conduce a un incremento en la permeabilidad de la membrana interna permitiendo la entrada o salida de diferentes molculas, proceso que est estrictamente controlado.Como componentes mnimos de este poro se ha descrito a la protena de la membrana interna ANT (Adenine Nucleotide Tanslocator), a VDAC (Voltage- Dependent Anion Chanel) de la membrana externa y la ciclofilina D de la matriz mitocondrial. Algunos miembros de la familia Bcl-2 regulan la actividad de canal de las protenas ANT y VDAC.Una gran parte de estmulos apoptticos (estrs celular, drogas, radiaciones, agentes oxidantes, etc.) utilizan esta segunda ruta de sealizacin que se conoce como la va mitocondrial o intrnseca, que est regulada por protenas de la familia Bcl-2. Los daos mitocondriales y la liberacin de protenas mitocondriales amplifican la seal apopttica en clulas de mamfero; cambios en la permeabilidad de la membrana mitocondrial causan la liberacin al citoplasma de ms de 40 molculas implicadas en la apoptosis. Entre ellas se liberan de la mitocondria al citoplasma diversas protenas apoptognicas como el citocromo c, el factor inductor de apoptosis AIF, la endonucleasa G, la protena Smac/DIABLO (Smac: Second mitochondria-derived activator of caspases; DIABLO: Direct IAP Binding Protein with low isoelectric point) y la sern-proteasa Omi/Htr A2 (Oocyte Maturation Inhibitor/High temperature requirement protein A2). Adems, se genera un flujo de calcio y se liberan ROS.

Algunos tumores tienen concentraciones elevadas de FLIP, una protena que puede unirse al complejo de seal inductor de muerte e impedir la activacin de caspasa 8. De todos estos genes, quizs la funcin mejor establecida es la de BCL2 en la proteccin de las clulas tumorales de la apoptosis. Aproximadamente el 85% de los linfomas de clulas B de tipo folicular llevan una translocacin t(14;18) (q32;q21) caracterstica. Recurdese que 14q32, la localizacin donde se encuentran los genes de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IgH), tambin est implicado en la patogenia del linfoma de Burkitt.La yuxtaposicin de este locus activo a nivel transcripcional con BCL2 (localizado en 18q21) causa una sobreexpresin de la protena BCL2. Esto, a su vez, incrementa el tampn BCL2/BCL-XL, protegiendo los linfocitos de la apoptosis y permitindoles sobrevivir durante largos perodos; por lo tanto, existe una acumulacin estable de linfocitos B que da lugar a linfadenopata e infi ltracin de la mdula sea. Dado que los linfomas con sobreexpresin de BCL2 se originan en gran parte por una reduccin de la muerte celular en lugar de por proliferacin celular explosiva, tienden a ser indolentes (crecimiento lento) en comparacin con otros muchos linfomas.Como se mencion anteriormente, p53 es un importante gen proapoptsico que induce la apoptosis en las clulas que son incapaces de reparar el dao del ADN . Las acciones de p53 estn mediadas en parte por la activacin transcripcional de BAX, pero tambin existen otras conexiones entre p53 y la maquinaria apoptsica. Por tanto, la maquinaria apoptsica en el cncer puede frustrarse por mutaciones que afectan directamente a las protenas componentes, as como por la prdida de detectores de la integridad genmica, como p53.

BIBLIOGRAFIA1. Kumar, Vinay; Abbas, Abul; Fausto, Nielson & Aster, Jon. (8va Ed.). (2010). Patologa estrucural y funcional. Barcelona, Espaa: ELSEVIER Saunders. 2. Emanuel Rubin, David S. Strayer, Raphael Rubin. (6ta Ed.) (2012). Patologa: Fundamentos clinicopatolgicos en medicina. Fundacin Wolters Kluwer.