Embed Size (px)
Citation preview
F. Javier Laso
Unidad de Alcoholismo. Servicio de Medicina Interna
Hospital Universitario de Salamanca
Respuesta inflamatoria en el alcoholismo: lo esencial
• Presentación
Respuesta inmune
El alcoholismo se asocia con
inmunodeficiencia y, consecuentemente, con
un mayor riesgo de infecciones y tumores
Concepto clásico
Aumento de mortalidad en pacientes
alcohólicos durante la epidemia de cólera
de 1884 (R. Koch)
Mayor predisposición de los pacientes
alcohólicos a desarrollar neumonía
(W. Osler)
Alcohol e inmunosupresión
Alcohol e inmunosupresión
� Exposición aguda al alcohol vs alcoholismo crónico
� Asociación o no de hepatopatía
Factores de confusión
� Estudios en condiciones experimentales
4,11%
95,89%
Negativa
Activa
Alcohol y hepatitis C
Alcohol y hepatitis C
Cirrosis
hepática
200
120
80
40
Control ASH
UL/
10
7 c
élu
las
efe
cto
ras
160
**
*
Alcohol y citotoxicidad NK
Hepatology 1997;25:1096-100
Alcohol y respuesta inflamatoria
Microorganismos (PAMP)
Restos celulares necróticos
Receptor
(p. ej., Toll like receptor)
Endotelio
Fagocitosis-inflamación
Lesión tisular
Exudado
inflamatorio
FagocitosisFagocitosis
Proteínasplasmáticas
Citocinas proinflamatorias
IL-1, IL-6, TNF-alfa
Lesión tisular
Inflamación
Macrófago
Bacteria
Inflamación
¿Qué relación existe entre
el etanol y la inflamación?
Pregunta clave…
CD14/TLR4
Macrófago, célula dendrítica
ARNmNF κB
ENDOTOXINAMayor riesgo de infecciones
ETANOL
Intestino
Exposición aguda al alcohol
IL-1
IL-6
IL-12
TNF-
IL-1
IL-6
IL-12
TNF-α
Mayor predisposición de los pacientes
alcohólicos a desarrollar neumonía
(W. Osler)
ETANOL
Intestino
CD14/TLR4
Macrófago, célula dendrítica
ARNmNF κB
ENDOTOXINA
Consumo crónico de alcohol
IL-1
IL-6
IL-12
TNF-α
IL1
IL12
TNFαααα
IL6
IL6 IL12IL1TNF
50
40
30
20
10
0
***#
*#
% o
f cy
tok
ine
+
mD
C
30
20
10
0
***
20
10
0
**#
10
8
6
4
2
0
60
50
40
30
20
10
0
***#
*#
80
60
40
20
0
% o
f cy
tok
ine
+
CD
16
+D
C
40
30
20
10
0
*#
***#
80
60
40
20
0
***#
Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCETControls AWLD ALCAW ALCET
Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCETControls AWLD ALCAW ALCET
* *
ETANOL
Intestino
CD14/TLR4
Macrófago, célula dendrítica
ARNmNF κB
ENDOTOXINA
Consumo crónico de alcohol
Crit Care 2007; 35: 345-50
Riesgo de SIRS / sepsis
y distrés respiratorio
IL-1
IL-6
IL-12
TNF-α
Mayor predisposición de los pacientes
alcohólicos a desarrollar neumonía
(W. Osler)
Otras repercusiones
inflamatorias del alcohol
� Enfermedad hepática por alcohol
� Lesión y muerte neuronal: neuroinflamación
ETANOL
ENDOTOXINA
CD14/TLR4
Célula de
Kupffer
NF κB
Laso et al. Med Clin 2005; 125: 263-9
Necrosis /apoptosisInflamación
Hepatocito
ETANOL
RLO
AcetaldehídoTNF-αIL-1, IL-6
ARNm
Hepatitis alcohólica
Célula
endotelial
Fibronectina
Célula estrellada
TGF
IL-1
TNF-α
Célula de
KupfferPlaquetas
PDGF
Fibrosis hepática
(Cirrosis hepática)
Fibrogénesis hepática
MicrogliaTNF-α, IL-1β
RLORLOTLR4/CD14
NF-κB NF-κB
Adaptado de Alfonso-Loeches, et al. J Neurosci 2010; GLIA 2012
DAMPsDAMPs
Astrocito
Neurona
TLR4/CD14
DesmielinizaciónIL-1
IL-6
TNF-α
Alcohol y neuroinflamación: lesión y muerte celular
Neuroinflamación involucrada en el desarrollo de dependencia del alcohol
Regulación de la respuesta
inflamatoria en el alcoholismo
Linfocito T
(CD4+)
virgen
IL2
IFN gamma
TNF-alfa
IL4
IL5
IL10
Linfocito
CD4+/CD25+
Treg
TGF-beta
IL10
IL35
Linfocito
TH17
IL17
IL21
IL22
IL26
Regulación de la respuesta inflamatoria
Linfocito
TH1
Linfocito
TH2
Acción proinflamatoria Acción proinflamatoria
Acción antiinflamatoria Acción antiinflamatoria
IL 2 / IL 4
IFN gamma / IL 4
0
5
10
15
Controles Alcohólicos
Re
laci
ón
Th
1 :
Th
2 *
**
Linfocito T
(CD4+)
virgen
IL2
IFN gamma
TNF-alfa
IL4, 5, 10
Linfocito
TH1
Linfocito
TH2
Acción proinflamatoria
Acción antiinflamatoria
Linfocitos T reguladores y alcoholismo
Linfocito T
(CD4+)
virgen
IL2
IFN gamma
TNF-alfa
IL4
IL5
IL10
Linfocito
CD4+/CD25+
Treg
TGF-beta
IL10
IL35
Linfocito
TH17
IL17
IL21
IL22
IL26
Regulación de la respuesta inflamatoria
Linfocito
TH1
Linfocito
TH2
Acción proinflamatoria Acción proinflamatoria
Acción antiinflamatoria Acción antiinflamatoria
Linfocito T
(CD4+)
virgen
Linfocito
CD4+/CD25
Treg
Linfocito
TH17
Acción proinflamatoria
Acción antiinflamatoria
Hepatology 2009; 49: 646-657
Linfocitos T reguladores y alcoholismo
Linfocito T
(CD4+)
virgen
Linfocito
CD4+/CD25
Treg
Linfocito
TH17
Linfocitos T reguladores y alcoholismo
Acción proinflamatoria
Acción antiinflamatoria
Abs
. num
ber
of T
regs
(x1
09 /
L)
0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
Healthydonors
AWLD AH AWLD AH
A B
AWLD
C D
% o
f Tre
g su
bset
s (f
rom
leuk
ocyt
es)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
*
% o
f Tre
gs (
from
leuk
ocyt
es)
0
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
1.75
2.00
*
AWLD AH
Abs
. num
ber
of T
reg
subs
ets(
x10
9 /L)
0
0.02
0.04
0.06
NaïveCentral memoryPeripheral memory
*
#
NaïveCentral memoryPeripheral memory
*
*§
Healthydonors
Healthydonors
Healthydonors
AH
Linfocito T
(CD4+)
virgen
IL2
IFN gamma
TNF-alfa
IL4
IL5
IL10
Linfocito
CD4+/CD25+
Treg
TGF-beta
IL10
IL35
Linfocito
TH17
IL17
IL21
IL22
IL26
Regulación de la respuesta inflamatoria
Linfocito
TH1
Linfocito
TH2
Acción proinflamatoria Acción proinflamatoria
Acción antiinflamatoria Acción antiinflamatoria
Linfocito B
regulador
�No todo consumidor de alcohol llega a ser
dependiente del tóxico
�Sólo algunos alcohólicos crónicos desarrollan
enfermedad hepática debida al alcohol
Variabilidad individual
a los efectos del alcohol
Evolución de la enfermedad
hepática por alcohol
''El triunfo de Baco o Los borrachos''
Diego Velázquez (1629)
''El triunfo de Baco o Los borrachos''
Diego Velázquez (1629)
Evolución de la enfermedad
hepática por alcohol
Evolución de la enfermedad
hepática por alcohol
Genes y respuesta inflamatoria en el alcoholismo
microARN
Epigenética
Genes
Respuesta inflamatoria
Mediadores inflamatorios
Aumento de mortalidad en pacientes
alcohólicos durante la epidemia de cólera
de 1884
Mayor predisposición de pacientes
alcohólicos a desarrollar neumonía
Robert Koch(1843-1910)
William Osler(1849-1919)
Louis Pasteur (1822-1895)
