Factor de Crecimiento Epidrmico (EGF)El EGF, como todos los factores de crecimiento, se une a receptores de alta afinidad de baja capacidad presentes en la superficie de sus clulas blanco. El receptor del EGF tiene actividad intrnseca de tirosina cinasa, que se activa en respuesta a la unin con el EGF. El dominio de cinasa del receptor de EGF permite su auto fosforilacin as como tambin de otras protenas, en cascadas deseales de transduccin, que se asocian con el receptor luego de su activacin. Datos experimentales han demostrado que el proto-oncogenNEUes un homologo del receptor de EGF.Le EGF tiene efectos sobre la proliferacin de clulas de origen mesodrmico y ectodrmico, particularmente sobre queratinocitos y fibroblastos. El EGF exhibe efectos negativos de crecimiento en ciertos carcinomas as como tambin en clulas foliculares del cabello. Las respuestas de crecimiento al EGF incluyen la induccin de la expresin proto-oncogenes nucleares, como FOS, JUNC y MYC. El EGF tambin tiene el efecto de disminuir la secrecin de acido gstrico.Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas (PDGF)El PDGF esta compuesto de dos cadenas distintas de polipptidos, A y B que forman homo dmeros (AA y BB) o hetero dmeros (AB). Se ha demostrado que el proto-oncogen SIS es homologo a la cadena A del PDGF. Solamente las formas dimricas del PDGF interactan con su receptor. Se han clonado dos clases distintas de receptores del PDGF, un especfico para el homo dmero AA y otro receptor que se une a los dmeros BB y AB. Al igual que el receptor para EGF, el receptor para PDGF tiene actividad intrnseca de tirosina cinasa. Luego de la auto fosforilacin del receptor de PDGF, varias protenas de seales de transduccin que estn asociadas con el receptor son subsecuentemente fosforiladas en sus tirosinas. Las respuestas proliferativas a la accin de PDGF se ejercen en muchos tipos de clulas mesenquimatosas. Otras respuestas de crecimiento-relacionadas al PDGF incluyen cambios cito esquelticos y aumento en el volumen de polifosfoinositoles. Otra vez, al igual que el EGF, el PDGF induce la expresin de varios proto-oncogenes localizados en el ncleo, como FOS, MYC y JUN. Los efectos primarios del TGF- se deben a la induccin de la expresin de PDGF.Factores de Crecimiento de Fibroblastos (FGFs)En la actualidad hay 18 miembros de la FGF mamferos familia de factores de crecimiento. Estos miembros son numeradas FGF1FGF10 y FGF16FGF23. Estos 18 protenas se dividen en seis familias diferentes sobre la base de diferencias en la homologa de secuencia. Familia 1 se compone de FGF1 y FGF2; 2 es la familia compuesto por FGF3, FGF7, FGF10, y FGF22; familia 3 se compone de FGF4, FGF5, y FGF6; 4 es la familia de FGF8 compuesto, FGF17, y FGF18; familia 5 comprende de FGF9, FGF16, y FGF20; familia 6 de FGF19 se compone, FGF21, y FGF23. En Adems, hay cinco FGFs que no pertenecen a estas seis familias (FGF11FGF14) y, aunque tienen homologa de secuencia a los miembros de los seis familias que no activan los receptores de la FGF y, por lo tanto, no se considera miembros de la familia FGF. Es de destacar el hecho de que el humano es el FGF19 orthologue de FGF15 ratn.Los estudios de enfermedades humanas, as como genes "knock-out" Los estudios en ratones muestran el papel destacado de FGFs es en el desarrollo de la sistema esqueltico y sistema nervioso de los mamferos. FGFs tambin son neurotrficos para las clulas, tanto del sistema nervioso central y perifrico. Adems, varios miembros de la familia FGF son potentes inductores de la diferenciacin del mesodermo en embriones tempranos. No proliferativa efectos incluyen la regulacin de la pituitaria y la funcin ovrica de la clula. Los miembros de las primeras cinco familias de todos los FGFs funcin de una manera paracrina (es decir, el tejido objetivo est cerca del sitio de sntesis de la hormona y la liberacin). Factores de Transformacin del Crecimiento- (TGFs-)El TGF- fue caracterizado originalmente como una protena (secretada por una lnea celular tumoral) que era capaz de inducir en cultivo, un fenotipo diferente en clulas no-neoplsicas. Este efecto era reversible, como se demostr por la reversin de las clulas a su fenotipo normal despus del retiro del TGF-. Posteriormente, muchas protenas homlogas a TGF- han sido identificadas. Las cuatro parientes ms cercanas son TGF--1 (el TGF- original) a TGF--5 (TGF--1 = TGF--4). Las cuatro protenas comparten regiones extensas de semejanza en sus aminocidos. Muchas otras protenas, que tienen funciones biolgicas distintas, tienen secuencias de aminocidos homlogos a la familia TGF-, particularmente la C-terminal de estas protenas.La familia de protenas relacionada con las TGF- incluye a las protenas activina e inhibina. Existen protenas activina A, B y AB, as como tambin protenas inhibinas A y B. La sustancia inhibidora Mulleriana (MIS) es tambin una protena relacionada al TGF--, al igual que miembros de la familia morfogentica de la protena del hueso (BMP) de los factores reguladores del crecimiento del hueso. De hecho, la familia de TGF- puede abarcar tanto como 100 protenas distintas, todas con por lo menos una regin de homologa en la secuencia de aminocidos.Hay varias clases de receptores en la superficie de las clulas que se unen a diversos TGFs- con diferentes afinidades. Tambin hay diferencias especficas de subtipos de receptores que son especficas para cada clula. A diferencia de los receptores de EGF, de PDGF y de FGF, la familia de receptores de TGF- tiene actividad intrnseca de cinasa de serina/ treonina y, por lo tanto, inducen cascadas distintas de transduccin de seales.Los TGFs- tienen efectos proliferativos en muchos tipos de clulas mesenquimatosas y epiteliales. Bajo ciertas condiciones los TGFs- tendrn efectos antiproliferativos sobre clulas endoteliales, macrfagos, y linfocitos T y B. Tales efectos incluyen la disminucin de la secrecin de inmunoglobulinas y la supresin de hematopoyesis, de biognesis, adipo-gnesis y esteroidognesis suprarrenal. Varios miembros de la familia de TGF- son inductores potentes de la diferenciacin mesodrmica en los embriones tempranos, particularmente TGF- y activina A.Factores Transformacin del Crecimiento- (TGFs-)El TGF-, como la forma , primero fue identificado como sustancia secretada por ciertas clulas tumorales que, conjuntamente con TGF--1, podran transformar reversiblemente ciertos tipos de clulas normales en cultivo. El TGF- se une al receptor de EGF, as como tambin a su propio receptor, y es esta interaccin que es probablemente responsable del efecto del factor de crecimiento. Las fuentes predominantes de TGF- son los carcinomas, pero los macrfagos activados y los queratinocitos (y posiblemente otras clulas epiteliales) tambin secretan TGF-. En poblaciones normales de clulas, el TGF- es un factor de crecimiento potente de queratinocitos; formando un ciclo de crecimiento autcrino en virtud de la protena que activa las mismas clulas que la producen.Eritropoyetina (EPO)La EPO es sintetizada por el rin y es el regulador ms importante de la eritropoyesis. La EPO estimula la proliferacin y la diferenciacin de eritrocitos no maduros; tambin estimula el crecimiento clulas progenitoras del eritroides (e.g. unidades formadora de colonias de eritrocitos) e induce la diferenciacin de las unidades formadora de colonias de eritrocitos en proeritroblastos. Cuando a los pacientes que sufren de anemia debido a una insuficiencia renal se les administra EPO, el resultado es un aumento rpido y significativo en el conteo de glbulos rojos.Factor de Crecimiento Similar a la Insulina-1 (IGF-1)El IGF-1 (original llamado somatomedina C) es un factor de crecimiento relacionado estructuralmente con la insulina. El IGF-1 es la protena ms importante implicada en las respuestas de las clulas a la hormona de crecimiento (GH): es decir, el IGF-1 se produce en respuesta a la GH y subsecuentes induce actividades celulares, particularmente de crecimiento seo. Es la actividad del IGF-1 en respuesta a la GH que dio lugar al trmino somatomedina. Estudios subsecuentes han demostrado, sin embargo, que el IGF-1 tiene actividades autcrinas y del parcrinas adems de las actividades endocrinas inicialmente observadas en el hueso. El receptor del IGF-1, como el receptor de la insulina, tiene actividad intrnseca de cinasa de tirosina. Debido a sus semejanzas estructurales el IGF-I puede unirse al receptor de la insulina pero lo hace con una afinidad mucho ms baja que la insulina. Factores Estimulantes de Colonias (CSFs)Los CSFs son citocinas que estimulan la proliferacin de clulas madres pluripotenciales especficas de la mdula sea en adultos. El factor de crecimiento de granulocitos-CFS (G-CSF) es especfico para efectos de proliferacin de las clulas del linaje de granulocitos. El factor de crecimiento Macrfago-CFS (M-CSF) es especfico para las clulas del linaje del macrfago. El factor granulocito-macrfago-CFS (GM-CSF) tiene efectos proliferativos en ambas clases clulas linfoides. La EPO es tambin considera una CFS as como tambin como factor de crecimiento, puesto que estimula la proliferacin de las unidades de formacin del eritrocito. La IL-3 (secretada sobre todo por las clulas T) tambin se conoce como multi-CFS, puesto que estimula las clulas madres para producir todas las formas de clulas hematopoyticas.Factor de Crecimiento Similar a la Insulina-2 (IGF-2)El IGF-2 se expresa casi exclusivamente en tejidos embrionarios y neonatales. Despus de nacimiento, el nivel de protena de IGF-2 perceptible cae significativamente. Por esta razn se piensa que el IGF-2 es un factor de crecimiento fetal. El receptor del IGF-2 es idntico al receptor de la manosa-6-fosfato que es responsable de la integracin de las enzimas lisosomales (que contienen residuos de manosa-6-fosfato) a los lisosomas.Interleucina-1 (IL-1)La IL-1 es una de las interleucinas ms importantes que modifican la respuesta inmune. La funcin predominante de la IL-1 es incrementar la activacin de las clulas T en respuesta al antgeno. La activacin de las clulas T, por la IL-1, lleva a un incremento en la produccin de IL-2 y del receptor de IL-2, que a su vez aumenta la activacin de las clulas T en forma autcrina. La IL-1 tambin induce la expresin del interfern- (IFN-) por las clulas T. Este efecto de activacin de las clulas T por la IL-1 es simulado por el TNF- que es otro citocina secretada por los macrfagos activados. Hay 2 protenas IL-1 distintas, llamadas IL-1 y -1, que son homlogos en un 26% de acuerdo a su secuencia de aminocido. Las IL-1s son secretados sobre todo por los macrfagos pero tambin por los neutrfilos, clulas endoteliales, clulas musculares lisas, clulas gliales, los astrocitos, clulas B y T, fibroblastos y los queratinocitos. La produccin de IL-1 por estos diversos tipos de clulas ocurre solamente en respuesta estimulacin celular. Adems de sus efectos sobre las clulas T, la IL-1 puede inducir la proliferacin en clulas no-linfoides.Interleucina-2 (IL-2)La IL-2, producida y secretada por clulas T activadas, es la interleucina principal responsable de la proliferacin clonal de las clulas T. La IL-2 tambin ejerce efectos sobre las clulas B, macrfagos, y clulas naturales asesinas (NK). La produccin de IL-2 ocurre sobre todo por accin de las clulas del T ayudadoras de CD4+. Segn lo indicado arriba, la expresin de IL-2 y del receptor de IL-2 por las clulas T es inducida por la IL-1. De hecho, el receptor de la IL-2 no se expresa en la superficie de las clulas T que no estn estimuladas y est presente solamente en forma transitoria en la superficie de las clulas T, desapareciendo en el plazo de 6-10 das luego de la presentacin de antgenos. A diferencia de las clulas T ayudadoras, las clulas NK expresan constitutivamente receptores de IL-2 y secretarn TNF-, IFN- y GM-CSF en respuesta a la IL-2, que luego activaran a los macrfagos.Interleucina-6 (IL-6)La IL-6 es producida por los macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliales y las clulas T ayudadoras activadas. La IL-6 acta en sinergia con la IL-1 y el TNF- en muchas respuestas inmunes, incluyendo la activacin de clulas T. Particularmente, la IL-6 es el principal inductor de la respuesta de fase aguda en el hgado. La IL-6 tambin incrementa la diferenciacin de clulas B y la produccin consiguiente de inmunoglobulinas. La sntesis glucocorticoides tambin es incrementada por la IL-6. A diferencia de la IL-1, IL-2 y TNF-, la IL-6 no induce la expresin de citocinas; sus efectos principales, por lo tanto, son aumentar las respuestas de clulas inmunes a otras citocinas.Interleucina-8 (IL-8)La IL-8 es un interleucina que pertenece a una familia creciente de protenas que ejercen actividades quimoatrayentes a leucocitos y a fibroblastos. Esta familia de protenas se llama quimocinas. La IL-8 es producida por monocitos, neutrfilos, y clulas NK y es quimoatrayente para los neutrfilos, basfilos y clulas T. Adems, la IL-8 activa la degranulacin de neutrfilos.Factor de Necrosis Tumoral- (TNF-)El TNF- (tambin llamado caquectina), al igual que la IL-1 es una citosina importante que modifica la respuesta inmune y que es principalmente por macrfagos activados. Como la IL-1, el TNF- induce la expresin de otros factores de crecimiento del autcrinos, aumenta sensibilidad celular a factores de crecimiento e induce vas de sealizacin que llevan a la proliferacin celular. El TNF- acta en forma sinrgica con EGF y PDGF en algunos tipos de clulas. Como otros factores de crecimiento, el TNF- induce la expresin de varios de proto-oncogenes nucleares as como tambin de varias interleucinas.Factor de Necrosis Tumoral- (TNF-)El TNF- (tambin llamado linfotoxina) se caracteriza por su capacidad de matar a diversos tipos de clulas, as como por su capacidad de inducir la diferenciacin terminal de otras clulas. Una respuesta de no proliferacin significativa al TNF- es una inhibicin de la lipoprotena lipasa presente en la superficie de clulas endoteliales vasculares. El sitio predominante de la sntesis de TNF- es el linfocito T, particularmente la clase especial de clulas T llamadas, linfocitos T citotxicas (clulas de CTL). La induccin de la expresin de TNF- resulta de la elevacin en IL-2 as como tambin de la interaccin del antgeno con los receptores las clulas T.interfern- (INF-)El IFN-, IFN- e IFN- se conocen como interferones tipo I: estos son predominante responsables de las actividades antivirales de los interferones. En cambio, el IFN- es un tipo II o interfern inmunolgico. Aunque el IFN- tiene actividad antiviral, es perceptiblemente menos activo en esta funcin que los IFNs tipo I. A diferencia de los IFNs tipo I, el IFN- no es inducido por infeccin ni por ARN de doble hebra. El IFN- es secretado sobre todo por las clulas T CD8+. Casi todas las clulas expresan receptores para el IFN- y responden al IFN- aumentando la expresin de las protenas MHC I en la superficie celular, de tal modo que promueven la presentacin de antgenos. El IFN- tambin aumenta la expresin de las protenas MHC II incrementando ms aun la capacidad de clulas para presentar antgenos a las clulas T.