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UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
FACULTAD : CIENCIAS DE LA SALUDESCUELA : FARMACIA Y BIOQUÍMICAASIGNATURA : INMUNOLOGÍADOCENTES :Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE (TITULAR)Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO (TUTOR)
III UNIDAD
INMUNIZACIÓN E INMUNOSUPRESIÓN
TEMA 15: AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
CONTENIDOS:
RELACIÓN ENTRE AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDAD.
TIPOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS.
FACTORES GENÉTICOS QUE CONDICONAN LAS ENFERMEDADES
AUTINMUNITARIAS.
PATOGÉNIA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS.
ETIOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS.
TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS.
RELACIÓN ENTRE AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDAD
El sistema inmunitario presenta una enorme diversidad, como repertorio y
especificidades que expresan las células B y T se genera de forma aleatoria, puede incluir
elementos con especificidad frente a determinados componentes propios. Por ello, el
organismo dispone de unos mecánicos de autotolerancia que le permite diferenciar los
determinantes propios de los ajenos y evitar así la autorreactividad. Sin embargo cualquier
mecanismo puede fallar en un momento dado. Los mecanismos de reconocimiento de lo
propio no constituye una excepción a esta regla, y se conocen una series de enfermedades
debidas a fenómenos autoinmunitarios de las que se producen cantidades masivas de
autoanticuerpos y células T autorreactivas.
Una de las enfermedades de la que se estableció una relación causal entre la
producción de autoanticuerpos y un proceso patológico y un órgano determinado es la
tiroiditis Hashimoto. La tiroiditis es una de las enfermedades autoinmunitarias mejor
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estudiada, y muchas de las cuestiones que se abordan en este capitulo se basan en nuestro
conocimiento de esta enfermedad. Se trata de una enfermedad tiroides que es
especialmente prevalerte entre mujeres de mediana edad, y en que ocasiones induce a la
aparición de bocio hipotiroidismo. La glándula se encuentra infiltrada por células linfoides
inflamatorias, en algunas ocasiones de forma muy intensa. Entre estas células predominan
los fagotitos mononuclerares, los linfocitos y las células plasmáticas, y es frecuente la
presencia de folículos linfoides secundarios. También es frecuente observar folículos tiroides
en proceso de regeneración, al contrario que el mixedema primario, otra enfermedad
inmunitaria de características parecidas en la que la glándula queda destruida casi
totalmente y se atrofia.
El suero de los pacientes con enfermedad de Hashimoto suele contener anticuerpos
frente a tiroglobulinas. Cuando los títulos son elevados estos anticuerpos se pueden
detectar mediante reacciones de aglutinación y de precipitina. Muchos pacientes también
poseen anticuerpo dirigidos frente a un antigeno citoplasmático o microsomal que también
esta presente sobre la superficie especial de las células epiteliales foliculares, y que en la
actualidad se sabe que es la peroxidasa tiroidea, la enzima que cataliza la adición de yodo a
la tiroglobulina.
TIPOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
Los anticuerpos que se detectan en la tiroiditis Hashimoto y en el mixedema primario
reaccionan exclusivamente con el tiroides. Por lo que solo provocan lesiones a nivel local.
Por el contrario, el suero de paciente de enfermedades como el Lupus Eritematoso
sistémico reaccionan, con muchos de los tejidos del organismo uno de los anticuerpos mas
importantes que se detectan en el LES. Especifico del núcleo celular. Estas dos
enfermedades se encuentran situadas en los extremos opuestos del espectro de las
enfermedades autoinmunitarias.
Los órganos afectados con mas frecuencias en la enfermedades autoinmunitrarias
especificas de órgano con tiroides, las glándulas suprarrenales, el estomago y el páncreas.
Las enfermedades que no presentan especificidad de órgano, entre las que se encuentran
las enfermedades reumáticas, suelen afectar a la piel los riñones, las articulaciones y los
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músculos.
UN INDIVIDUO PUEDE PADECER MAS DE UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA:
Un hecho interesante en que en cada uno de los extremos del espectro de
enfermedades autoinmunitarias se produce con mucha frecuencia notables solapamientos.
Es frecuente detectar anticuerpos antitiroideos a los pacientes con anemia perniciosa, que
presentan autoinmunidad frente a sus células gástricas, y la prevalencia de enfermedades
tiroideas autoinmunitarias en estos pacientes es superior a la de la población normal. De la
misma forma, los pacientes con tiroiditis autoinmunitarias presentan una alta prevalencia
autoanticuerpos frente a las células gástricas, y algunos de ellos presenta signos clínicos de
anemia perniciosa.
El conjunto de trastornos reumáticos agrupados en el otro extremo del espectro
también muestra un considerable solapamiento. Por ejemplo, en algunos casos de LES se
observan signos de artritis reumatoide. En estas enfermedades se produce un depósito de
inmunoconmplejos a nivel sistémico, especialmente en los riñones articulación y la piel, que
da lugar a lesiones diseminadas. Por el contrario el solapamiento entre enfermedades
situadas en los extremos opuestos del espectro es bastante poco frecuente los mecanismo
inmunopatologicos que inducen a las lesiones dependen a la posición de la enfermedad
dentro del espectro.
Cuando el antigeno esta localizado con un órgano determinado se suelen producir
reacciones de hipersensibilidad de tipo II y mediados por células.
Por el contrario en la autoinmunidad sistémica el depósito de inmunocomplejos
provoca proceso inflamatorio mediante diversos mecanismos entre los que encuentran la
activación del complemento y la acumulación de fagotitos.
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FACTORES GENETICOS
LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS PUEDEN AFECTAR A FAMILIAS
COMPLETAS:
La autoinmunidad familiar suele ser específica de órgano. Además de una
predisposición general a producir anticuerpos específicos de órganos también están
implicados otros factores genéricos que determinan cual es el órgano que resulta más
afectado. No hay que olvidar que los familiares de los pacientes con enfermedades de
HASHIMOTO o con anemia perniciosa presentan una incidencia y un titulo de anticuerpos
antitiroideos por encima de lo control y que en el caso de los pacientes con anemia
perniciosa se observa el mismo fenómeno con respecto a los anticuerpos frente a las células
gástricas lo que indica que dentro de este grupo de enfermedades autoinmunitarias
especificas de órgano existen factores genéticos que selección como diana al estomago .
HAY DETERMINADOS HEPLOTIPOS HLA QUE PREDISPONEN ALA INMUNIDAD :
Otra prueba de la implicación de los factores genéticos en las enfermedades
autoinmunitarias es la tendencia de estos trastornos a presentarse asociados a
determinados heplotipos HLA .La artritis reumatoide no muestra ninguna asociación con los
haplotipos de los loci HLA A Y B pero si que esta asociada con una secuencia de
nucleótidos que aparece con DRI y en los subtipos principales de DR4 (esta secuencia
codifica los aminoácidos 70_74 de la cadena d DR4 esta secuencia también esta presente
en las proteínas gp10 de VEB lo que sugiere que se puede inducir autoinminidad mediante
las reacciones cruzadas con estos epitopos .esto sugiere que en el desarrollo de las
enfermedades autoinmunitarias están implicadas diversos factores genéticos hay genes que
predisponen a los individuos a desarrollar ciertas enfermedades especificas o no especificas
de órgano mientras que otros genes determinan que antigeno o antigenos se verán
implicados en las mismas toda estas hipótesis se han confirmado mediante modelos
animales de autoinmunidad.
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PATOGENESIS
Los procesos autoinmunitarios suelen ser patogénicos cuando se detectan
autoanticuerpos asociados a una determinada enfermedad es posible que:
✔ El proceso autoinmunitario sea el causante de las lesiones que aparecen en la
enfermedad.
✔ Los autoanticuerpos se produzcan como respuestas a autoantingenos liberados
como consecuencia de las lesiones tisulares que provoca la enfermedad.
✔ Existe algún factor que provoque al mismo tiempo las lesiones y la autoinmunidad.
En algunas ocasiones se detectan autoanticuerpos secundarios a una lesión (la
segunda posibilidad) ejemplo después de un infarto de miocardio se pueden producir
autoanticuerpos frente a antigenos cardiacos sin embargo la liberación de autoantigeno
debido a traumatismo simples no suele dar lugar ala producción de autoinmunidad suele
corresponder al primer grupo es decir a aquel en que las lesiones son provocadas por el
proceso autoinmunitario.
EL PAPEL PATOGENO DE LA AUTOINMUNIDAD SE PUEDE DEMOSTRAR EN
MODELOS EXPERIMENTALES:
EJEMPLOS DE AUTOINMUNIDAD INDUCIDA:
La forma mas directa de comprobar si la autoinmunidad es la causa de las lesiones
que aparecen en una enfermedad es inducir deliberadamente autoinmunidad en un animal
de experimentación mediante la inyección conjunta de a un autoantigeno (antigeno propia) y
de adyuvante completo y se hemos demostrado que este procedimiento da lugar a la
aparición de enfermedades especificas de órgano. EJEMPLO la inyección de tiroglobulina
puede inducir una enfermedad inflamatoria del tiroides mientras que la de proteina básica de
la mielina pueda dar lugar a encefalomielitis en el caso de los animales a los que se inyecta
tiroglobulina no solo se producen autoanticuerpos antitiroideo sino que la glándula es
invadida por células mononucleares y la estructura de los acinos queda destruida aunque
esta respuesta no es exactamente igual a la observada en la tiroiditis de HASHIMOTO el
parecido entre ambas enfermedades es notable.
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EJEMPLOS AUTOINMINUDAD ESPONTANEA:
Las enfermedades autoinmunitarias espontáneas que se producen en algunos
animales has permitido comprender mejor muchos aspectos de estos procesos EJEMPLO
es la cepa de pollo obeso que se caracteriza por la producción espontáneo de anticuerpos
antitiroideos y la destrucción progresiva de la glándula debido a un proceso inflamatorio
crónico suero de estos animales contiene autoanticuerpos frente a tiroglobulina. Además
aproximadamente el 15% de los sueros de estos animales reaccionan con células del
estomago reventriculo de pollos normales en las pruebas inmunofluorescencia esta
situación es parecida a la de los pacientes con perniciosa que poseen anticuerpos capaces
de reaccionar con células parietales normales de mamíferos La enfermedad de la cepa de
pollos obesos se aparece ala enfermedad tiroidea autoinmunitaria humana en cuanto alas
lesiones que se producen en la glándula la producción de anticuerpos frente a diversos
componentes del tiroides y el solapamiento con autoinmunidad gástrica por ello es
interesante el hecho de que cuando se altera la situación inmunitaria de estos animales se
conducen efectos espectaculares en la evolución de la enfermedad por EJEMPLO sino se
elimina la Bursa de Fabricio (lugar de maduración de las células B ) poco tiempo después de
la eclosión del evo la gravedad de la tiroiditis se reduce considerablemente lo que indica que
en la patogénesis de la enfermedad intervienen las células B bien mediante la producción de
anticuerpos o como células presentadoras de antigenos para los linfocitos T patógenos por
el contrario la eliminación del timo en el momento del nacimiento exacerba la tiroiditis lo que
sugiere que el timo ejerce un cierto control sobre la enfermedad paradójicamente la
eliminación total de la población de células T en los animales resulto mediante la inyección
de grandes dosis de suero anticelulas T de pollo inhibe totalmente la producción de
anticuerpos los efectos lesivos sobre la tiroides por tanto se seduce que las células T
desempeñan un papel esencial en esta enfermedad como mediadoras y reguladoras de la
misma.
LOS ANTICUERPOS HUMANOS PUEDEN EJERCER EFECTOS PATOGENICOS
DIRECTAMENTE:
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Como es lógico la investigación directa de la autoinmunidad humana prescindiendo de
modelos animales origina mayores dificultades cuando se quieren llevar a cabo
determinados experimentos sin embargo existen muchos datos que indican que los
autoanticuerpos desempeñan un importante en este sentido.
TIROTOXICOSIS: Se conocen diversas enfermedades en las que los autoanticuerpos frente
a receptores hormonales pueden inducir los mismos efectos que la hormona normal dando
lugar a los correspondientes trastornos la tirotoxicosis fue la primera enfermedad en que se
demostró la presencia de este tipo de anticuerpos frente a receptores la tirotoxicosis
neonatal se puede considerar un estudio de transferencia pasiva natural en el que los
anticuerpos IgG de una madre con tirotoxicosis atraviesan la placenta y ejercen sus efectos
sobre el feto.
MIASTENIA GRAVE: Se ha observado un fenómeno parecido al mencionado en el párrafo
anterior en relación con las madres que padecen miastenia grave consistente en que los
anticuerpos frente a los receptores de acetilcolina atraviesan la placenta y ejercen sus
efectos sobre el feto dando lugar a debilidad muscular transitoria en el recién nacido.
OTRAS ENFERMEDADES EN QUE INTERVIENEN RECEPTORES: Aunque es poco
frecuente es algunas ocasiones se han detectado autoanticuerpos frente a los receptores de
la insulina y los receptores B adrenergicos estos últimos en relación con asma bronquial se
pueden producir defectos neuromusculares en ratones inyectando el suero de los pacientes
con síndrome de EATONLABERT que contiene anticuerpos frente a los canales de calcio
presipnaticos mientras que en el síndrome de GUILLAIN BARRE se reconocen
autoanticuerpos frente a los canales de sodio.
INFERTILIDAD MASCULINA: En otro ejemplo de enfermedad autoinmunitaria que es la
causa de una pequeña proporción de los casos de infertilidad masculina es la presencia de
anticuerpos frente a los espermatozoides que provoca la aglutinación de estas células
contenidas en el semen por sus cabezas o por sus colas.
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ANEMIA PERNICIOSA: En esta enfermedad un auto anticuerpo impide la absorción normal
de vitamina B esta vitamina no se absorbe directamente sino que se debe asociar en primer
lugar con una proteina si que `puede atravesar la mucosa intestinal en uno de los primeros
estudios de transferencia que se llevaron a cabo se demostró que al administrar
conjuntamente a un individuo sano suero de un paciente con anemia perniciosa y complejo
factor intrínseco vitamina B la absorción de la vitamina quedaba inhibida.
SINDROME DE GOODPASTURE: En el síndrome de Goodpasture se detectan anticuerpos
frente a ala membrana basal glomerular que son capaces de unirse al riñón para demostrar
que estos anticuerpos pueden provocar afectos patológicos se llevo acabo un experimento
de transferencia se eluyeron los anticuerpos del riñón de un paciente que había fallecido
como consecuencia de esta enfermedad y se inyectaron en primeras cuyos antigenos
renales eran suficientemente parecidos como para que estos anticuerpos se fijen en la
membrana basal glomerular.
TRANSTORNOS SANGUINEOS: La anemia hemolítica autoinmunitaria y la púrpura
trombocitopenica idiopatica se debe a la síntesis de autoanticuerpos frente a los eritrocitos y
las plaquetas respectivamente el síndrome primario por antifosofolipidos se caracteriza por
fenómeno trombo embolico repetido y abrotos y se debe a la reacción de autoanticuerpos
frente a cardiolipina y a la glucoproteina.
PARECE QUE LOS INMUNOCOMPLEJOS DESEMPEÑAM UN PAPEL PATOGENICOS
EN LA AUTOINMUNIDAD SISTEMICA:
En los pacientes con LES se detectan inmunocomplejos de autoantigenos y
anticuerpos que se depositan en los riñones la piel las articulaciones y el plexo coroideo e
inducen reacciones de hipersensibilidad de tipo 3 .los pacientes con una deficiencia genética
de los primeros componentes de la vía del complemento eliminan muy mal los
inmunocomplejos resultando especialmente susceptibles a desarrollar LES.
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PATOGENIA DE UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA
ETIOLOGIA
Hay células B y T autoreactivas que persisten incluso en los individuos normales
Pese a la complejidad de los mecanismos de selección que inducen la autotolerancia
durante el proceso de desarrollo de los linfocitos, el organismo contiene una gran cantidad
de linfocitos potencialmente autoreactivos. Este es el caso de las células T tímicas
(timocitos) que no son eliminados por algún subconjunto de péptidos propios (epitopos
propios). Normalmente , las CPA tímicas portadoras de un epitopo propio promueven la
selección negativa que da lugar a la destrucción de las células T autoreactivas. Sin
embargo, existen algunos epítopos crípticos propios que aparecen en la CPA a
concentraciones relativamente bajas, porque no son procesados eficazmente y/o porque
presentan baja afinidad por los surcos de las moléculas CPH, por lo que no son capaces de
inducir tolerancia en las celulas T autoreactivas.
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Muchos autoantigenos inducen la síntesis de autoanticuerpos en animales normales
cuando son inyectados asociados aun adyuvante, lo que demuestra la existencia en la
población normal de celulas B autoreactivas, de las que pueden identificarse algunas
(p.ej.,frente a la tiroglobina). Los individuos normales poseen también celulas celulas T
autoreactivas, como demuestra el hecho de que es posible obtener lineas de células T con
actividad autoinmunitaria mediante la estimulación de células T circulantes normales con el
autoantigeno adecuado (p.ej.,proteína básica de mielina) e IL2.
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VALOR DIAGNOSTICO Y PRONÓSTICO DE LOS AUTOANTICUERPOS
Sea cual se a la relación existente entre los autoanticuerpos y el proceso patológico,
estos autoanticuerpos suelen aportar datos importantes para el diagnostico de la
enfermedad. Un excelente ejemplo es la determinación de anticuerpos antimitocondriales,
que se utiliza para el diagnostico de la cirrosis biliar primaria.
Antiguamente el diagnostico de esta enfermedad exigía la ejecución de una laparotomía
exploratoria, que solía representar un peligro debido a la edad y el estado físico de los
pacientes.
Los anticuerpos especialmente los dirigidos frente a las células beta de los islotes
pancreático, también pueden tener valor predictivo.
TRATAMIENTO
Frecuentemente en los síntomas de la enfermedades autoinmunitarias especificas de
órganos se puede corregir mediante control metabólico.
El tratamiento inmunosupresor clásico con agentes antimicóticos pueden ser
utilizados para atenuar las respuestas inmunitarias, pero debido a los peligros que supone
sólo se suele aplicar en casos en los que peligra la vida del paciente, como en el LES y en
la dermatiomiositis. Todavía no se conocen bien las posibilidades de la ciclosporina y de
otros agentes parecidos, si bien se han conseguido resultados espectaculares en el
tratamiento de la diabetes de tipo I. Como es lógico, en el caso de las enfermedades
reumáticas se administran fármacos antiinflamatorios y se están consiguiendo resultados
prometedores tratando a los pacientes con artritis reumatoide con bajas dosis de esteroides
para corregir las alteraciones en su producción relacionadas con las alteraciones en el asa
de retroalimentación suprarrenal.
Cuando se conozcan mejor los defectos exactos que dan lugar a cada una de estas
enfermedades y se disponga de mejores sistemas para manipular el estado inmunitario de
los pacientes, es probable que puedan ser utilizados algunos tratamientos que en la
actualidad se encuentran aun en fase experimental. En concreto, se ha conseguido tratar
con éxito algunas enfermedades autoinmunitarias experimentales administrando el antígeno
para inducir tolerancia oral, mediante la inhalación de péptidos autoantigenicos y sus
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análogos, y mediante la “vacunación” con péptidos del receptor especifico para el antígeno
de las celulas T autoreactivas. Esto sugiere que la estimulación de las funciones supresoras
normales, incluida la red idiotípica, puede ser un camino prometedor.
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 13 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO