Farm Basic A

FARMACOLOGA BSICA 2008

Carmine Pascuzzo - Lima

Farmacologa Bsica 2008

Este libro est dedicado a Materna2


(P) Carmine Pascuzzo - Lima. 2008. Todos los derechos reservados Carmine Pascuzzo - Lima. HECHO EL DEPSITO DE LEY. DEPSITO LEGAL: Ifi25220086151710 ISBN: 978 - 980 - 12 - 3246 - 9

Autor - Editor: Colaboradores:

Pascuzzo - Lima, Carmine Colmenares Rodrguez, Netty Lugo - Valln, Nelly del Valle Maradei - Irastorza, Idania Pascuzzo - Lima Mara Ramrez Segundo, Manuel Virgilio Segnini, Nicola

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Prefacio

Carmine Pascuzzo - Lima El contenido de este libro puede parecer muy breve a primera vista, antes de que se tome en cuenta cul es el propsito del mismo. No es el de proveer de una enciclopedia de Farmacologa con los conocimientos acerca de cada frmaco conocido ni tampoco es el de minimizar esta parte tan importante de las Ciencias de la Salud, llenando pgina tras pgina de lugares comunes y simplezas. El verdadero propsito es el de proveer al lector con un conocimiento bsico, que podr ampliar en otros textos ms avanzados de serle necesario. En este libro se hallar lo suficiente para obtener un conocimiento bsico acerca de los principios de la Farmacologa, con suficiente informacin adicional como para que la misma pudiera despus extrapolarse al ejercicio clnico. As pues, este libro no est escrito para farmaclogos o cientficos, sino para estudiantes, profesores y quizs para profesionales de las Ciencias de la Salud que deseen una breve y rpida actualizacin de algn tema en particular. El formato original en el que se bas el presente libro es el programa de Farmacologa Bsica del Decanato de Ciencias de la Salud Dr. Antonio Mara Pineda, de la Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado, sin embargo, trata de cumplir completamente los tpicos de cualquier otro curso bsico de Farmacologa, por lo que es mi ms ferviente deseo el que pueda ser til a la poblacin ms amplia posible, la cual, si este libro tiene algn xito formar parte de los autores de la siguiente edicin, a travs de sus comentarios, buenos o malos. Por lo que pueda significar, este libro tiene un pequeo valor agregado: Hay un pequeo trocito del alma del firmante en cada captulo. Qu interesante! No creo que nunca haya pensado en ello. Por qu a uno le gusta ensear? Acaso porque le hace sentirse a uno grande e importante? No, no... No es nada de eso. No, es ms bien como pescar, me parece. No se sabe lo que se va a coger cuando se echa el anzuelo, lo que se va a extraer del mar. Es la cualidad de la respuesta. Es tan excitante cuando surge... Agatha Christie (El gato entre las palomas)4


Tabla de Contenido

PREFACIO ...............................................................................................................................4 VOLUMEN 1. NOCIONES BSICAS EN FARMACOLOGA ................................................12 INTRODUCCIN AL ESTUDIO DE LA FARMACOLOGA ...................................................13 FARMACOCINTICA I: MECANISMOS DE PASO A TRAVS DE MEMBRANAS .............19 FARMACOCINTICA II: ABSORCIN..................................................................................28 FARMACOCINTICA III: DISTRIBUCIN.............................................................................40 FARMACOCINTICA IV: METABOLISMO ...........................................................................50 FARMACOCINTICA V: EXCRECIN..................................................................................57 FARMACOCINTICA VI: FARMACOCINTICA CLNICA ...................................................61 FARMACODINMICA............................................................................................................79 MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIN DE LOS FRMACOS..................................94 FARMACOLOGA EN GRUPOS ESPECIALES DE POBLACIN......................................104 PRESCRIPCIN DE FRMACOS .......................................................................................111 VOLUMEN 2. PRINCIPIOS DE TOXICOLOGA ..................................................................117 REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS..............................................................1185


ESTUDIO DE NUEVOS FRMACOS ..................................................................................134 FARMACOVIGILANCIA.......................................................................................................146 MECANISMOS DE ACCIN TXICA..................................................................................158 PRINCIPIOS DE LA TERAPIA ANTIDTICA......................................................................167 VOLUMEN 3. FARMACOLOGA AUTONMICA Y AUTACOIDEA ...................................174 INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA AUTONMICA ................................................175 FRMACOS COLINOMIMTICOS ......................................................................................183 FRMACOS ANTICOLINRGICOS ....................................................................................192 FRMACOS SIMPATICOMIMTICOS ................................................................................201 FRMACOS ANTIADRENRGICOS...................................................................................209 INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA AUTACOIDEA. FARMACOLOGA HISTAMINRGICA ..............................................................................................................217 FARMACOLOGA SEROTONINRGICA ............................................................................228 FARMACOLOGA DE LAS PROSTAGLANDINAS .............................................................238 ANALGSICOS - ANTIINFLAMATORIOS - ANTIPIRTICOS ...........................................245 VOLUMEN 4. QUIMIOTERAPIA ..........................................................................................261 INTRODUCCIN A LA QUIMIOTERAPIA...........................................................................262

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INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA DE LOS ANTIBITICOS BETALACTMICOS. PENICILINAS .......................................................................................................................280 CEFALOSPORINAS. INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS. MONOBACTAMS. CARBAPENEMS. GLUCOPPTIDOS.................................................................................293 AMINOGLUCSIDOS..........................................................................................................306 MACRLIDOS. LINCOSAMIDAS. CETLIDOS.................................................................316 TETRACICLINAS .................................................................................................................321 CLORANFENICOL. ESTREPTOGRAMINAS. OXAZOLIDINONAS....................................326 QUINOLONAS .....................................................................................................................333 SULFAMIDAS. DIAMINOPIRIMIDINAS...............................................................................339 FARMACOTERAPIA DE LA TUBERCULOSIS...................................................................345 ANTIMICTICOS .................................................................................................................364 ANTIVIRALES......................................................................................................................373 PRIONOSTTICOS .............................................................................................................384 ANTIPARASITARIOS I: INTRODUCCIN. ANTIHELMNTICOS .......................................389 ANTIPARASITARIOS II: ANTIAMIBIANOS ........................................................................398 ANTIPARASITARIOS III: ANTIMALRICOS ......................................................................405 ANTIPARASITARIOS IV: FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS......417

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ANTISPTICOS Y DESINFECTANTES...............................................................................423 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLSICA.....................................................437 VOLUMEN 5. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA DIGESTIVA, UTERINA Y RESPIRATORIA .........................................................................447 INTRODUCCIN A LA FARMACOTERAPIA DIGESTIVA. FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD CIDO - PPTICA .....................................................................................448 LAXANTES. ANTIDIARREICOS. ANTIEMTICOS.............................................................460 FARMACOLOGA DE LA MOTILIDAD UTERINA: INTRODUCCIN. TOCOLTICOS ......470 FARMACOLOGA DE LA MOTILIDAD UTERINA: OXITCICOS ......................................479 FARMACOTERAPIA DEL ASMA I: INTRODUCCIN. AGENTES ANTIINFLAMATORIOS ..............................................................................................................................................485 FARMACOTERAPIA DEL ASMA II: BRONCODILATADORES .........................................500 FARMACOTERAPIA DEL ASMA III: AGENTES DE ACCIN MIXTA................................514 ANTITUSGENOS Y EXPECTORANTES ............................................................................519 VOLUMEN 6. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA NEUROLGICA...................................................................................................................525 HIPNTICOS Y SEDANTES................................................................................................526 ANTIEPILPTICOS..............................................................................................................547 ANESTSICOS GENERALES.............................................................................................555

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MEDICACIN PREANESTSICA .......................................................................................564 ANESTESICOS LOCALES ..................................................................................................571 OPIOIDES ............................................................................................................................580 INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA. ANSIOLTICOS....................................591 ANTIDEPRESIVOS ..............................................................................................................597 ANTIPSICTICOS ...............................................................................................................603 ANTIMANACOS. LITIO.......................................................................................................611 FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ..........................................616 ANTIPARKINSONIANOS.....................................................................................................626 USO NO MDICO DE DROGAS..........................................................................................640 VOLUMEN 7. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA CARDIOVASCULAR............................................................................................................665 DIURTICOS........................................................................................................................666 INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA DEL SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA....683 INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA............................691 ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (ARA II)......................699 CALCIOANTAGONISTAS ...................................................................................................703 VASODILATADORES DE ACCIN DIRECTA....................................................................7119


TERAPIA FARMACOLGICA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL ..................................720 ANTIARRTMICOS...............................................................................................................728 INOTRPICOS.....................................................................................................................747 ANTIANGINOSOS: NITRATOS Y NITRITOS ......................................................................759 ANTIAGREGANTES ............................................................................................................769 ANTICOAGULANTES Y FIBRINOLTICOS.........................................................................775 VOLUMEN 8. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA ENDOCRINA Y METABLICA............................................................................................787 HIPOLIPEMIANTES .............................................................................................................788 TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA OBESIDAD...................................................799 FARMACOLOGA TIROIDEA ..............................................................................................806 FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES I: INSULINA Y SUS ANLOGOS.......................818 FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES II: HIPOGLICEMIANTES ORALES ....................835 ESTRGENOS. PROGESTGENOS. ANTICONCEPTIVOS ORALES .............................846 GLUCOCORTICOIDES ........................................................................................................855 ANDRGENOS. ANABOLIZANTES ...................................................................................865 DISFUNCIN ERCTIL .......................................................................................................872 ANTIANMICOS ..................................................................................................................87710


PRINCIPIOS BSICOS DE FLUIDOTERAPIA....................................................................885 VITAMINAS Y OLIGOELEMENTOS ....................................................................................896 PREPARADOS HERBALES................................................................................................916

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Volumen 1. Nociones Bsicas en Farmacologa

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Introduccin al Estudio de la Farmacologa

Carmine Pascuzzo - Lima Nelly del Valle Lugo de Valln La farmacologa (del griego, pharmacon, frmaco, y logos, ciencia) es la ciencia que se encarga del estudio de los medicamentos, en forma mucho ms general estudia todas las facetas de la interaccin de sustancias qumicas con los sistemas biolgicos; esta ltima definicin se refiere en forma especial, aunque no exclusiva, a aquellas que son introducidas desde el exterior de dichos sistemas. Por lo tanto, se puede considerar que la farmacologa comprende el conocimiento de la historia, fuente, propiedades fsicas y qumicas, componentes, efectos bioqumicos y fisiolgicos, mecanismos de accin, absorcin, distribucin, biotransformacin, excrecin, usos teraputicos y efectos adversos de tales sustancias, a las cuales, en conjunto, se les conoce como frmacos o drogas. Dado lo anterior, los frmacos podran definirse como cualquier agente qumico capaz de interactuar con un sistema biolgico, afectando el proceso de la vida. Estos agentes qumicos seran entonces estudiados y/o utilizados en tres contextos diferentes pero relacionados: a) Estudio de mecanismos fisiolgicos (drogas como herramientas de investigacin) b) Uso en Medicina (Medicamentos, ver ms adelante) c) Efectos biolgicos de qumicos ambientales (Toxicologa, ver ms adelante) La relacin entre la dosis de una droga dada a un paciente y su utilidad en el tratamiento de una enfermedad son aspectos que se describen por las dos reas principales de la Farmacologa: La Farmacocintica y la Farmacodinmica. La primera puede definirse como el enfoque cuantitativo del comportamiento de los frmacos en el organismo, abarcando los mecanismos por los cuales este ltimo influye en la concentracin de aquellos, sea introducindolos y distribuyndolos por el sistema (absorcin y distribucin), modificndolos (metabolismo, biotransformacin) y/o desechndolos (excrecin); estos procesos farmacocinticos son descritos frecuentemente con el acrnimo ADME (Absorcin, Distribucin, Metabolismo, Excrecin). Expresando el concepto de una manera algo13


diferente, la farmacocintica puede considerarse como la descripcin cuantitativa de una droga y de su concentracin en el organismo o en sus compartimientos a lo largo del tiempo. La Farmacodinmica, en contraste, incluye el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de las drogas, as como el de sus mecanismos de accin. Estudia el efecto y mecanismo de accin de los frmacos sobre el organismo. Por EFECTO se entiende toda modificacin bioqumica o fisiolgica que produce una droga sobre el organismo. Los medicamentos no crean nuevas funciones sino que modifican funciones existentes. Como MECANISMO DE ACCIN se considera a las modificaciones que ocurren a nivel molecular. Puede entenderse, entonces, que la Farmacocintica estudia lo que el organismo le hace a la droga y la Farmacodinmica, el efecto que el frmaco tiene sobre el organismo (lo que la droga le hace al organismo). Aparte de las dos grandes divisiones que se han mencionado, la farmacologa tiene mltiples ramas, como las siguientes: Farmacoterapia: La teraputica es el arte de tratar las enfermedades; para esto, se usan diversas modalidades de tratamiento, siendo los medicamentos slo una modalidad. Se define entones la farmacoterapia como la ciencia que estudia las sustancias empleadas para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. Tambin puede definirse como la ciencia que se encarga del estudio del uso mdico de los frmacos, de la aplicacin de los frmacos al tratamiento de enfermedades. La farmacoterapia se basa racionalmente en la correlacin de acciones y efectos de los principios medicamentosos, con los aspectos fisiolgicos, bioqumicos, microbiolgicos, inmunolgicos y conductuales de la enfermedad. Farmacologa clnica: Se encarga del estudio de las drogas en el hombre, tanto sano como enfermo. Se refiere directamente a las acciones de los frmacos en los seres humanos. La Farmacologa clnica proporciona mtodos para la determinacin de la utilidad, potencia y toxicidad de los nuevos frmacos en el ser humano. Teraputica mdica: Se encarga de establecer las pautas de tratamiento racional que deben seguirse en los diversos procesos patolgicos. Farmacoepidemiologa: Puede definirse como la aplicacin del razonamiento, mtodos y conocimiento epidemiolgico al estudio de los usos y los efectos de los medicamentos en las poblaciones humanas y surge de la fusin de la Farmacologa Clnica (que presta el contenido: Uso de medicamentos en el ser humano) con la Epidemiologa (que presta su mtodo). Estudia pues los efectos beneficiosos y adversos de los medicamentos cuando se usan en grupos de poblacin,

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caracterizando, controlando y prediciendo los efectos y usos de las modalidades de tratamiento farmacolgico. Farmacografa: Es la rama de la farmacologa que estudia las normas de prescripcin de los medicamentos. Farmacologa comparada: Estudia los efectos medicamentosos en diferentes especies de animales. Sus resultados no siempre son extrapolables al hombre. Farmacia: Se ocupa de la preparacin y fraccionamiento de los frmacos. Farmacognosia: Estudia el origen de los medicamentos. Estos pueden tener origen natural (animal, vegetal o mineral) o ser producto de la sntesis qumica: medicamentos sintticos. Cuando a un medicamento de origen natural se le hacen modificaciones qumicas y se obtiene un nuevo medicamento, ste se denomina semisinttico. Estudia la descripcin de las drogas o medicamentos, considerando su origen, caractersticas organolpticas fsicas y qumicas. Farmacometra: Se encarga de la cuantificacin de las acciones y efectos farmacolgicos en relacin con la cantidad de frmaco que se aplique, tanto in vitro como in vivo. Farmacotecnia: Estudia la preparacin de los medicamentos en formas de presentacin adecuadas (Formas farmacuticas) para ser administradas a los pacientes. Estudia la elaboracin de los medicamentos desde el punto de vista farmacutico. Es, por tanto, una rama de inters para el Farmacutico. Farmacogentica: Se relaciona, en general, con las influencias genticas sobre la sensibilidad a los frmacos y, por tanto, en la respuesta teraputica. Esto se relaciona en particular, con aquellos casos en los cuales pueden identificarse diferentes sub - poblaciones. Las variaciones de origen gentico en la susceptibilidad influyen en gran medida sobre los efectos de los frmacos. Esta rama de la farmacologa estudia las variaciones en la respuesta farmacolgica, las cuales se manifiestan por alteraciones o variaciones genticas (polimorfismos).

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Farmacogenmica: Es la ciencia que examina las variaciones genticamente heredadas que dictan la respuesta a un frmaco y explora cmo tales variaciones pueden ser usadas para predecir si un paciente tendr una buena, mala o nula respuesta a una droga. Aunque los dos trminos no son sinnimos estrictamente hablando, muchas veces farmacogentica y farmacogenmica se usan intercambiablemente.

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Farmacoeconoma: Es la rama de la Farmacologa que se encarga del estudio de la eficiencia de los frmacos, en el sentido de expresar una relacin entre los recursos invertidos y los resultados obtenidos, o sea, definir cul frmaco y cul forma de utilizacin producen mejores resultados para la salud, segn los recursos invertidos, una vez identificados, medidos y comparados los costos, riesgos y beneficios de los programas, servicios o terapias donde se usen.

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Toxicologa: Es la rama de la farmacologa que estudia los venenos; sin embargo, no solo los venenos causan intoxicaciones, sino tambin los medicamentos y otros agentes, incluyendo numerosas sustancias de uso moderno. Por esto la toxicologa se considera hoy una ciencia independiente que se encarga del estudio, prevencin, diagnstico y tratamiento de las intoxicaciones, vinculndose con los efectos deletreos de las sustancias qumicas y fsicas en todos los sistemas vivos. Sin embargo, en el rea biomdica, los toxiclogos se interesan bsicamente en los efectos adversos en los seres humanos producidos por exposicin a frmacos y otros compuestos qumicos, as como la demostracin de la seguridad y los peligros relacionados con su uso. Se ocupa de los efectos perjudiciales o adversos de los frmacos y otras sustancias qumicas responsables de intoxicaciones domsticas, ambientales o industriales, as como los mecanismos y circunstancias que favorecen su aparicin. Trata de los efectos indeseables de las sustancias qumicas sobre los sistemas vivos, desde las clulas individuales hasta los ecosistemas complejos. Se ocupa no solo de los frmacos usados en teraputica, sino tambin de otras sustancias qumicas que pueden causar intoxicacin en el hogar, en el ambiente o en la industria.

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Quimioterapia: Se encarga de estudiar el uso de agentes qumicos en el tratamiento de enfermedades producidas por agentes externos (Ej. Bacterias, hongos, virus, etc.) Se ocupa de los compuestos capaces de destruir microorganismos invasores sin destruir al husped. Estudia los frmacos capaces de destruir o eliminar clulas o microorganismos patgenos con efectos mnimos en el organismo. Sobre la base de su eficacia clnica (y toxicidad) pueden mencionarse algunos tipos. Igualmente, se aplica este trmino al grupo de agentes utilizables para tratar el cncer.

Disciplinas relacionadas con la Farmacologa La farmacologa es una ciencia hbrida. Se sirve libremente de los recursos intelectuales de todas las ciencias mdicas bsicas y contribuye con todos los aspectos de la medicina clnica y podra considerarse como una aplicacin qumica de una mezcla entre la biologa molecular, la fisiologa, la fisiopatologa, la biologa celular y la bioqumica.

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Muchos principios bsicos de bioqumica y enzimologa y otros de tipo fsico y qumico que rigen la transferencia activa y pasiva y la distribucin de sustancias, medicamentos, de molculas pequeas y protenas a travs de las membranas biolgicas, se aplican a la comprensin de la farmacocintica. La farmacodinmica se basa en los principios intrnsecos de la farmacologa y de tcnicas experimentales de campos como la fisiologa, la bioqumica, la biologa celular, la biologa molecular, la microbiologa, la inmunologa, la epidemiologa, la gentica y la patologa. Conceptos Bsicos en Farmacologa Droga: De la palabra holandesa Droog: Seco. La definicin estricta sera la de un medicamento tal como lo ofrece la naturaleza o sujeto solamente a sencillas operaciones de preparacin; sin embargo, esta palabra podra considerarse como sinnimo de frmaco (ver siguiente definicin). De manera coloquial, este trmino se utiliza para describir una sustancia de abuso o de uso ilcito, generalmente asociada a un riesgo ms o menos grande de dependencia. Frmaco: Un frmaco puede definirse como cualquier sustancia que ocasiona un cambio en la accin biolgica a travs de sus acciones qumicas. Tambin se puede definir como una sustancia activa capaz de modificar la actividad celular en el organismo. Sustancia qumica que interacciona con un sistema biolgico modificando su comportamiento. Los frmacos pueden ser sintetizados dentro del cuerpo (como las hormonas) o ser sustancias qumicas no sintetizadas en el cuerpo; esto es, xenobiticas (del griego xenos, extranjero). En muchos textos se usa la palabra frmaco como sinnimo de medicamento, pero esto obedece ms a las posibilidades alternativas de traduccin de la palabra inglesa Drug, que incluyen los trminos frmaco, medicamento y droga en espaol. Medicamento: Se trata de una sustancia qumica que al interactuar con los sistemas biolgicos es capaz de curar o mejorar las enfermedades mdicas. Toda sustancia a ser utilizada en personas o animales, con propiedad de prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades. Sobre la base de su eficacia clnica y/o toxicidad) se puede considerar una clasificacin clnicamente til, de la cual se deriva el concepto de medicamento de eleccin (o frmaco de eleccin), el cual sera el agente ms confiable y ms efectivo para una patologa dada; tambin se conocen como de frmacos de primera lnea, lo que implica la existencia de agentes de segunda (o incluso de tercera) lnea, que son inferiores al compuesto de eleccin Txico: Sustancia qumica que an careciendo de uso teraputico, puede ser causa frecuente de intoxicaciones en el hogar y en la industria, as como de contaminacin ambiental. El trmino17


incluye toda sustancia que interacta con un ente vivo modificando desfavorablemente su comportamiento. Adicionalmente pueden considerarse como agentes txicos ciertas condiciones fsicas no - biolgicas, como la radiacin. BIBLIOGRAFA Birkett DJ. 1998. Pharmacokinetics made easy. McGraw - Hill. Sidney, Australia. Buxton ILO. 2007. Farmacocintica y Farmacodinmica. En: Brunton LL; Lazo JS, Parker KL, ed. Goodman & Gilman: Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 11ma Edicin. McGraw - Hill. Mxico. pp: 1 - 39. Chowta MN, Adhikari PM, Ramesh KV, Shenoy AK. 2007. Pharmacogenomics in clinical trials: An analysis. Indian J Med Sci; 61: 574 - 6 De Abajo FJ. 2001. El Medicamento como solucin y como problema para la Salud Pblica. Una breve incursin a los objetivos de la Farmacoepidemiologa. Rev Esp Salud Pblica; 75(4): 281 - 4. Flexner C. 1999. Pharmacokinetics for Physicians - A Primer. Medscape HIV/AIDS 5(3) (http://www.medscape.com/Medscape/HIV/journal/1999/v05.n03/mha0507.01.flex/mha0507.01.fl ex - 01.html) Gallo MA, Doull J. 1991. History and scope of toxicology. In Casarett and Doulls Toxicology, ed. MO Amdur, J Doull, CD Klaassen, p. 3. New York: Pergamon. 4th ed. Katzung BG. 2004. Introduccin. En: Katzung BG, ed. Farmacologa Bsica y Clinica. 9na edicin. Manual Moderno. Mxico. pp: 1 - 40 Lanfear DE, Mcleod HL. 2007. Pharmacogenetics: Using DNA to Optimize Drug Therapy. Am Fam Physician; 76: 1179 - 82. Prez - Pea J. 2003. Eficiencia en el Uso de los Medicamentos. Rev Cubana Farm; 37(1): 27 - 33 The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 1999. Factors Affecting Drug Response. Section 22. Clinical Pharmacology. Chapter 301. Beers MH, Berkow R, eds. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. Uriarte Bonilla V. 2005. Psicopharmacology. 4 Editorial Trilla. Mxico Winters J. 1993. Introduccin a la Farmacologa: Receptores. En: Smith C, Reynard A, eds. Farmacologa. Editorial Mdica - Panamericana. Buenos Aires. pp: 21 - 6. Los descubrimientos ms interesantes [en farmacologa] son los imprevistos y a pesar de que la investigacin est mucho ms organizada hoy que antao, todava se hacen descubrimientos inesperados Sir John Henry Gaddum La Medicina es una ciencia siempre cambiante. Segn nuevas investigaciones y nuevas experiencias clnicas expanden nuestro conocimiento, se requieren cambios en los tratamientos y en la terapia con frmacos Bertram Katzung El poder de uno comienza al creer, brota del corazn y luego fluye con el alma Mervin Warren - Mark Chajt (The power of one Second Pokemon Movie) No necesito esperar para acometer una empresa, ni triunfar para perseverar Guillermo de Orange18


Farmacocintica I: Mecanismos de Paso a travs de Membranas

Carmine Pascuzzo - Lima Habitualmente un frmaco debe atravesar una serie de barreras para que pueda acceder al sitio en el que el efecto ha de ser realizado, as como tambin para que pueda llegar a producirse su posterior eliminacin. El principal componente de tales barreras est representado por las membranas celulares. Composicin de las Membranas celulares En general (ver grfico), las membranas biolgicas estn compuestas por una matriz de fosfolpidos en la que se encuentra, ms o menos inmersas, cierta cantidad de protenas (y glicoprotenas).

Los fosfolpidos son sustancias anfipticas, compuestas por una cabeza polar y una cola apolar, que tienden, respectivamente a mantener o a rechazar la interaccin con el medio acuoso que las circunda. Dada esta composicin especial, estas sustancias tienden, de manera espontnea, a asumir una conformacin en la cual la exposicin de los grupos apolares al medio hidroflico se minimice, mientras que la de los extremos polares con dicho medio se favorece tanto como sea posible.19


Esto puede lograrse a travs de la formacin de pequeas estructuras esfricas conocida como micelas, pero tambin, como muestra la figura de la pgina anterior, se puede conseguir por la induccin de una configuracin en bicapa fosfolipdica, en la cual los extremos apolares quedan separados del medio acuoso, mientras que las cabezas polares, quedan expuestas hacia fuera. El tipo de estructura que se forma tiende a cerrarse por los extremos (autorreparacin), asumiendo una forma esferoidal, circunstancia por la cual el medio relacionado con la membrana respectiva queda dividido en dos compartimientos: Un medio interno (o intracelular) y un medio externo (extracelular). Las protenas que se encuentran formando parte de la membrana celular son las que le confieren sus propiedades, ya que estas estructuras no forman barreras estticas, sino que favorecen un intercambio continuo y selectivo de sustancias entre los medios interno y externo, amn de presentar otras funciones. Como se estudiar a continuacin, con respecto a este intercambio, las protenas pueden presentar una funcin canalicular o de transporte propiamente dicho. Transporte a travs de membranas El proceso de paso a travs de las membranas celulares recibe el nombre genrico de Permeacin y puede estar o no mediado por el uso de energa, a travs de a ruptura hidroltica del Trifosfato de Adenosina (ATP). En el primer caso, se habla de procesos de transporte activo, mientras que, en el segundo los procesos se denominan de transporte pasivo (grfico adjunto). En general, pueden describirse estos procesos: Transporte Pasivo: llamado as porque el paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energa, a favor de gradientes de concentracin. Puede producirse a travs de la membrana propiamente dicha o a travs de ciertas protenas que forman poros. Las formas ms comunes son: Difusin Simple: Este mecanismo depende mucho del tamao molecular (las molculas grandes no difunden de esta manera) y puede ocurrir a travs de una fase acuosa o una fase lipdica. La20


primera ocurre a travs de poros acuosos formados por protenas que atraviesan la membrana (ver grfico), adems de las uniones estrechas de ciertos epitelios. La difusin lipdica ocurre por movimiento simple de sustancias relativamente hidrofbicas a travs de la capa formada por los fosfolpidos; este paso depende del coeficiente de particin lpido: agua, en otras palabras, de la solubilidad relativa de cada sustancia en un medio oleoso con relacin a la que presenta en un medio acuoso (mientras mayor es el coeficiente, mayor es la solubilidad en medio oleoso y, por lo tanto, mayor la capacidad de flujo a travs de membranas lipdicas). En el caso de cidos y bases dbiles, los cuales pueden asumir formas cargadas (iones) o no, son las formas no ionizadas las que tienen mayor capacidad de atravesar las membranas (vase luego). Los procesos de difusin en general se rigen por la Ley de Fick: Flujo= (CM - Cm) x rea x coeficiente de permeabilidad/Espesor En la cual se pone manifiesto que el flujo a travs de una membrana es: Directamente proporcional al gradiente de concentracin, representado por la diferencia CM Cm: Concentracin Mayor menos Concentracin menor concentraciones se igualen, el flujo cesa. Directamente proporcional al rea de intercambio, a mayor superficie, mayor velocidad de flujo Directamente proporcional al coeficiente de permeabilidad, que es una forma de resumir las caractersticas fsicas y qumicas de los frmacos relacionadas a su capacidad para atravesar membranas (liposolubilidad, peso molecular). Inversamente proporcional al espesor de la membrana por atravesar; mientras mayor sea este, menor es la velocidad de flujo. Como se dijo anteriormente, en el caso de sustancias con la capacidad de ionizarse, la difusin puede supeditarse radicalmente al pH del medio. Se tiene como representantes principales a los cidos y a las bases, considerando a los primeros como potenciales donadores de protones y a las segundas como receptores de los mismos. Su ionizacin puede representarse como sigue: cido dbil Base dbil cido fuerte Base dbil RCOOH RNH2 + H+ HCl NH3 + H+ RCOO - + H+ RNH3+ Cl - + H+ NH4+21

implica que cuando las


Puede observarse que ambos procesos son esencialmente similares, convirtindose, los cidos en sus bases conjugadas y las bases en sus cidos conjugados (formas inicas). Sin embargo, la ionizacin de sustancias fuertes es prcticamente unidireccional, mientras que la de las sustancias dbiles es ampliamente reversible, propiedad que, como se adelant ya, depende del pH, segn una relacin descrita por la ecuacin de Henderson - Hasselbach:

B pH = pKa + log Aque tambin puede escribirse de la siguiente forma:

B = anti log( pH pKa ) Aen la que se aprecia que la relacin entre las formas cidas (A) y bsicas (B) de una sustancia ionizable dbil depende del pH del medio en el que se encuentre, segn las conclusiones siguientes: Un cido dbil tiende a retener su(s) protn(es) cuando el medio es rico en ellos, en otras palabras, cuando el medio es cido. Un cido dbil tiende a donar su(s) protn(es) cuando el medio es pobre en ellos, en otras palabras, cuando el medio es bsico. Una base dbil tiende a captar protn(es) cuando el medio es rico en ellos, en otras palabras, cuando el medio es cido. Una base dbil tiende a no captar protn(es) cuando el medio es pobre en ellos, en otras palabras, cuando el medio es bsico. As, una sustancia tiende a ionizarse cuando el medio exhibe un pH contrario al de su naturaleza (los cidos se ionizan a pH bsico, las bases se ionizan a pH cido). Esta relacin es fundamental, toda vez que al producirse un flujo transmembrana debe considerarse siempre la interaccin de dos medios que potencialmente pueden mostrar diferencias de pH, por lo que el grado de ionizacin de la sustancia implicada puede variar de manera considerable en cada uno de tales medios. El siguiente grfico muestra un ejemplo de las formas transferibles (no ionizadas) de una base y un cido dbil segn el pH del medio en el que se encuentran.

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cido (pKa = 3)100

Base (pKa = 9)

Formas Transferibles (%)

75

50

25

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

pHObsrvese que, efectivamente, la fraccin transferible de una sustancia bsica es tanto mayor cuanto mayor el pH, mientras que las formas transferibles de un cido dbil predominan a niveles bajos de pH. Los liposomas son una forma farmacutica especial, en la que frmacos muy polares pueden administrarse con una cobertura lipdica, lo que permite el paso a las clulas. Dado que slo la forma no ionizada (no cargada) de una sustancia en particular puede difundir libremente, entonces la misma tender a acumularse en el medio en el cual se concentre mayor cantidad de su forma ionizada (que no tiene libre trnsito).23


Esto se ejemplifica en el siguiente esquema para dos sustancias (una base y un cido dbil) que difunden entre el medio gstrico (cido) y el plasma (relativamente bsico).

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Puede observarse que se produce una efectiva acumulacin de cidos en el plasma, mientras que las bases tienden a permanecer en el medio gstrico, por ser en ambos casos, las condiciones en las que cada sustancia respectiva presenta su forma ionizada, que tiene poca capacidad de transferencia. Difusin Facilitada: Existen molculas portadoras especiales para ciertas sustancias que no poseen la suficiente liposolubilidad y/o no son de un peso molecular lo suficientemente pequeo para atravesar la membrana con facilidad, pero que, no obstante, han de ser transportadas. Este tipo de transportador es tambin dependiente del gradiente de concentracin (lo cual explica el hecho de que no se requiera suministro de energa). Dada la presencia de un transportador, este mecanismo puede llegar a ser saturable (por existir un nmero limitado de sitios) y es adems susceptible de sufrir competicin por ligandos semejantes. A menos que existan molculas transportadoras como las descritas en este apartado, las sustancias altamente polares tienden muy poco a pasar de la luz intestinal a la circulacin sistmica; en otras palabras, tienden a una menor biodisponibilidad (ver Farmacocintica II: Absorcin). En la actualidad se ensayan mtodos capaces de crear disrupcin en las uniones estrechas del epitelio intestinal, lo que podra favorecer el paso paracelular de drogas hidrosolubles que de otra manera tendran que ser utilizadas por vas parenterales; tambin se prueban mtodos como el uso antes sealado de los liposomas. Transporte Activo: El transporte activo requiere energa para transportar la molcula de un lado al otro de la membrana, siendo por tal razn el nico que puede transportar molculas contra un gradiente de concentracin. El gasto energtico de la transferencia est dado por uso de molculas de ATP. Transporte Activo (propiamente dicho): Se da la contribucin de protenas similares a las descritas para la difusin facilitada, pero el proceso no depende de gradientes de concentracin, ya que la energa que lo dirige proviene de la hidrlisis de molculas de alta energa (ATP). Este proceso tambin es saturable y puede sufrir competicin. Procesos de Endocitosis: Es el proceso mediante el cual la sustancia es transportada al interior de la clula a travs de la membrana, lo cual implica un transporte ms o menos masivo, pero con gran gasto de energa. Hay tres tipos bsicos de endocitosis: Fagocitosis: En este proceso, la clula crea proyecciones de la membrana y el citosol llamadas seudpodos que rodean la partcula slida. Una vez que se ha rodeado la citada partcula, los seudpodos se fusionan conformando una vescula que se denomina vescula25


fagoctica o fagosoma. El material slido dentro de la vescula es luego ulteriormente digerido por enzimas lisosomales. Los glbulos blancos constituyen el ejemplo ms notable de clulas que fagocitan slidos, como microorganismos y otras sustancias extraas (mecanismo de defensa). Pinocitosis: En este proceso, la sustancia que ha de ser transportada es una gotita o una vescula de lquido extracelular, naturalmente con todo su contenido de solutos. En este caso, no se forman seudpodos, sino que la membrana se repliega creando lo que se conoce como una vescula pinoctica. Una vez que el contenido de la vescula ha sido procesado, la membrana de la vescula vuelve a la superficie de la clula. Endocitosis mediada por receptor: Similar a la pinocitosis, con la salvedad que la invaginacin de la membrana slo tiene lugar cuando una determinada molcula se une al receptor de en la membrana. Una vez formada la vescula endoctica est se une a otras vesculas para formar una estructura mayor llamada endosoma. Dentro del endosoma se produce la separacin del ligando y del receptor: Los receptores son separados y devueltos a la membrana, mientras que el ligando se fusiona con un lisosoma siendo digerido por las enzimas de este ltimo. El proceso opuesto a la endocitosis se denomina exocitosis. Procesos de Filtracin: La filtracin a favor de hendiduras intercelulares se observa en la pared de los capilares, permitindose el pase de frmacos a travs de las mismas. Naturalmente, la velocidad de este proceso depende del peso molecular de la droga, del dimetro de los intersticios, de los gradientes de concentracin y de las presiones hidrostticas y osmtica. BIBLIOGRAFA Armijo JA. 2003. Farmacocintica: Absorcin, Distribucin y Eliminacin de los Frmacos. En: Flrez J, Armijo JA, Mediavilla A, ed. Farmacologa Humana, 4ta edicin. Masson. Barcelona. pp: 51 - 79. Barrett KE. 2003. Loosening the Ties That Bind. Novel Strategy to Enhance Oral Bioavailability. Mol Pharmacol; 64: 1279 - 82. Birkett DJ. 1998. Pharmacokinetics made easy. McGraw - Hill. Sidney, Australia. Buxton ILO. 2007. Farmacocintica y Farmacodinmica. En: Brunton LL; Lazo JS, Parker KL, ed. Goodman & Gilman: Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 11ma Edicin. McGraw - Hill. Mxico. pp: 1 - 39. Flexner C. 1999. Pharmacokinetics for Physicians - A Primer. Medscape HIV/AIDS 5(3) (http://www.medscape.com/Medscape/HIV/journal/1999/v05.n03/mha0507.01.flex/mha0507.01.fle x - 01.html).

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Giacomini FJ, Sugiyama S. 2007. Transportadores de Membrana y Respuesta a Frmacos. En: Brunton LL; Lazo JS, Parker KL, ed. Goodman & Gilman: Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 11ma Edicin. McGraw - Hill. Mxico. pp: 41 - 70. Holford NHG. 2004. Farmacocintica y Farmacodinmica: Seleccin Racional de Dosis y Secuencia de Accin del Frmaco. En: Katzung BG, ed. Farmacologa Bsica y Clinica. 9na edicin. Manual Moderno. Mxico. pp: 45 - 50 Olson J. 1998. Clinical Pharmacology made ridiculously simple. 9 reimpresin. medMaster. Miami, USA. Raisman JS. 1999. Mecanismos de Transporte. [http://www.biologia.edu.ar/] Winters JC. 1993. Absorcin, distribucin y terminacin de la accin de los frmacos. En: Smith C, Reynard A, eds. Farmacologa. Editorial Mdica - Panamericana. Buenos Aires. pp: 40 - 7. El amor tiene fcil la entrada y difcil la salida Lope de Vega En verdad, os digo que ms fcil es a un camello pasar por el ojo de una aguja, que aun rico entrar en el reino de Dios Mateo; 19: 23 Nuestro intelecto no obtiene sus leyes de la naturaleza, sino que impone sus leyes sobre la naturaleza Immanuel Kant La vida es como una cebolla. La vas pelando capa por capa y de vez en cuando lloras Carl Sandburg La Naturaleza y sus leyes se escondan en los oscuro; Dios dijo: Hgase Newton! y todo se ilumin. Alexander Pope No dur: El Diablo, gritando Eh, hgase Einstein y restaur el statu quo. J. C. Squire

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Farmacocintica II: Absorcin

Carmine Pascuzzo - Lima La absorcin puede definirse de una manera sencilla como el paso de una droga desde el sitio de administracin al torrente sanguneo. ADMINISTRACIN: En la definicin del concepto de absorcin, se pone de manifiesto una fase previa, que corresponde a lo que se conoce como la administracin. La administracin implica la manera por la cual un frmaco es introducido al organismo y puede darse por medio de diferentes vas, que se mencionan a continuacin: ENTERAL: Se usa el tracto gastrointestinal para dar entrada a la droga. Oral: Es la ms mas utilizada de todas las vas enterales y es la de eleccin para el tratamiento ambulatorio. El frmaco se ve sometido al proceso digestivo, de manera semejante al que sufren los alimentos. Entre las presentaciones (o formas farmacuticas) ms comunes para administracin oral se encuentran los comprimidos, las grageas y las cpsulas. Dado que el frmaco ha de pasar por la circulacin portal, existe la posibilidad de que sea parcialmente metabolizado por el hgado antes de llegar a la circulacin sistmica, siendo esto lo que se conoce como Efecto de Primera Pasada o Efecto de Primer Paso Heptico. Toda vez que algunos alimentos pueden llegar a interferir con la absorcin de los frmacos, suele ser conveniente tomar estos solamente con agua, preferentemente fresca para evitar en lo posible la destruccin de las drogas termolbiles; si se desea un efecto relativamente rpido, resulta ms conveniente administrar el frmaco con el estmago vaco. En algunos casos, pueden administrarse drogas por va oral que no son absorbidas, para lograr un efecto limitado a la luz intestinal. En general, las partculas con dimetro de 1,1 mm o menos pasan rpidamente del estmago al intestino delgado, pero las mayores no lo hacen sino hasta que la fase gstrica de la digestin ha terminado.

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Sublingual: Se refiere a la colocacin de ciertas presentaciones de frmacos bajo la lengua, de tal manera que los mismos atraviesen la rica red venosa de esa zona, pasando a la circulacin. Generalmente, se trata de drogas que sean relativamente liposolubles (ver paso a travs de membranas).

Rectal: Se refiere a la colocacin de ciertas presentaciones de frmacos en el recto, para que las mismas puedan pasar a la circulacin por la red venosa hemorroidal. La absorcin suele ser errtica y alrededor de la mitad pasa a la circulacin portal y la otra mitad pasa a la circulacin sistmica directamente.

PARENTERAL: Se refiere a todas aquellas vas en las que se evita el paso por el aparato digestivo, con especial referencia a los inyectables. Intravenosa: Va parenteral por excelencia, dado que existe suficiente cantidad de venas superficiales de buen calibre que son muy accesibles (debido a que hay una red venosa superficial y una profunda, lo que no ocurre con las arterias). Implica la previa disolucin del frmaco en un lquido (generalmente agua) o vehculo, junto con el cual se administra directamente en la circulacin, por lo que no se produce el proceso de absorcin. Hay dos formas bsicas de administracin, que son la inyectable y la perfusin continua (a travs de equipos especiales). El tipo, cantidad y velocidad de la perfusin estn determinados por los requerimientos fisiolgicos del paciente. Intramuscular: Aprovechando la amplia vascularizacin del tejido muscular, puede administrarse en el mismo una droga, la cual pasar a la circulacin por los capilares. Esta administracin suele retardar un poco la absorcin, por lo que se considera la posibilidad de formacin de depsitos de las drogas administradas, las cuales se van liberando lentamente a la sangre. No suelen administrarse ms de 3 mililitros de volumen por esta va (de hecho, ya la administracin de tal cantidad genera un dolor bastante notable). Subcutnea: Se explota la existencia de una rica red capilar en el tejido subcutneo; suele ser ms rpida que la intramuscular. El medicamento se inyecta en el tejido conjuntivo laxo situado debajo de la piel. La cantidad usualmente oscila entre 0,5 y 2 mililitros. Epidural - Intratecal: Vas especiales, de uso ms localizado, cuando se quiere evitar el paso por la barrera hematoenceflica para causar un efecto en el SNC (se accede directamente al lquido cefalorraqudeo). Puede usarse para la administracin de antimicrobianos, pero lo ms comn es la administracin de anestsicos locales.29


Intradrmica: El medicamento se inyecta en la dermis, inmediatamente debajo de la epidermis. El volumen a administrar tiene que ser sumamente pequeo (hasta 0,1 ml) y la absorcin definitiva suele resultar bastante lenta. Tras la inyeccin debe aparecer una pequea ampolla o roncha en el sitio de aplicacin.

Otras Vas Intravasculares: Las mismas se pueden considerar como equivalentes a la va intravenosa desde el punto de vista de la biodisponibilidad, pero poseen las arterias poseen una menor accesibilidad a la puncin y una mayor presin dentro de las mismas, que confiere una mayor importancia relativa a la lesin que se origina (y una ligeramente mayor resistencia a la inyeccin). La administracin intraarterial se usa muy poco, casi siempre en relacin con patologa vascular a ese nivel, como por ejemplo el uso del alprostadil en el tratamiento de la enfermedad oclusiva arterial severa. La administracin intracardaca es una forma especial de la intraarterial, usada muy raramente, mientras que la administracin intralinftica es solamente terica.

OTRAS: Tpica: El sitio de administracin de las drogas es el mismo sitio en el que se pretende lograr su efecto teraputico. Naturalmente, para que esta administracin pueda ser utilizada, el blanco de la droga debe ser relativamente accesible, por lo que dicha administracin es particularmente til en relacin con preparados oftlmicos, dermatolgicos y del rbol bronquial, aunque pueden utilizarse otros. Respiratoria: O inhalatoria. En este caso, se administran las drogas a travs del rbol respiratorio, bien sea para obtener un efecto localizado (uso de broncodilatadores para el asma) o para que el frmaco difunda la barrera alveolo - capilar y pase a la circulacin (anestsicos generales: Gases o lquidos voltiles). Percutnea: Ciertos frmacos pueden atravesar la piel, pero an en condiciones muy favorables, lo hacen muy lentamente; de esta manera, al administrar frmacos sobre la piel se puede mantener un flujo ms o menos continuo de la droga al organismo, si bien la magnitud de dicho flujo puede ser muy variable (como por ejemplo, los parches de nicotina para calmar los sntomas de abstinencia del tabaco). o Iontofortica: Es un mtodo relativamente novedoso de administracin de medicamentos en el que se utiliza una corriente elctrica directa o alterna para poder conducir molculas cargadas a travs de las membranas biolgicas, especialmente para alcanzar tejidos ms profundos a travs de la piel. Bsicamente, una droga se coloca bajo un electrodo que tenga el mismo tipo de carga30


que ella, colocando en otro lugar un electrodo con una carga opuesta. El empleo eficaz de esta administracin transdrmica depende crucialmente de las propiedades del frmaco, que ha de ser hidrosoluble, ionizable con una alta densidad de carga y administrable en dosis bajas; aunque los frmacos de bajo peso molecular son los ideales para el uso de esta tcnica, la misma puede aplicarse tambin a ciertas drogas de tamao importante. An se carece de los ensayos clnicos necesarios para la recomendacin formalmente de esta tcnica, si bien se han realizado diversas pruebas con frmacos como la insulina, la vidarabina, la hialuronidasa, algunos corticoides, ciertos antimicrobianos y la lidocana. Para el examen de ciertas sustancias presentes en la piel, se puede revertir la corriente elctrica habitual para lograr lo que se conoce como iontoforesis reversa, misma que ha sido comprobada por ejemplo para medir los niveles de glucosa subdrmica en pacientes con diabetes. o Fonofortica: Es tambin conocida como administracin sonofortica, y se basa en el uso del ultrasonido, bien sea de manera continua o por medio de pulsos, para lograr que ciertos medicamentos, especialmente anti - inflamatorios o analgsicos, puedan llegar a atravesar la piel intacta, llegando entonces al tejido subcutneo (administracin transdrmica). Este mtodo se basa aparentemente en la desagregacin de los estratos superficiales de la piel, lo que permite que se produzca el paso de sustancias a travs de los mismos. Puede observarse que, a excepcin de los casos en los que se utilice una va intravascular, no siempre llegar toda la droga a la circulacin sistmica, antes bien, es comn que cierta cantidad de la administrada se pierda la parte que no se pierde, es decir la que s llega a la circulacin sistmica, se conoce como fraccin biodisponible (biodisponibilidad), que puede alcanzar valores tericos de 0 (0 %) a 1 (100 %). Por definicin, las vas de administracin intravasculares permiten siempre una biodisponibilidad igual a 1 (100 %). Algunos autores prefieren limitar el trmino a la fraccin de frmaco que llega a la circulacin mayor (luego del paso por los pulmones). Dado lo expuesto, la fraccin biodisponible de una droga puede definirse de un modo ms riguroso como la fraccin de la dosis administrada de una sustancia que pasa a la circulacin sistmica de manera inalterada, sin ser metabolizada o excretada (sin ser eliminada) antes de que llegue a ejercer su efecto teraputico. Dado que los preparados farmacuticos generalmente presentan otras sustancias aparte del frmaco que se desea administrar, algunos autores restringen explcitamente la definicin a la forma o principio activo del frmaco. Con la lgica excepcin de las vas intravasculares, para llegar a la circulacin sistmica desde el sitio de administracin, la droga debe atravesar mltiples barreras, que estn compuestas bsicamente por las membranas biolgicas.31


En general, el uso de las vas parenterales hace que el tratamiento sea ms costoso, agregndose las desventajas de que es ms doloroso y menos seguro (despus de todo, se da origen a una lesin, aunque la misma pueda ser pequea); sin embargo, las vas parenterales suelen permitir un control mucho mejor de la dosificacin. Debe sealarse que la biodisponibilidad de una droga est altamente influenciada por la forma farmacutica de la misma, por lo que no se debe dar por descontado que dos preparados diferentes de un mismo frmaco sean idnticos a este respecto. Cuando la biodisponibilidad s es igual se dice que ambos preparados son bioequivalentes, aunque esta afirmacin requiere tambin de que se cumplan otras condiciones (ver Farmacocintica VI: Farmacocintica Clnica). En el siguiente esquema se comparan las principales vas de administracin: Va Intravenosa (IV) Absorcin Se evita Efectos casi inmediatos. BD * 100% Caractersticas Muy rpida: til en emergencias. Permite administrar gran volumen lquido y titular dosis. Mayor riesgo de efectos adversos. Dolorosa. Poco adecuada para administrar soluciones oleosas Subcutnea (SC) Muy rpida de soluciones acuosas. Lenta y sostenida con preparaciones de depsito. 100 % Muy conveniente para preparaciones de depsito. No pueden administrarse grandes volmenes de lquido. Posible dolor o necrosis por irritacin Intramuscular (IM) Rpida de soluciones acuosas. Lenta y sostenida con preparaciones de depsito Variable, depende del estado funcional del tracto gastrointesinal, el pH, la ingestin de alimentos, etc. 100 % Permite administrar volmenes moderados, as como sustancias oleosas. Dolorosa. < 100% Segura, econmica. Requiere que el paciente est consciente. La absorcin puede ser muy variable

Oral (VO)

BD: Biodisponibilidad.32


ABSORCIN Como ya se ha indicado, la absorcin implica el paso de una droga desde el sitio de su administracin hasta el torrente sanguneo. Este proceso est implcito en prcticamente cualquier uso de medicamentos, con las excepciones ya mencionadas de las vas intravasculares y del uso de ciertos preparados de los que se espera obtener un efecto local, en el mismo sitio de su administracin (preparados tpicos). En cuanto a la absorcin, cabe destacar dos parmetros de importancia, que se refieren a la velocidad (ver grfico) y al grado de absorcin (en parte relacionado con la biodisponibilidad, ver antes). La primera es un paso limitante del inicio del efecto teraputico, mientras que el segundo se relaciona con la magnitud de dicho efecto, ya que, en la gran mayora de los casos, hay una correlacin directa entre la cantidad de droga que llega a la sangre y la cantidad que llega al sitio de accin, habiendo, por ende, concordancia con el efecto a lograr (relacin dosis - efecto). Los determinantes de la absorcin son los que ya han sido descritos para cualquier paso de sustancias a travs de membranas biolgicas. Sin embargo, a manera de resumen, se presentan a continuacin: a) Sitio de Absorcin Superficie: En general, como est descrito por la Ley de Fick, la absorcin ser tanto mayor cuanto mayor sea el rea implicada en el proceso de intercambio: por eso, luego de la administracin oral, la mayor fraccin de la absorcin se da a nivel del intestino delgado, el cual, gracias a la peculiar disposicin de su mucosa, presenta una superficie luminar sumamente grande. Flujo sanguneo: Ya que una gran vascularizacin permite el paso ms rpido a la circulacin, en especial en los casos en los que los vasos implicados presenten una gran permeabilidad b) Droga: Solubilidad: Aparte de la propia del frmaco como tal, debe sealarse la influencia de la preparacin farmacolgica (forma farmacutica); misma que puede implicar cambios33


importantes en la absorcin por permitir, entre otras cosas, grados diversos de solubilidad y de dispersin de los frmacos. Concentracin: Aspecto ya mencionado antes en relacin con la transferencia a travs de membranas, que es descrita por la Ley de Fick favorecer los procesos de transferencia. c) Ruta de administracin: Descritas anteriormente, aunque cabe destacar entre ellas lo correspondiente a la velocidad del vaciamiento gstrico y al flujo portal en la administracin oral. d) Transferencia de sustancias a travs de membranas: Mediada por procesos ya conocidos: Difusin Transporte Activo Factores Fsico - qumicos Estos determinantes de la absorcin lo son tambin de la Biodisponibilidad de una droga. Sin embargo, la biodisponibilidad tambin depende de otro factor importante, como lo es la posibilidad de que el frmaco se elimine y/o destruya antes de llegar a la circulacin sistmica (Eliminacin Presistmica). Esto se debe a que tras la administracin oral de un frmaco, parte del mismo puede eliminarse por las heces sin ser absorbido (por ejemplo si es quelado por otras sustancias intraluminales), puede ser degradado (pH gstrico, metabolismo de los enterocitos, enzimas digestivas, bacterias intestinales). Luego de que el frmaco es tomado de la luz del tracto gastrointestinal, el mismo puede metabolizarse en el epitelio intestinal, en el hgado (Primer Paso) o a nivel pulmonar. Absorcin y Efecto Farmacolgico La absorcin representa un proceso positivo, que aumenta la concentracin plasmtica de la droga, en contraposicin a mecanismos de metabolismo, excrecin y, en algunos casos, de distribucin. Como puede verse en el grfico anexo, esto conlleva a que siempre se presente una suma algebraica entre procesos positivos y negativos, llevando a la consecucin de una curva que posee una rama ascendente, que representa el perodo de tiempo en el cual los procesos positivos sobrepasan a los negativos; esta fase termina al alcanzar un mximo que se denomina justamente Concentracin Plasmtica Mxima (Cpmax o CP0), momento a partir del cual comienza la rama descendente de la curva. A este respecto, es de notar que, como se ha mencionado anteriormente, en general (aunque no siempre) hay una buena correlacin entre los niveles que un frmaco alcanza en la sangre y los que se logran en el sitio especfico de accin; por esta razn, es bastante comn que el momento en el que se alcanza la34

Un mayor gradiente de concentracin


concentra la CP0 coincida con el mximo efecto del frmaco. Por otra parte, no todos los niveles plasmticos de una droga son necesariamente suficientes para promover la aparicin de una respuesta, necesitndose un mnimo de concentracin para que tal cosa ocurra; esta concentracin mnima requerida para la produccin de un efecto significativo se conoce como Concentracin Umbral; el rango de efecto que media entre el primero mostrado (al alcanzar el umbral) y el mximo posible determina la Intensidad del Efecto. La Duracin del Efecto farmacolgico se obtiene por la determinacin del tiempo que media entre el momento que se rebasa la concentracin umbral al subir la concentracin plasmtica y el momento en el que, tras haber alcanzado ya el mximo, la concentracin de la droga en plasma disminuye por debajo del umbral gracias a procesos secundarios de distribucin o a procesos de eliminacin (ver captulos correspondientes). Entre los determinantes de la concentracin plasmtica, hay factores fisiolgicos (causas genticas, edad, sexo, embarazo, dieta, etc.), hbitos (sobre todo el alcohlico y el tabquico), factores patolgicos (enfermedad heptica, renal, cardaca, etc.) y factores iatrognicos (dependiente de la administracin de frmacos en condiciones en las que las concentraciones plasmticas no sean del todo predecibles). Estos aspectos generales de correlacin del efecto con la concentracin plasmtica de la droga son aplicables a un gran nmero de drogas, pero existen notables excepciones, como lo es el caso de los frmacos que producen metabolitos activos, aquellos que causan un efecto irreversible, o aquellos que desaparecen del plasma, pero siguen concentrados en el sitio de accin (como sucede por ejemplo con las drogas esteroideas). FORMAS FARMACUTICAS A continuacin se presenta la descripcin resumida de algunas formas farmacuticas importantes; sin embargo, antes de esto, debe aclararse que muy pocos medicamentos se administran en su forma pura, sino que son acompaados de sustancias que se denominan excipientes; en general, cualquier componente, distinto del principio o principios activos, presente en un medicamento o utilizado en su fabricacin se considera como un excipiente. La funcin de un excipiente es servir como soporte (vehculo o base) o como componente del soporte del principio o principios activos contribuyendo as a propiedades tales como estabilidad, perfil biofarmacutico, aspecto y aceptacin por el paciente, y para facilitar su fabricacin. Frecuentemente, en una forma farmacutica se utiliza ms de un excipiente. Las siguientes son formas farmacuticas comunes:35


Enterales Va Oral Formas farmacuticas lquidas: Mezclas de variable homogeneidad de solutos (lquidos o slidos) en solventes (lquidos). Son disoluciones, emulsiones o suspensiones que pueden contener uno o ms principios activos en un vehculo adecuado. Entre estas formas destacan los jarabes, que son preparaciones acuosas caracterizadas por una consistencia viscosa y un sabor dulce, ya que contienen sacarosa u otros carbohidratos a una concentracin importante. Entre las formas no - acuosas se encuentran los elxires (vehculo hidro - alcohlico) y las emulsiones (suspensiones de molculas lipoflicas). Formas farmacuticas slidas: Tabletas o Comprimidos: Aglomeracin de frmacos en fase slida, mezclados con sustancias determinadas que son denominadas excipientes. Algunos comprimidos se ingieren enteros, otros se mastican y otros se disuelven o dispersan en agua antes de administrarlos. la tableta recibe el nombre especial de gragea si est recubierta (por ejemplo, con resinas naturales o sintticas, gomas, gelatina, azcares, etc,). Si el recubrimiento de una gragea es resistente a la accin del jugo gstrico, se permite la disolucin de la misma solamente en el intestino, por lo que las formulaciones se conocern como preparados con recubrimiento entrico. Cpsulas: Preparados en los cuales el medicamento (en forma slida o lquida) se presenta recubierto por una envoltura cilndrica o esfrica, dura o blanda. Aunque la cubierta es elaborada generalmente a base de gelatina, esta puede contener aditivos, como el glicerol o el sorbitol, que permiten el cambio de consistencia. Al igual que sucede con las tabletas o comprimidos, tambin puede haber cpsulas gastrorresistentes. Las formas farmacuticas para administracin sublingual son muy semejantes a las descritas para la va oral. Va Rectal Supositorios: El frmaco se incorpora a una base grasa que permite liberar la sustancia activa.

Parenterales Inyectables: Preparados lquidos estriles para administracin parenteral, envasados hermticamente hasta su uso. Son soluciones de drogas en agua destilada o, dependiendo de las caractersticas qumicas del frmaco, en ciertos lquidos oleosos. Pueden administrarse directamente en la circulacin o en36


algn tejido ricamente vascularizado. Las tres vas principales para administracin de preparaciones inyectables son la intravenosa, la subcutnea y la intramuscular. Preparados de accin sostenida: Son preparaciones que permiten una liberacin lenta y continua de muy pequeas cantidades de frmaco desde el sitio de administracin. Entre estos preparados podran incluirse los pellets, que son pequeos comprimidos estriles de forma y tamao adecuados que se implantan debajo de la piel y garantizan la liberacin del principio activo por un tiempo prolongado; entre sus usos est la administracin de anticonceptivos, que pueden mantener su accin hasta por varios aos. Otras Polvos de administracin cutnea: Son formas constituidas por partculas slidas, libres, secas y ms o menos finas, generalmente utilizados para su aplicacin en heridas abiertas, o en la piel daada. Parches transdrmicos: Son formas farmacuticas flexibles de tamaos variable, conteniendo el principio activo. Se aplican sobre la piel intacta para liberar y difundir el principio hacia la circulacin general despus de atravesar la barrera cutnea. Aerosoles: Las preparaciones farmacuticas en envase a presin son preparaciones que se presentan en envases especiales bajo la presin de un gas (o puede que de un lquido voltil). Son destinadas a la aplicacin local sobre la piel, sobre las mucosas de diversas cavidades del cuerpo y, muy fundamentalmente para su administracin inhalatoria. Formas Farmacuticas de Liberacin Prolongada Como ya se ha implicado antes al hablar de las tabletas y las cpsulas, se trata de formas farmacuticas de liberacin que son modificadas para garantizar una liberacin ms lenta de la(s) sustancia(s) activa(s) que la de una forma farmacutica de liberacin convencional administrada utilizando la misma va. Esta liberacin se consigue por medio de una formulacin particular y un mtodo de fabricacin especial. Especialidades Farmacuticas Complejas Con este trmino se hace referencia a todos aquellos preparados farmacuticos que requieran para su correcta administracin una preparacin extempornea y/o una tcnica de administracin que pueda no serle familiar al paciente. Estas especialidades comprenden aproximadamente un 13 % de los medicamentos que son comercializados.37


BIBLIOGRAFA Alegre JC, Parafioriti E, Rothlin RP. 2004. Farmacologa I. Gua de T. P. 1 y 2. Farmacocintica I Farmacocintica II. Argentina. Armijo JA. 2003. Farmacocintica: Absorcin, Distribucin y Eliminacin de los Frmacos. En: Flrez J, Armijo JA, Mediavilla A, ed. Farmacologa Humana, 4ta edicin. Masson. Barcelona. pp: 51 - 79. Barclay L. 2007. Physical Therapy Modalities Helpful for the Family Clinician to Know. Am Fam Physician; 76: 1661 - 1666. Behar - Cohen F, El Aouni A, Le Rouic JF, Parel JM, Renard G, Chauvaud D. 2001. Iontophorse : revue de littrature et perspectives. J Fr Ophtalmol. 2001; 24(3): 319 - 27. Birkett DJ. 1998. Pharmacokinetics made easy. McGraw - Hill. Sidney, Australia. Buxton ILO. 2007. Farmacocintica y Farmacodinmica. En: Brunton LL; Lazo JS, Parker KL, ed. Goodman & Gilman: Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 11ma Edicin. McGraw - Hill. Mxico. pp: 1 - 39. Caicedo EG. 2004. Administracin de medicamentos parenterales. En: FEPAFEM, Guas para el Manejo de Urgencias. Bogot. pp: 1484 - 96 [http://www.fepafem.org.ve/guiaurgencias.php]. Chereson R. Bioavailability, Bioequivalence, and Drug Selection. 1996 - 2000. En: Makoid MC, Vuchetich PJ, Banakar UV, eds. Basic Pharmacokinetics. The Virtual University. Nebraska, USA. Flexner C. 1999. Pharmacokinetics for Physicians - A Primer. Medscape HIV/AIDS 5(3) [http://www.medscape.com/Medscape/HIV/journal/1999/v05.n03/mha0507.01.flex/mha0507.01.fl ex - 01.html]. Garca de Bicua Landa. 2004. Las Especialidades Farmacuticas Complejas: Puede que para ti sea obvio, pero es obvio para el paciente? SEMERGEN, 30(10): 485 - 6. Holford NHG. 2004. Farmacocintica y Farmacodinmica: Seleccin Racional de Dosis y Secuencia de Accin del Frmaco. En: Katzung BG, ed. Farmacologa Bsica y Clinica. 9na edicin. Manual Moderno. Mxico. pp: 45 - 50 Kwan 1997. Oral Bioavailability and First - Pass Effects. Drug Metab Dispos; 25(12): 1329 - 336 Kostyniak P. 1993. Farmacocintica. En: Smith C, Reynard A, eds. Farmacologa. Editorial Mdica Panamericana. Buenos Aires. pp: 75 - 87. Masson P. 2002. Food and Medicines. Pharm J; 269: 571 - 3. Olson J. 1998. Clinical Pharmacology made ridiculously simple. 9 reimpresin. medMaster. Miami, USA. Paliwal S, Menon GK, Mitragotri S. 2006. Low - frequency sonophoresis: Ultrastructural basis for stratum corneum permeability assessed using quantum dots. J Invest Dermatol; 126(5): 1095 101. Rai R, Srinivas CR. 2005. Iontophoresis in dermatology. Indian J Dermatol Venereol Leprol; 71(4): 236 - 41. Ruiz - Martnez MA. 2002. Formas Farmacuticas RFE. [http://www.ugr.es/~adolfina/] Santoianni P, Nino M, Calabro G. 2004. Intradermal drug delivery by low - frequency sonophoresis (25 kHz). Dermatol Online J; 10(2): 24. Valsecia M. 2003. Administracin de Frmacos por Iontoforesis. En: Malgor LA, Valsecia ME; Farmacologa Mdica. Ctedra de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste. Verges E. 1999. Formas Farmacuticas. En: Malgor LA, Valsecia ME; Farmacologa Mdica, p. 175 - 6. Ctedra de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste. Winters JC. 1993. Absorcin, distribucin y terminacin de la accin de los frmacos. En: Smith C, Reynard A, eds. Farmacologa. Editorial Mdica - Panamericana. Buenos Aires. pp: 21 - 6.38


Winters JC. 1993. Vas de Administracin. En: Smith C, Reynard A, eds. Farmacologa. Editorial Mdica - Panamericana. Buenos Aires. pp: 48 - 52. - Tiene usted a mano las pldoras en cuestin?.. Y ahora, doctor - prosigui volvindose hacia m Quiere decirme si se trata de pldoras corrientes? No lo eran, desde luego. Eran de un color gris perla, casi transparentes a contraluz. Hice este comentario: - Por lo livianas y transparentes que son, yo calculo que han de ser solubles en agua... - Voy a proceder a dividir en dos una de estas pldoras... Una mitad la volvemos a meter en la cajita para futuras demostraciones. Echar la otra mitad dentro de este vaso de vino, que tiene en el fondo una cucharadita de agua. Ya ven como tena razn nuestro amigo el doctor, y lo fcilmente que se disuelve Arthur Conan Doyle (Estudio en Escarlata) El cambio no es slo parte esencial de la vida; es la vida Alvin Toffler Al lado de la dificultad, est la felicidad Mahoma En una ocasin, le preguntaron a un reconocido sabio: Maestro, Qu es un venezolano? Su respuesta fue la siguiente: Ah, los venezolanos!... Qu difcil pregunta! Los venezolanos estn entre ustedes pero no son de ustedes. Los venezolanos beben en la misma copa la alegra y la amargura. Hacen msica de su llanto y se ren de la msica. Los venezolanos toman en serio los chistes y hacen chistes de lo serio. No creen en nadie y creen en todo. No se les ocurra discutir con ellos jams! Los venezolanos nacen con sabidura. No necesitan leer, todo lo saben! No necesitan viajar, todo lo han visto! Los venezolanos son algo as como el pueblo escogido, por ellos mismos. Los venezolanos se caracterizan individualmente por su simpata e inteligencia; y en grupos, por su gritera y apasionamiento. Cada uno de ellos lleva en s la chispa de genios y los genios no se llevan bien entre s, de ah que reunir a los venezolanos es fcil, pero unirlos es casi imposible. No se les hable de lgica, pues eso implica razonamiento y mesura y los venezolanos son hiperblicos y exagerados. Por ejemplo, si te invitan a un restaurante a comer, no te invitarn al mejor restaurante del pueblo, sino al mejor restaurante del mundo. Cuando discuten, no dicen: No estoy de acuerdo contigo! sino Ests completamente equivocado! Tienen tendencias antropofgicas; as entonces: Te la comiste! es una expresin de admiracin y Comerse un cable es hablar de una situacin crtica. El venezolano ama tanto las contradicciones que llama monstruos a las mujeres hermosas y brbaros a los eruditos. Si te aqueja alguna situacin de salud te advierten: Mano, debiste hablar conmigo para llevarte donde un pana mo mdico que es un tiro al piso! Los venezolanos ofrecen soluciones antes de saber el problema. Para ellos nunca hay problema. No entienden por qu los dems no le entienden cuando sus ideas son tan sencillas y no acaban de entender por qu la gente no quiere aprender a hablar espaol como ellos. Ah, los venezolanos...! No podemos vivir mucho con ellos, pero es imposible vivir sin ellos! Jos Mndez Farrera

39


Farmacocintica III: Distribucin

Carmine Pascuzzo - Lima La distribucin de los frmacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y disposicin de un frmaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy importante, toda vez que, segn su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del frmaco, el cual, adems, pasar all tiempos variables. COMPARTIMIENTOS DEL ORGANISMO: Antes de estudiar el proceso de distribucin, conviene recordar que la composicin del organismo no es uniforme, es decir, que no presenta homogeneidad. Desde el punto de vista de la distribucin de los frmacos, esto se ve representado primariamente por las diferencias de flujo sanguneo de la economa, las cuales generan, a su vez, diferencias de posibilidad de acceso de una droga a cada uno de los distintos tipos de tejido. Tomando en consideracin que cada uno de los rganos y tejidos del organismo presentan diferencias de flujo sanguneo, puede asumirse que cada uno de los mismos representa un Compartimiento, lo cual genera dificultades casi insalvables para el estudio de este proceso (modelo multicompartamental, ver Modelos de Distribucin). Cada compartimiento se entiende como un espacio orgnico dentro del cual la concentracin del frmaco es homognea o uniforme; naturalmente, la existencia de cada compartimiento es msterica que real. Por lo anteriormente dicho, se prefiere, desde un punto de vista prctico, considerar slo dos tipos de flujo sanguneo: alto y bajo as, se reconocen dos Compartimientos principales (modelo bicompartamental, ver Modelos de Distribucin): Compartimiento Central: Se encuentra constituido por tejidos altamente irrigados, mismos que, en consecuencia, deben recibir de manera muy rpida el aporte de una droga que pueda estar presente en la sangre. Los elementos o tejidos que pueden considerarse como parte integral de este compartimiento son los siguientes: El40


plasma, los pulmones, el corazn, las glndulas endocrinas, el hgado, el Sistema Nervioso Central en general y el rin. Compartimiento Perifrico: Est constituido por tejidos menos irrigados, los cuales, pese a recibir tardamente el frmaco desde la circulacin sistmica, pueden tender a acumularlo, dependiendo de su afinidad por el mismo. Entre estos tejidos se encuentran la piel, el tejido adiposo, el tejido muscular, la mdula sea y ciertos depsitos tisulares. MODELOS DE DISTRIBUCIN Como se indic, el organismo est ampliamente compartamentalizado, lo cual es una caracterstica congruente con su divisin funcional altamente especializada. A este respecto, puede considerarse la existencia de tres modelos fundamentales respecto a la divisin del organismo por Compartimientos: Monocompartamental: En el cual se considera homogneo a todo el organismo; es este un modelo sumamente sencillo, por lo cual no concuerda con muchos de los aspectos de la farmacocintica habitual de las drogas, con excepcin de algunos casos seleccionados, como por ejemplo aquellos en los que la droga se distribuye solamente en un Compartimiento (como podra ser el plasma). Este modelo implica que los eventos por medio de los cuales puede cambiar la concentracin plasmtica son dependientes primariamente de los procesos de eliminacin (metabolismo/excrecin, ver grfico), lo que conlleva a que estos cambios de concentracin aparezcan como si fuesen monofsicos (ver grfico).128 64

Concentracin Plasmtica

32 16 8 4 2 1 0 6 12 18 24 30 36

Tiempo (horas)

La aplicacin del modelo monocompartamental es la base fundamental para la derivacin de un parmetro cuantitativo muy importante acerca de la distribucin, que se denomina Volumen Aparente

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de Distribucin y permite establecer ciertas inferencias acerca de los volmenes del organismo que son efectivamente ocupados por el frmaco. Multicompartamental: En este modelo, cada tejido es considerado un compartimiento diferente, lo cual es un aspecto que se relaciona con las diferencias anatomo - funcionales de cada uno. Se puede decir que representa la verdadera compartamentalizacin del organismo, llegando a ser, no obstante, demasiado complejo como para permitir un estudio matemtico detallado. Bicompartamental: Que sin ser excesivamente complicado no peca de simplista como el primero de los mencionados. Este ltimo modelo implica la existencia de dos Compartimientos, ya reseados anteriormente (central y perifrico). En este modelo se considera que los procesos por los cuales cambia la concentracin plasmtica dependen tanto de la eliminacin, como del paso de la droga a tejidos de baja irrigacin, lo que conlleva a que estos cambios de concentracin sean bifsicos, como lo muestra la figura.128 64

Concentracin Plasmtica

32 16 8 4 2 1 0 6 12 18 24 30 36

Tiempo (horas)

Factores que afectan la Distribucin Son mltiples los factores que la determinan, pero pueden resumirse en los tres siguientes: Volmenes Fsicos del organismo, la Tasa de Extraccin y la Unin a Protenas Plasmticas y/o Tisulares. VOLMENES FSICOS DEL ORGANISMO Este aspecto implica el considerar a cada espacio volumtrico del organismo como un solvente para los frmacos que representan los respectivos solutos. En este caso, la fraccin del cuerpo que represente cada uno de estos espacios tender a ser un factor importante en el hecho de que el frmaco se encuentre ms o menos dispersado. Al considerar este factor, adems, ha de recordarse que no todos los espacios de volumen del organismo tienen la misma relacin con la circulacin, por lo que el paso de la droga a cada uno de ellos puede ser muy diferente.42


Esta explicacin puede correlacionarse con el modelo multicompartamental ya citado, reconocindose los siguientes Compartimientos, con ejemplos de los tipos de frmaco que a cada uno accede (relacin ms detallada en el apndice): Compartimiento y Volumen (%) Lquido corporal total (60%) Lquido extracelular (20%) Sangre (8%) Plasma (4%) Grasa (20 - 35%) Hueso (7%) Ejemplos Molculas Hidrosolubles pequeas Molculas hidrosolubles grandes Molculas grandes de alta UPP (ver luego) dem Molculas Liposolubles Ciertos Iones

Estos datos implican que la distribucin de gran parte de los solutos hidroflicos se limita al espacio extracelular, por la impermeabilidad de la membrana celular. La farmacocintica de estos compuestos dependera sobre todo del volumen de distribucin y la cintica de intercambio del espacio intersticial. TASA DE EXTRACCIN Se refiere a la proporcin del frmaco que es retirado de la circulacin por cada rgano, una vez que el flujo sanguneo lo haya hecho pasar a travs de dicho rgano. Depende de muy diversos factores, todos relacionados con la transferencia de drogas: 1. Depende de las Caractersticas Fsicas y Qumicas del Frmaco: Liposolubilidad Tamao molecular pKa de drogas ionizables

2. Depende de la tasa de perfusin tisular, como medida del acceso del frmaco a cada tejido. Redistribucin: Este trmino se refiere a la remocin de la droga del tejido al cual se haba distribuido primariamente (ms irrigado), para pasar a otros de menor irrigacin pero mayor43


afinidad. Estrictamente hablando, esto no representa una forma especial de distribucin, como no sea en el sentido de que el equilibrio final tarda mucho ms en alcanzarse; sin embargo, desde el punto de vista clnico, se observan dos perodos diferentes: o Uno inicial en el que el efecto no se correlaciona con las concentraciones plasmticas de la droga, pudiendo ser mximo (si el tejido blanco es altamente prefundido) o mnimo (si el tejido blanco es poco perfundido, es decir, que no pertenece al compartimiento central). o Uno secundario, en el cual la distribucin ya se ha realizado completamente, es decir, que se ha logrado el equilibrio. En este perodo, la respuesta farmacolgica tiene generalmente una buena correlacin con las concentraciones plasmticas. 3. Depende del Gradiente de Concentracin 4. Depende de la superficie de intercambio 5. Depende de la tasa de permeabilidad de lechos vasculares 6. Depende de la presencia de Barreras: Las barreras en el organismo generalmente denotan mecanismos, usualmente vasculares, por medio de los cuales ciertos tejidos permiten solo el paso selectivo de ciertas molculas. Entre estas barreras se encuentran la hematoenceflica, la placentaria, la hematoocular, la hematotesticular y la barrera plasma - lquido sinovial UNIN A PROTENAS Las protenas en general (y las plasmticas en particular: albmina, glucoprotenas, lipoprotenas) exhiben grupos funcionales potencialmente capaces de interactuar con sustancias presentes en ese medio, incluyendo frmacos administrados. Esta interaccin tiene ciertas caractersticas en comn con la que se produce entre un ligando y un receptor, en el sentido de que se sigue la Ley de Accin de Masas, tiene una capacidad finita ( puede producirse saturacin de la unin) y entraa la posibilidad que se presenten fenmenos de competicin. La diferencia bsica con el modelo de unin ligando receptor est dada por el hecho de que unin de frmacos a protenas suele ser de poca especificidad y, por ende, de baja afinidad. Esta unin determina un factor importante de la distribucin, toda vez que la fraccin unida de la droga, por no tener capacidad de ser transferida, no forma parte del equilibrio vascular - tisular (reservorio), no se metaboliza, no es excretada y no induce el efecto farmacolgico (a menos que el mismo est determinado por la unin mencionada).

44


Dado lo anterior, y en conjuncin con la posibilidad de competicin, debe considerarse, que ciertos frmacos pueden desplazar a otros de su unin a protenas plasmticas, aumentando, por ende, la fraccin libre del desplazado, lo que conlleva a mayor efecto farmacolgico. Esto se muestra en el siguiente esquema:

Aunque la unin a protenas tisulares tambin es determinante de la distribucin de frmacos, la influencia de la unin a las protenas plasmticas (UPP) es mucho ms importante, ya que la unin a protenas tisulares es relativamente reducida. Esto se debe, entre otras cosas, al hecho de que la concentracin plasmtica de protenas es notablemente mayor que la intersticial de los tejidos (y adems, por el medio en el que existen, tienen mayor capacidad de establecer interacciones), cuyas protenas, adems, tienen muy poca movilidad y menor capacidad de ligar sustancias, propiedad esta ltima que es particularmente notable en el caso de la albmina, protena predominante en el plasma en condiciones normales y a la que se unen principalmente los frmacos cidos (aunque tambin algunos bsicos), mientras que a las glicoprotenas cidas se unen aquellos alcalinos: Drogas cidas (Albmina) Aspirina Furosemida Fenitona Penicilina Tolbutamida Warfarina Drogas Bsicas (Albmina - 1 glicoprotena cida) Clordiazepxido Diazepam Lidocana Quinina Amitriptilina

Como la estructura de la albmina desde el punto de vista de la unin de frmacos es bastante compleja, se pueden definir en ella dos puntos o locus de unin principales:45


PUNTO I (de la Warfarina) Furosemida Clorotiacida cido Nalidxico cido Saliclico Tolbutamida Indometacina

PUNTO II (del Diazepam) Benzodiacepinas Ibuprofeno Cloxacilina cido Saliclico Tolbutamida Indometacina

Pese a la importancia potencial de la UPP sobre la distribucin de las drogas, la magnitud real de esta influencia depende mucho de que la fraccin de frmaco que se una sea relativamente considerable. El grfico siguiente muestra cmo vara la distribucin de un frmaco con respecto a la UPP (se asume una distribucin monocompartamental y la ausencia de factores intervinientes):

100

Plasma

Tejidos

Total de Droga en el Plasma %

80

60

40

20

0

0

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 99

UPP (%)Se observa que para valores de UPP inferiores al 70 % siempre se obtienen altos niveles de frmaco en los tejidos (ms del 80 % del frmaco administrado pasa a los tejidos), acumulndose la mayor parte (> 50 %) del frmaco en el plasma solamente cuando la UPP es superior a 90 %. Estos planteamientos tambin implican que el efecto del desplazamiento de un frmaco por otro no est determinado solamente por la magnitud del desplazamiento, sino que tambin depende de cul era la UPP original que presentaba el frmaco que es desplazado. Esta aseveracin se ejemplifica en esta figura:46


8

Factor de Incremento de Concentracin Tisular

UPP 99 %

4

2

UPP 95 %

UPP 90 %

1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Desplazamiento de UPP (%)

Puede observarse que en el caso de que el valor de UPP sea muy alto, incluso desplazamientos sumamente limitados podran ser capaces de aumentar de manera muy notable la concentracin tisular del frmaco desplazado, al punto de que un desplazamiento menor al 2 % podra ser capaz ya de duplicar dicha concentracin tisular si la UPP original es del 99 %. En el caso de frmacos con UPP ms baja, la concentracin tisular se modifica poco an ante desplazamientos supuestamente importantes. En el caso de un frmaco con UPP de 95 % se requiere de un desplazamiento del 70 % para solamente duplicar la concentracin libre del frmaco, lo que contrasta considerablemente con el caso planteado para una UPP de 99 %. Para el tercer frmaco mostrado (UPP = 90 %), ni siquiera el desplazamiento total de su unin a protenas puede llegar a afectar de una manera importante la concentracin tisular del mismo, la cual de hecho tiene una variacin mxima de alrededor de un 50 % (factor de incremento 1,5). En sntesis, solamente cuando la UPP original de un frmaco desplazado es SUMAMENTE ALTA, puede esperarse que su concentracin tisular muestre incrementos significativos (con el consiguiente riesgo aumentado de toxicidad).

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APNDICE: VOLMENES FSICOS DEL ORGANISMO* (ADAPTADO DE LEVITT, 2003)Peso Peso rgano Sangre Hgado Tejidos Portales Msculo Rin Cerebro Corazn Pulmones Piel Tendn (Conectivo Denso) Otros Hueso Tejido Adiposo Total (Kg) 05,50 01,80 01,50 26,00 00,31 01,40 00,33 00,54 02,60 03,00 05,52 04,00 17,50 70,00 Fraccin Lipdica 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,80 Fraccin Slida 0,18 0,30 0,22 0,22 0,20 0,20 0,20 0,20 0,30 0,15 0,15 1,00 0,00 0,20 Slido (Kg) 00,990 00,540 00,330 05,720 00,062 00,280 00,066 00,107 00,780 00,450 00,829 04,000 00,000 14,154 Fraccin Agua Extracelular 0,60 0,23 0,30 0,15 0,17 0,18 0,25 0,20 0,60 1,00 0,80 0,50 1,00 0,34 Agua (litros) 04,510 01,260 01,170 20,280 00,248 01,120 00,264 00,429 01,820 02,550 04,695 00,000 03,500 41,846 Agua (l/Kg) 00,820 00,700 00,780 00,780 00,800 00,800 00,800 00,800 00,700 00,850 00,850 00,000 00,200 00,598 Agua Extracelular (litros) 02,683 00,290 00,351 03,042 00,041 0,2016 00,066 00,086 01,092 02,550 03,756 00,000 03,500 17,659 00,250 00,750 00,023 04,000 00,560 00,800 10,482 00,100 00,010 00,020 00,000 00,044 00,450 01,125 00,585 01,240 00,784 00,264 05,618 00,260 00,030 00,110 00,000 00,770 05,618 Flujo (l/Kg) Flujo (l/min)

* Humano Estndar: Hombre joven, sano, de 70 Kg de peso, con 20 % de grasa corporal BIBLIOGRAFA Armijo JA. 2003. Farmacocintica: Absorcin, Distribucin y Eliminacin de los Frmacos. En: Flrez J, Armijo JA, Mediavilla A, ed. Farmacologa Humana, 4ta edicin. Masson. Barcelona. pp: 51 - 79. Birkett DJ. 1998. Pharmacokinetics made easy. McGraw - Hill. Sidney, Australia. Buxton ILO. 2007. Farmacocintica y Farmacodinmica. En: Brunton LL; Lazo JS, Parker KL, ed. Goodman & Gilman: Las Bases Farmacolgicas de la

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