“INDICE TERAPEUTICO”

Equipo: 6 Escobar M. K. T., García I. Y. y Sánchez M. S.

Grupo: 6FM1

RESUMEN

El índice terapéutico permite conocer la flexibilidad en la utilización de un determinado fármaco, al proporcionar una medida de la relación existente entre su efecto terapéutico y tóxico. El índice terapéutico se calcula dividiendo la dosis toxica mínima entre la dosis terapéutica mínima. En la presente práctica se obtuvo la DE50

para los efectos de sedación, hipnosis y anestesia, y la DL50 del pentobarbital sódico en ratones. De igual manera, se calculó el índice terapéutico del pentobarbital sódico para sedación hipnosis y anestesia en la misma especie.

INTRODUCCIÓN

El estudio de los efectos desfavorables en los animales de experimentación tiene una importancia considerable. Se denomina dosis terapéutica aquella que desarrolla una acción eficaz y dosis toxica la que determina ya un cuadro de intoxicación. La zona o espacio que hay entre ambos se denomina zona “manuable”, cuanto más amplia sea esta mas inocuo será el medicamento.1

Existe una concentración apropiada de fármaco en los fluidos del organismo, la cual puede fluctuar dentro de márgenes estrechos de un individuo a otro, esta concentración se denomina concentración efectiva mínima (CEM)(Ver figura 1) y es propia de cada fármaco, existe además una zona terapéutica definida por un nivel máximo, más allá del cual se corre el riesgo de que se produzca una manifestación toxica, y el nivel mínimo bajo en el cual no existiría concentración adecuada para obtener una respuesta farmacológica , la

seguridad en el manejo de fármacos se basa en establecer los niveles efectivos y los niveles tóxicos.2

Fig. 1 Graficas de CEM de acuerdo a diferentes vías de administración

Erlich reconocía que un fármaco no debe juzgarse solo por sus propiedades útiles, sino también por sus efectos tóxicos, y definió el índice terapéutico de un fármaco como el cociente entre la dosis mínima eficaz media y la dosis máxima tolerada media de un grupo de sujetos.3

Existe, además, una zona terapéutica definida por un nivel máximo, más allá de la cual se corre el riesgo de que se produzcan

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLÓGICAS

manifestaciones tóxicas, y un nivel mínimo bajo el cual no existiría concentración adecuada para obtener una respuesta farmacológica. La seguridad en el manejo de fármacos se basa, en la mayoría de los casos, en establecer los niveles efectivos y los niveles tóxicos.4

En esta definición no se tienen en cuenta la variabilidad entre los individuos. Incluso si en una misma persona existe un margen muy amplio entre la dosis máxima tolerada y la dosis mínima eficaz, la sensibilidad puede variar considerablemente de unos individuos a otros, de modo que es bastante posible que la dosis eficaz en algunas personas resulte toxicas para otras. La siguiente definición muy utilizada intenta tener en cuenta las diferencias individuales5:

Fig. 2 Formula de IT basado en la relación de DL50 y DE50

Donde DL50 es la dosis que resulta letal para el 50 % de la población y DE50 es la dosis que resulta efectiva para el 50% .

Fig.3 grafica que muestra el margen del IT entre la DL50 y DE50

De acuerdo con la definición anterior el índice terapéutico indica supuestamente el margen de seguridad para el uso de un

fármaco y se basa en la relación entre la dosis eficaz y toxica (Ver figura 3), pero presenta limitaciones muy evidentes y, por consiguiente no suele emplearse como una cifra. Por numerosas razones, no resulta un dato útil sobre la seguridad de un fármaco en la práctica clínica. Sus limitaciones son:

Se basa en datos de toxicidad en animales, que pueden no reflejar importantes formas de toxicidad.

No tiene en cuenta las reacciones toxicas idiosincrásicas. ibídem

Se puede afirmar que el índice terapéutico tiene poco valor como medida de la utilidad clínica de un fármaco. 6

Una de las razones por las que las benzodiacepinas desbancaron a los barbitúricos como hipnóticos es que su índice terapéutico es muy superior y las probabilidades de morir por una sobredosis accidental o deliberada son muy inferiores.

Sin embargo, irónicamente la talidomida se promocionó específicamente por tener un índice de terapéuticamente excepcionalmente alto. ibídem

Existen métodos matemáticos como Reed y Muench que permiten determinar con precisión la DL50 con la realización de cálculos relativamente simples. El método de Reed-Muench se basa en la relación de dependencia entre dosis y respuesta de un individuo a la aplicación de un estimulo.

Otra forma es interpolar en una recta construida con los valores obtenidos usando los valores de concentración en la abscisa y los de mortalidad en la ordenada.7,8

HIPOTESIS

El índice terapéutico tendrá el siguiente orden:Muerte, anestesia, hipnosis y sedación.

MÉTODO.

Se distribuyó a cada equipo un número determinado de ratones.

Posteriormente se procedió a pesar y a marcar a cada uno de los individuos.

Se les administró una cierta dosis, todos por vía I.P.

Finalmente se observaron la aparición de de los efectos de sedación, hipnosis, y anestesia, registrándolos en una tabla.

Resultados

Grafico 1. Porcentaje de respuesta acomulada para los diferentes efectos

CALCULO DE DOSIS EFECTIVA

Método Reed-Muench

log DE50=Logdosismenor50%+( 50−%menor50%mayor 50%−menor50% ) x .!dosis❑

log DE50=1.1261+( 50−34.4364.28−34.43 ) x0.05=1.1521

DE50=antiLog (1.1521 )=14.19

Método Probitas

DE50=14.18

CALCULO DE DOSIS LETAL

Método Reed-Muech

log Dl50=1.9470+( 50−45.4461.53−45.44 ) x0.05=1.9611

Dl50=antiLog (1.9611)=91.44

Método Probitas

DL50=90.08

Grafico 2. Método de Reed Muech para los efectos (sedación, hipnosis, anestesia y efecto letal) a diferentes dosis de pentobarbital.

Grafico 3. Método de probitas para los diferentes efectos del pentobarbital.

IT por método probitas

IT=90.08/14.18 IT=6.35

IT por método Reed-Muech

IT=91.44/14.19 IT=6.44

DISCUSIONES

En la práctica conocimos que para evaluar la seguridad de un fármaco se deben calcular variables de información importante, como es la dosis letal media y la dosis efectiva media. Información que posteriormente nos ayudara a calcular otro dato se suma importancia como es el índice terapéutico que brinda un margen de seguridad indicando que tan seguro es un fármaco. El cálculo de las variables se realizo por dos métodos distintos, el método de probitas y el de Reed Muech . Cabe mencionar que ambos métodos involucran un manejo estadístico de los datos. Otro factor importante a tomar en cuenta en la realización de esta práctica es la correcta aplicación de pentobarbital por vía intraperitoneal, pues su mala administración lógicamente influiría en el tiempo y efectos esperados.

Los resultados adquiridos por ambos métodos son valores muy semejantes, lo que nos dice la correcta realización en la aplicación de los métodos y sobre todo la eficiencia de estos para el cálculo de la dosis efectiva media y la dosis letal media. Finalmente mencionamos que el calculo del

índice terapéutico arrojo datos similares por ambos métodos y nos indica que la dosis efectiva debe aumentarse aprox. 6 .4 veces para ser letal.

CONCLUSIONES

El método de probitas y el método de Reed-Muech son igualmente eficientes y exactos para el caculo de DL50 Y DE50.

El índice terapéutico del pentobarbital sódico en ratones NIH es de aprox. 6.4

Bibliografía:

1.- Velasco M., A. Compendio de farmacología general Ed. Díaz de Santos 2001 pp. 112-113

2.- Remington Farmacia Tomo I 20ª Ed. Medica Panamericana 2000 pág. 1294

3.- X Fuentes Arderiu Bioquímica clínica y patología molecular vol. II 2ª Ed. Reverté 1998

4.- Rang H.P. Rang y Dale Farmacología Elsevier 2008 España 95-97

5.- Baños, D., J., E. Principios de farmacología clínica Masson 2002 pp. 63-64

6.- Fuller Instrumentación quirúrgica 4ª Ed. Medica Panamericana pp. 278

7.- Vera, J.A., V Biología Molecular y control de epidemiologia. Ediciones naciones universitarios Colombia 2006 pp. 136

8.http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/contratapa/aprendiendo/capitulo7.htm