Farmacia NUTRIFARMACIA Espacio de Salud Inmunidad y nutrición

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La interacción entre inmunidad y nutrición es un fenómenoapasionante y complejo. Los alimentos en su conjunto y suscomponentes en particular ejercen un importante papel en eldesarrollo y en la preservación del sistema inmunitario. En elpresente artículo se revisan los nutrientes que ejercen unamayor influencia en el funcionamiento de dicho sistema.

Inmunidad y nutriciónInmunonutrientes

N U T R I FA R M A C I A

ADELA-EMILIA GÓMEZ AYALADoctora en Farmacia. Diplomada en Nutrición

La infección, desde tiempo inme-morial, ha desempeñado un papel

importante en el control demográficohumano. Las epidemias, en siglos pa-sados, han devastado entre el 50% y el90% de algunos pueblos, hecho quepodría relacionarse fácilmente con dé-ficits nutricionales previos.

En el momento actual, algunas po-blaciones asiáticas y africanas, con al-ta tasa de marasmo, siguen presentan-do una elevada mortalidad por enfer-medades infecciosas.

La industrialización y el progresocientífico del mundo occidental han

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conducido de forma indirecta a unaexplosión demográfica. En los últimos300 años, la población mundial ha au-mentado desde 500 a 6.000 millonesde habitantes, en paralelo a una mejo-ría en los métodos agrícolas y a unamayor posibilidad de obtención de ali-mentos. Todo parece indicar que amejor nutrición, menos infeccionesaunque, evidentemente, se trata deuna observación empírica1.

En las últimas décadas la relacióndesnutrición-infección se ha hechomás patente. A nivel hospitalario, elgrado de desnutrición es importante,

observándose una correlación entre elgrado de desnutrición y la presenciade complicaciones infecciosas. Así,por ejemplo, en grandes quemados seha evidenciado claramente el efectoque la desnutrición ejerce en el des-arrollo de la infección.

Mecanismos inmunológicos frente a la infección

El sistema inmunitario constituye unode los mecanismos de defensa más im-portantes contra los agentes agresoresexternos (bacterias, virus, parásitos,etc.), y también frente a otros internos(sirvan como ejemplo las células tu-morales, capaces de producir autoan-ticuerpos). Este sistema se componede dos partes: el sistema inmunológi-co inespecífico o innato y el sistemade adaptación o sistema inmunológicoespecífico. Aunque, en general, ambossistemas funcionan simultáneamente,tienen algunas características peculia-res que merece la pena describir.

El sistema inmunológico inespecífi-co está integrado, por una parte, porbarreras anatómicas, y por otra, porun sistema de fagocitos, mecanismopor el que se produce la ingestión ce-lular de material extraño. En las lesio-nes, los microorganismos, con sus en-dotoxinas, pueden activar el sistemade complemento y hacer que los mas-tocitos se degranulen.

El sistema de complemento es unmecanismo complejo de cascada deproteínas que promueve las funcionesde fagocitosis, neutralización viral ydestrucción de células infectadas porvirus. Los defectos en el sistema decomplemento se asocian con un au-mento de la susceptibilidad a las in-fecciones bacterianas. La degranula-

Ganglios linfáticos

Timo

Bazo

Huesos largos

Fig. 1. Estructuras que forman parte del sistema inmunitario

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Desnutrición e inmunidad

La asociación de la desnutrición conla disminución en la resistencia a lainfección ha sido una observaciónfrecuente a lo largo de siglos. Los primeros estudios realizados enniños con malnutricióncaloricoproteica demostraron que lainfección y la desnutrición estabanligadas ineludiblemente, y esta ideaes compatible con la hipótesis de quela depresión del sistema inmunitarioen la malnutrición exacerba el riesgoy la gravedad de las infecciones. Dehecho, se ha comprobadoreiteradamente que el grado de compromisoinmunológico depende del grado de malnutricióncaloricoproteica, de la presencia de infección y dela edad de la instauración de la desnutrición. En las sociedades industrializadas, la desnutricióncaloricoproteica ha sido descrita con mayorfrecuencia en pacientes hospitalizados y en sujetosque se encuentran en la tercera y cuarta edad.Se sabe que la desnutrición deprime la producciónde anticuerpos, la función de las células fagocíticas

y los niveles de complemento. Parece que tambiénafecta a la respuesta mediada por linfocitos T demanera adversa. La subpoblación de células Thelper parece ser la más afectada y se asocia conuna disminución de las linfocinas. La depresión dela respuesta inmunológica mediada por células Testá, en general, asociada con un aumento de lasusceptibilidad a las infecciones por virus y porhongos, más que por bacterias.

ción de los mastocitos produce libera-ción de histamina. Estos mediadoresinflamatorios, junto con los productosderivados de la destrucción de lamembrana celular, aumentan la per-meabilidad vascular, causando un cú-mulo de proteínas de fase aguda y decomplejos inmunes que promueve lafase celular de la inflamación aguda.

La fase celular del sistema inmuno-lógico inespecífico incluye fagocitoscirculantes y fijos. Inicialmente, losneutrófilos se adhieren a los microor-ganismos patógenos para, después, fa-gocitarlos y aniquilarlos. La fagocitosisse ve facilitada por el fenómeno deno-minado opsonización o revestimientode las bacterias con el complemento olas inmunoglobulinas. Las opsoninasactivan los neutrófilos, tras lo que seproduce un mecanismo oxidativo que

incluye la formación de peróxido dehidrógeno y radicales libres de oxíge-no. Estas sustancias aniquilan las bac-terias y los neutrófilos, con liberaciónde productos de desecho tóxicos. Aun-que esta respuesta es beneficiosa cuan-do se realiza de manera moderada, laprolongación de la fase inflamatoriapuede ser lesiva para el huésped.

El sistema inmunológico específicolo constituyen la inmunidad humoraly la inmunidad mediada por células.Los linfocitos B que maduran en lamédula ósea responden a la estimu-lación de ciertos antígenos para con-vertirse en células plasmáticas quesintetizan y segregan anticuerpos: lasinmunoglobulinas. La inmunidad me-diada por células se basa fundamental-mente en los linfocitos T derivados deltimo.

Las células que poseen antígenosson responsables del desencadena-miento de la respuesta inmunitaria. Lainteracción entre los antígenos y losmacrófagos conduce a la producciónde interleucina-1 (IL-1) por medio delmetabolismo del ácido araquidónico.Esta IL-1, producida por los macrófa-gos, hace que las células T produzcaninterleucina-2 (IL-2) y otras linfocinas.La producción de IL-2 ayuda a estimu-lar las células T y B para formar clonesque transportan receptores específicosal antígeno sensibilizado. Así se consti-tuye la memoria de células que, trasuna nueva exposición al mismo antíge-no, proliferan y liberan linfocinas que,en colaboración con los macrófagos,pueden destruir el antígeno.

Los efectos en la inmunidad media-da por células se relacionan con infec-


ciones por bacterias, micobacterias,virus, hongos y parásitos.

Las células T son las causantes de lahipersensibilidad retardada, del recha-zo de injertos, de la destrucción demicroorganismos patógenos y de ladestrucción de células malignas y, ade-más, reúnen las características deotras células inmunológicas. Las sub-poblaciones de células T incluyen lascélulas T helper, que pueden ayudar alas células plasmáticas a producir an-ticuerpos y liberar linfocinas que mo-dulan la interacción entre linfocitos yotras células. Las células T supresoraspueden destruir células diana, inhibirla respuesta de anticuerpos o inhibirla respuesta inflamatoria.

Inmunidad e inmunonutrientes

En general, la inmunodepresión resul-tante de una desnutrición caloricopro-teica crónica puede ser corregida con

un soporte nutricional que revierta ladesnutrición. Los enfermos agudoscon sepsis pueden, sin embargo, pade-cer una situación de inmunodepresiónsin ayuno o desnutrición previa. Entales circunstancias, la nutrición con-vencional enteral o parenteral puedeprevenir una situación de desnutri-ción generalizada posterior, pero nohay evidencia de que disminuya lamorbilidad y la mortalidad de manerasignificativa. Parece ser que ciertoscomponentes de las formulaciones denutrición enteral o parenteral puedenafectar de manera adversa la funcióninmunológica, mientras que otrospueden restablecer la función inmu-nológica deprimida o aumentar lasrespuestas. Esta afirmación induce aseleccionar los nutrientes y su vía deadministración, con el fin de mejorarla respuesta del sistema inmunitario.

Por otra parte, si se desea tener unavisión global del problema desnutri-ción-inmunidad, conviene recordarlas máximas de un clásico como

Chandra sobre los nutrientes y la in-munidad:

– Las alteraciones de la respuestainmunitaria se dan precozmente anteuna reducción de la ingesta de micro-nutrientes.

– El grado de inmunocompetenciaestá relacionado con el tipo de nu-triente implicado, sus interaccionescon otros nutrientes esenciales, la gra-vedad del déficit, la presencia de en-fermedades concomitantes y la edaddel sujeto.

– Las anomalías inmunitarias sonpredictivas de la evolución y, en espe-cial, de la morbimortalidad.

– El aporte excesivo de algunos mi-cronutrientes se asocia con pruebasinmunológicas alteradas.

– Las pruebas de inmunocompe-tencia son útiles para valorar tanto lasnecesidades fisiológicas como los va-lores de seguridad en los aportes demicronutrientes.

Hoy día se debate si la composiciónde la dieta puede condicionar la res-puesta metabólica e inflamatoria a lasagresiones, de forma que incida en laevolución clínica del paciente. Esteconcepto contradice la antigua consi-deración de que nutrir consiste sóloen administrar calorías, proteínas yoligoelementos para mantener la fun-ción del organismo, ya que se debe irmás allá en el ideal de modular la die-ta, diseñándola específicamente paracada proceso patológico.

Por tanto, del concepto de nutrien-te como toda sustancia asimilable con-tenida en los alimentos, que permiteal organismo obtener energía, cons-truir y reparar tejidos y regular losprocesos metabólicos, se ha pasado alde inmunonutriente, que es una sus-tancia que, a diferencia de un nutrien-te convencional, es capaz de mejorarel sistema inmunitario2.

Hasta la fecha se han identificadonumerosos componentes de la dietaque poseen acción inmunoestimula-dora. Se ha descubierto que algunospéptidos de la dieta (derivados de lacaseína, la soja y otras proteínas), laarginina, la glutamina, los ácidos nu-cleicos y las vitaminas A, C y E, esti-mulan la función inmunológica. Ade-más se ha observado que la relaciónentre los ácidos grasos poliinsaturadosde las series w-3 y w-6 altera la com-


NUTRIFARMACIA. Inmunidad y nutrición

NK

M

IF

ILM

Ig

AgT

B

Fig. 2. Inmunidadinnata o inespecífica

Fig. 3. Inmunidadadquirida o específica


posición y fluidez de la membranaplasmática, modifica el flujo de los ca-nales iónicos, los mecanismos de mar-caje celular, la respuesta a los eicosa-noides, la liberación de citocinas y larespuesta inmunitaria celular.

A partir de estudios realizados enanimales se han desarrollado variasfórmulas de nutrición enteral para es-timular el sistema inmunitario y redu-cir así las infecciones en pacientes crí-ticos. Los nutrientes más estudiados yque se han incluido en las preparacio-nes comerciales son los aminoácidosarginina y glutamina, los ácidos grasosde la serie w-3 y los nucleótidos.

Inmunonutrientes

Describiremos, a continuación, lascaracterísticas de los inmunonutrien-tes anteriormente citados: glutamina,arginina, ácidos grasos de la serie w-3y nucleótidos.

Glutamina

La glutamina es un aminoácido noesencial, sintetizado básicamente en elmúsculo esquelético y ampliamentedistribuido en el organismo; actual-mente es considerado como un ami-

noácido semiesencial en determina-dos procesos patológicos, en los quelas demandas superan el aporte.

La glutamina tiene un papel rele-vante en el sistema inmunitario pormúltiples vías: por una parte, comodonante de nitrógeno para la síntesisde purinas y pirimidinas, la formaciónde dinucleótido de nicotinamida yadenina (NAD) y aminoazúcares, asícomo sustrato para la formación de ar-ginina, y por otra, como sustrato ener-gético para los enterocitos, las célulasde división rápida, los linfocitos y losmacrófagos.

Hay evidencias de que en situacio-nes de hipercatabolismo e hipermeta-bolismo se produce una importantedisminución de los niveles de glutami-na intracelular a nivel muscular; estarespuesta se ha demostrado después deintervenciones quirúrgicas programa-das, traumatismos graves, quemados,infecciones y pancreatitis, sin tener encuenta el estado nutricional. Se ha ob-servado una reducción del 50% del po-ol de glutamina libre en el músculo enrespuesta a traumatismos, infeccionesy en la malnutrición. Estos hechos su-gieren que la glutamina es un aminoá-cido semiesencial durante los episo-dios de hipercatabolismo, así como entraumatismos y episodios de sepsis.

Numerosos estudios experimenta-les confirman la hipótesis de que lossuplementos de glutamina en nutri-ción enteral y parenteral se asociancon incremento del grosor de la mu-cosa intestinal y la cantidad de ADNde la proteínas y reducción de la trans-locación bacteriana después de la ra-diación. Disminuye los efectos adver-sos de la enterocolitis inducida experi-mentalmente, preserva la mucosaintestinal durante la nutrición paren-teral y aumenta la hiperplasia despuésde pequeñas radiaciones intestinalesen ratas. In vitro, se ha demostradoque la glutamina reduce la histolisis.Todos estos efectos juntos mantienenla proliferación celular, lo que desem-peña un papel primordial en la pre-vención de la atrofia de la mucosa in-testinal.

También se ha comunicado que lossuplementos con glutamina restable-cen la inmunoglobulina A de las mu-cosas, aumentan la inmunidad deltracto respiratorio superior, previenenla sepsis intestinal derivada de la icte-ricia obstructiva y aumentan la elimi-nación bacteriana en peritonitis.

Además, se ha indicado tambiénque dichos suplementos aumentan laactividad citotóxica de las células na-tural killer y mantienen una adecuada



Invasión de bacterias, toxinas

Respuesta del sistema inmunitario

Respuesta inflamatoria sistémica

• Músculo liso vascular:microcirculación

• Músculo liso bronquial:ventilación

• Endotelio: permeabilidad

Inmunidad celular

• Degranulación:polimorfonucleares, neutrófilosleucotidos

• Fagocitosis: macrófagos• Citotoxicidad

Mediadores

• Eicosanoides (PGE, LTB)• Citocinas (IL, TNF)• NO

Sustratos

Fig. 4. Acciones de los patógenos en la respuesta inmune sistémica


proliferación y función de los linfoci-tos, células killer y macrófagos.

Todos estos efectos ponen de relieveque con la repleción de glutaminapuede ser recuperarse la función dedefensa celular in vitro e in vivo.

Arginina

La arginina es un aminoácido dibásicoque se obtiene tanto de fuentes dieté-ticas, como por vía endógena.

La síntesis endógena de este ami-noácido tiene lugar fundamental-mente en el riñón, a partir de la ci-trulina procedente del intestino y deun donante de nitrógeno, que gene-ralmente es el ácido aspártico. El in-testino delgado transforma los ami-noácidos de la dieta, incluyendo laglutamina, en citrulina. En condicio-nes normales, esta vía de síntesis re-presenta un 20% del consumo diariode arginina.

La arginina es el sustrato metabóli-co de 2 enzimas: la arginasa y la óxi-do nítrico sintetasa. La primera da lu-gar a urea y ornitina, mientras que lasegunda genera óxido nítrico. Esta se-gunda enzima tiene 3 isoformas: 2constitutivas (óxido nítrico sintetasaendotelial y óxido nítrico sintetasaneuronal) y una inducible, la cual esespecialmente importante en proce-sos patológicos en los que predominala respuesta inflamatoria; por el con-trario, en situaciones de normalidad,se expresa mayoritariamente la activi-dad de la arginasa y la producción demetabolitos relacionados con la orni-tina.

Actualmente, la arginina es consi-derada como un aminoácido semie-sencial, que se convierte en esencialdurante las fases de crecimiento. Tam-bién puede tener dicho carácter esen-cial en situaciones hipermetabólicas ysépticas.

Este aminoácido ejerce una grancantidad de funciones, que puedenagruparse en 3 líneas:

- A través de la vía del glutamato, laarginina produce un aumento en lacantidad de prolina e hidroxiprolina,necesarias para la síntesis de tejido co-nectivo.

- Estimula la secreción de una granvariedad de hormonas, especialmentede la hormona de crecimiento, la pro-lactina, la insulina y el glucagón.

- Mejora la función inmunológicacelular, tiene efectos anticatabólicos ydesempeña un importante papel en elciclo de la urea gracias a la elimina-ción del organismo de compuestos ni-trogenados no esenciales.

Además de todas estas acciones, co-mo ya se ha mencionado anteriormen-te, la arginina se metaboliza a óxidonítrico a través de la óxido nítrico sin-tetasa; de hecho, este aminoácido es elúnico precursor del óxido nítrico, mo-lécula que, a pesar de su corta vida,desempeña importantes funciones enel organismo: interviene en la circula-ción sistémica y esplácnica, regulandola presión arterial, la conservación dela perfusión de los órganos y la inter-acción del endotelio vascular con lasplaquetas y leucocitos plasmáticos;además, se le ha implicado en la neu-rotransmisión y en el sistema inmu-nológico.

Ácidos grasos w-3

Observaciones recientes han puestode manifiesto que los lípidos de la

dieta, además de servir como fuentede ácidos grasos esenciales, fuentecalórica y como vehículos de vitami-nas liposolubles, pueden afectar demanera importante al sistema inmu-nitario.

Por otra parte, aunque la membranacelular tiene capacidad para funcionarnormalmente con una amplia varie-dad de composición de ácidos grasos,cuando por alguna causa se produceuna alteración de estas membranas ce-lulares en relación con su composi-ción grasa, se producen importantesefectos biológicos que inciden en larespuesta inmunológica.

El interés de los ácidos grasos w-3en inmunonutrición se basa en que sumetabolización da lugar a los ácidoseicosapentanoico y docosahexanoico,que favorecen el sistema inmunitariomediante competición con el ácidoaraquidónico, un ácido graso w-6 que,en concentraciones elevadas, deprimeel sistema inmunitario y favorece larespuesta inflamatoria.

La sustitución de los ácidos grasosw-6 por los ácidos grasos w-3 altera lacomposición de la membrana celular y



Suplementación con arginina

En esta misma línea, diferentes estudios han demostrado que la

suplementación con arginina mejora la cicatrización de las heridas y la

función inmunológica de los animales mediante la disminución de la

disfunción de células T, asociada normalmente a los traumatismos. La

administración de arginina a ratas en fase postraumática también produce

una mejora en la respuesta inmunitaria, manifestada por un aumento del

peso del timo, un incremento de la celularidad en dicho órgano y un

aumento de la blastogénesis de las células T.

Por otra parte, también se ha comprobado que la arginina modifica la

inducción y desarrollo de tumores malignos a través de sus efectos sobre el

sistema inmunológico. En este sentido, distintas investigaciones que han

utilizado diversos modelos animales con lesiones malignas han puesto de

manifiesto que la arginina se asocia a una menor incidencia de tumores

tras la exposición a carcinógenos, aumento del período de latencia, retardo

del crecimiento y distribución de las metástasis, acortamiento del intervalo

requerido para la regresión del tumor y aumento de la supervivencia del

huésped. Otros trabajos en animales han demostrado que la arginina

mejora la función inmune y retarda el crecimiento tumoral en los animales

desnutridos con tumores inmunogénicos.

Estos resultados ponen de manifiesto que el suplemento de arginina puede

ser beneficioso para preservar o restituir la función inmunológica en los

pacientes que han sufrido un traumatismo o que son sometidos a una

intervención quirúrgica.


modifica el equilibrio en la produc-ción de leucotrienos y prostaglandi-nas. Esto ocasiona una reducción delas prostaglandinas y los tromboxanosdienoicos, así como de los leucotrie-nos tetraenoicos, mientras que se in-crementan las prostaglandinas y lostromboxanos trienoicos, así como losleucotrienos pentaenoicos. En gene-ral, los efectos inflamatorios de losmediadores derivados de los ácidosgrasos w-3 son menos marcados y me-nos inmunodepresores que los deriva-dos del ácido araquidónico.

No obstante, conviene recordar quelos ácidos grasos w-3 también se com-portan como inmunodepresores parala proliferación linfocitaria, la activi-dad natural killer y la presentación deantígenos.

Así pues, el cociente w-3/w-6 en lasfórmulas de nutrición enteral puedeser importante para optimizar la fun-ción inmunitaria. Obviamente, lacuestión es saber cuál es la propor-ción ideal para que la respuesta inmu-nitaria sea la adecuada en cada mo-mento.

Nucleótidos

Los nucleótidos son esenciales para lasíntesis de ARN, ADN y para los com-puestos transportadores de energía.

La hipersensibilidad cutánea retar-dada, la proliferación linfocítica esti-mulada por mitógenos, el rechazo deinjertos y la enfermedad del huéspedfrente a un injerto se suprimen conuna dieta sin nucleótidos. Ante esto,podría pensarse que en situaciones dedisminución de las defensas del hués-ped sería deseable una suplementa-ción en la dieta con nucleótidos, o almenos uracilo, ante la sospecha deque estén alterados los mecanismos desíntesis de novo a partir de aminoáci-dos, bases o nucleótidos procedentesde la degradación celular.

Añadir a la dieta ARN al 0,25%, pre-viene la inmunodepresión. No pro-porcionar nucleótidos suprime de ma-nera selectiva las células T helper y laproducción de interleucina 2.

Actualmente se sabe que las célu-las T helper y las poblaciones de ma-crófagos se benefician de la suple-mentación con ARN, aunque los me-canismos inmunológicos no estánclaros. ■■

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Notas

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Conclusión

La modulación de la respuesta inflamatoria a la lesión y a la infección es un

objetivo primordial en la terapia aplicada a enfermos críticos. En este

sentido, el concepto de inmunonutrición ofrece una buena alternativa. El

efecto modulador del sustrato es un concepto que ha introducido una

nueva dimensión en la moderna nutrición clínica.

La tendencia actual es diseñar nuevas formulaciones nutritivas con efectos

farmacológicos y terapéuticos, capaces de modular el sistema

inmunológico. De esta manera, al favorecer el sistema, se aumenta el

efecto directo del huésped frente a la infección. La nutrición, en su lucha

contra la infección, camina hacia fórmulas organodirigidas, moduladas para

entidades clínicas concretas, administradas por la vía de mayor efecto, en

el momento más apropiado y con la secuencia más idónea.

La evidencia actual sugiere que la inmunonutrición administrada a los

pacientes críticos o quirúrgicos consigue reducir las complicaciones

infecciosas, lo que implica una menor utilización de recursos, que incluyen

desde la disminución de la estancia hospitalaria, menos días de utilización

de antibióticos, reducción de los días de ventilación mecánica y

disminución de la disfunción multiorgánica.


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