Farmacología -Far 206Fármacos para el tratamiento de

las epilepsias

PROFESORAS:LEIDA BARRIOS/ROSA BUITRAGO

http://www.youtube.com/watch?v=omy-REwQ_0A

Generalidades• Desórdenes comunes devastantes• Afectan entre el 1% de la población• Se han identificado cerca de 40 formas de epilepsias• Terapias disponibles son sintomáticas• No se conoce la terapia profiláctica efectiva ni la cura• Problemas con la adherencia al tratamiento: terapia a largo plazo + efectos adversos• Grandes esfuerzos en busca de nuevos fármacos: mecanismos celulares, genéticos y moleculares responsables de hiperexcitabilidad

Crisis epiléptica• Del latin “Sacire”: tomar posesión de • Seizure

• Fenómeno paroxístico debido a descargas anormales, excesivas e hipersincrónicas de un grupo de neuronas del SNC• Llamativa actividad convulsiva• Fenómenos de experiencia subjetiva difíciles de advertir por un observador

Crisis epilépticas•Parciales• 60%• Tumores•Malformaciones•Daño por traumas

•Generalizadas• 40%•Genético

Crisis epilépticas focales y generalizadas

Epilepsia• Trastorno en el que una persona tiene crisis epilépticas recurrentes e impredecibles debido a un proceso crónico

Clasificación de las crisis epilépticas

• Crisis epilépticas parciales• Parciales simples• Parciales complejas

• Crisis Generalizada:• Ausencias• Mioclónicas• Tonicoclónicas

: http://www.youtube.com/watch?v=GQh6PF3cSm0

Descarga anormal• Incremento en la transmisión mediada por neurotransmisores excitatorios• Glutamato: Aumenta concentración de Calcio y de enzimas dependientes de calcio. La descarga epiléptica repetitiva :Excitotoxicidad asociada a muerte neuronal• Acetilcolina

• Alteraciones en la actividad de GABA

La terapia farmacológica actual es efectiva en

el 70 – 80% de lospacientes

Mecanismos moleculares responsables de las crisis epilépticas

Aspectos terapéuticos• Antiepiléptico ideal debería suprimir todas las crisis epilépticas sin causar efectos adversos

• Medicamentos no solo fallan en controlar las crisis sino que producen importantes efectos adversos: desde leves hasta muerte por anemia aplástica y falla hepatica

• Ideal un solo fármaco

• Control completo: 50%, mejoría significativa: 25%

Por brevedad de las crisisNo es pràctico tratamiento

agudo, salvoen estatus epilepticus

El uso debe ser crónico:Disminuyen intensidad y frecuencia

de crisis

Elección del tratamiento

Tomado de: http://es.slideshare.net/michaelleandresquispe/antiepilpticos-enf-2014 Consultada: 12/9/14

Fármacos usados en epilepsia

Mecanismos de acción

• Prolongación del estado inactivado de canales de Na+

• Inhibición de canales de Ca+2

tipo T• Modulación (+) de canales

de K+,

• Acciones en receptores GABA• Modulación de metabolismo

de GABA• Inhibición de recaptura de

GABA

• Bloqueo de receptor NMDA ó de AMPA

Inhiben la descarga rápida y repetitiva de

las neuronas que caracterizan éstas

crisis

1)Modulación de canales de cationes (Na+,K+,Ca++).

2)Potenciación de la neurotransmisión Gabaérgica:

3) Reducción de la neurotransmisión excitatoria mediada por glutamato

4)Modulación de liberación sináptica a través de acciones en la proteína de vesícula SV2A ó canales de Ca++ conteniendo la subunidad α2δ

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTICONVULSIVANTES

Tomado de: http://es.slideshare.net/michaelleandresquispe/antiepilpticos-enf-2014 Consultada: 12/9/14

2

1

1

3

1. Prolongación de la inactivación de canales de sodio

• Suprimen la despolarizacion repetitivade altas frecuencias:

• Fenitoina• Carbamazepina• Lamotrigina• Oxcarbacepina• Acido valproico• Topiramato• Zonisamida• Lacosamida• Rufinamida

Tomado de: Goodman and Guillman`s The Pharmacological basis of Therapeutics. 13th Edition, McGraw Hill, 2018

1. Reducción de corrientes de calcio tipo T

• Reducen corriente marcapaso responsable del ritmo talámico:• Etosuximida• Dimetadiona• Lamotrigina• Ácido valproico• Zonisamida

Tomado de: Goodman and Guillman`s The Pharmacological basis of Therapeutics. 13th Edition, McGraw Hill, 2018

2. Potenciación de la inhibición mediada por GABA

1) Reducción de la biotransformación de GABA o de su recaptura:• Vigabatrina• Acido valproíco• Tiagabina

2. Actúan presinapticamente para promover liberación de GABA • Gabapentina (blanco en

investigación)• Pregabalina (similar a Gabapentina)

3. Aumenta corriente postsináptica de GABA• Topiramato4) Favorecen la actividad de GABA:• Barbitúricos y benzodiacepinasTomado de: Goodman and Guillman`s The Pharmacological basis of

Therapeutics. 13th Edition, McGraw Hill, 2018

• Bloqueo del receptor AMPA: Topiramato y Fenobarbital• Bloqueo del receptor NMDA: (Felbamato), Remacemida

• Inhibición de la liberación de Glutamato:Lamotrigina,

(Fenitoina), Fenobarbital

3) Reducción de la neurotransmisión excitatoria mediada por glutamato

4)Modulación de liberación sináptica a través de acciones en la proteína de vesícula SV2A -Leviracetam- ó canales de Ca+2conteniendo la subunidad α2δ-Pregabalina

Farmacocinética

Farmacocinética

Efectos adversos

Fenobarbital• Irritabilidad e hiperactividad en niños• Agitación y confusión en ancianos• Rash escalatiforme

• Su uso en la prevención de crisis convulsivas por fiebre:• 2 – 4% de niños una experiencia convulsiva por fiebre• De estos 25 a 35% repetirán la convulsión• Solo 2 – 3 % se convertirán en epilépticos

Uso de benzodiacepinas en estatus epilepticus y otras crisis• Lorazepam, •Diazepam,• Clonazepam

• Lorazepam, diazepam, difenilhidantoina y fenobarbital: estatus epilepticus

• Clonazepam: • Crisis de ausencias• Crisis mioclonicas

Limitaciones:Sedación

Hiperactividad en niños

Otros fármacos usados en epilepsia:

• Oxcarbazepine mecanismo de acción similar a CBZ, débil inductor enzimático, no es autoinductor. Precaución con AO

• Pregabalina (similar a gabapentina)No es metabolizado, no interacciona con otros fármacos.

• Levetiracetam. Su mecanismo se desconoce, se sugiere la unión a la vesícula sináptica SV2A. Sin interacciones o acciones sobre CYP

Otros fármacos usados en epilepsia:

• Tiagabina: Inhibe recaptura de GABA (Inhibe GAT-1). Substrato de CYP3A4. Somnolencia, tremores.

• Topiramato:Además de mecanismo vinculado a canales de Na+, activa corrientes hiperpolarizadoras de K+, aumenta corrientes postsinápticas de GABA y limita acción de Glutamato sobre AMPA.

Otros fármacos usados en epilepsia: • Zonisamida: Inactivación de Na+ y de corrientes de Ca++.

Elevada vida media 63 hrs. Substrato de CYP 3A4. Somnolencia y cálculos renales, acidosis metabólica

• Lacosamida: Prolonga inactivación de canales de Sodio, se une a collapsina (proteína mediadora de respuesta 2: crmp-2) (fosfoproteina involucrada en la diferenciacion neuronal y en el crecimiento de axones)

• Rufinamida: Prolonga inactivación de canales de Sodio

• Acetazolamida: utilizada en ausencias, rápida tolerancia