Farmacología Coagulacion 2008

COAGULACIÓN

Farmacología

HEMOSTASIA

HEMOSTASIA

FIBRINÓLISIS

Licenciado Universidad de Chile

Docente Universidad Santo Tomás

Diplomado Salud Familiar de la UFRO

Diplomado en Docencia Universitaria de la UST

Diplomado Investigación Clínica y MBE U. de Chile

Diplomado Geriatría y Gerontología de la PUC

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EU-Lic. Rene Castillo Flores www.CapacitacionesOnline.com Innovares Capacitación

HEMOSTASIA

Todos aquellos mecanismos que tienden a

evitar la pérdida de sangre, por extravasación

espontánea o por trauma abierto.



HEMOSTASIA

HEMOSTASIA

factores

vasculosanguíneos que

promueven la coagulación

la actividad fibrinolítica.

DIÁTESIS

TROMBÓTICA DIÁTESIS

HEMORRAGICA

de la actividad

trombolítica.

o facilitación factores

vasculosanguíneos

factores que

contrarrestan la

acción trombógena

actividad hemostática actividad coagulante

factores que contrarrestan

la acción Trombógena


1 Espasmo vascular

2 Tapón plaquetario

3 Formación del coagulo

4 Fibrinolisis y proliferación de tejido fibroso


HEMOSTASIA



Factores de la coagulación

NÚMERO

ROMANO NOMBRE SINÓNIMO

I Fibrinógeno

II Protrombina

III Tromboplastina Tromboquinasa

IV Calcio

V Proacelerina Factor lábil, globulina acelerada (Ac-G)

VI Igual que el factor V (este término

se utiliza generalmente)

VII Proconvertina Factor estable, acelerador de la conversión de la

protrombina del suero (SPCA)

VIII Globulina antihemofílica (AHG) Factor antihemofílico A

IX Componente de la tromboplastina

del plasma (PTC) Factor Christmas, factor antihemofílico B

X Factor Stuart-Prover Autoprotrombina C

XI Antecedente de la tromboplastina

del plasma (PTA) Factor antihemofílico C

XII Factor Hageman Factor contacto, factor cristal ("glass factor")

XIII Factor estabilizador de la fibrina Fibrinasa, factor Laki-Lorand



Factores de coagulación-clasificación

GRUPOS FACTORES DE

COGULACIÓN

LUGAR DE SÍNTESIS

Factores vitamina K

dependientes

II

VII

IX

X

Hígado (hepatocito)

Hígado (hepatocito.

Hemostasia.

Coagulación sanguínea.

Trasfusiones)



Cofactores V

VIII: C

Hígado, plaqueta, células

endoteliales

Células endoteliales

Activadores del

sistema de

contacto

XI

XII

Prekalicreína

Kininógeno

Hígado (?)

Hígado (?)

Hígado (?)

Hígado (?)

Fibrino-formación Fibrinógeno

XIII


Hígado, plaqueta(?)



LOS ANTICOAGULANTES

ANTICOAGULANTES

DE ACCIÓN DIRECTA

Por sí solos son capaces

de inhibir la cascada de la

coagulación. directos de

trombina

• Hirudina

• Argatroban

ANTICOAGULANTES

DE ACCIÓN

INDIRECTA

Inhibidores de la síntesis

de factores de coagulación

Interactúa con otras proteínas o

actuando en otras vías metabólicas,

alteran el funcionamiento de la

cascada de la coagulación.

Inhibidores mediados

por antitrombina III

heparina no fraccionada

heparinas de bajo peso

molecular

Derivados Dicumarol:

Warfarina

Acenocumarol


Heparina inhibe

Antagonistas vitamina K

Fármacos fibrinolíticos

Heparina se une

Hirudina


LOS ANTICOAGULANTES



ANTICOAGULANTES

HEPARINA

NO FRACCIONADA

(HNF)



HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF)

Es una mezcla de

glicosaminoglicanos extraída del

cerdo o bovino, con un variable

número de residuos que les dan

cargas negativas.

Existen formas comerciales con

pesos moleculares entre 5 y 30 kd

(media 15 kd).




Se une a antitrombina III

(ATIII), produciendo un cambio

conformacional que aumenta la

capacidad inhibitoria de esta

enzima sobre los factores de

coagulación:

Trombina

Xa

IXa

MECANISMO DE ACCIÓN La aceleración de la inactivación de la

trombina se debe a la formación de un

complejo terciario:

ATIII + heparina + trombina.


ATIII +

heparina +

trombina

HNF


La vida media de la heparina depende del tamaño

de las moléculas y de la dosis administrada.

El sistema es saturable, de modo que una dosis de

100 UI/kg en bolo e.v. es depurada en 1 hora,

mientras una de 25 UI/ kg sólo en media hora.

Farmacocinética




Cuando se utiliza a dosis bajas, como prevención de

tromboembolismo venoso, no se requiere de control.

Se pueden monitorizar directamente los niveles

plasmáticos de heparina por titulación con protamina o

midiendo la actividad anti-Xa del suero heparinizado.

TTPa


Control de la terapia



1. Asociadas a sobredosis:

Sangrado. Si el sangrado es leve basta con suspender la infusión

por 1 hora, y reiniciar con una dosis más baja.

Si esta complicación amenaza la vida, puede usarse el

antagonista Sulfato de Protamina (1 mg neutraliza 100 UI de

heparina).

2. Asociadas a uso prolongado:

Osteoporosis. La heparina induce reabsorción ósea acelerada. En

general se observa luego de 3 meses de uso.

Reacciones adversas




3. Asociadas a formación de complejos

inmunes:

Síndrome de trombocitopenia /trombosis y

necrosis cutánea por heparina.


Reacciones adversas



DOSIS TERAPÉUTICAS

Se recomienda la vía endovenosa continua con bomba de infusión.

NO INTRAMUSCULAR (Hematomas)

Controlar con niveles plasmáticos o indirectamente (TTPa), ajustar dosis

DOSIS PROFILÁCTICAS

Se recomienda la vía subcutánea, con intervalos de administración de 8 a 12

horas, debido a que la absorción es mucho más lenta que cuando se usa por

vía endovenosa.

En esta situación no se requiere de control de laboratorio..


Vías de administración



Prevención de

tromboembolismo venoso:

En patologías médicas

con factores de riesgo de

complicación con

trombosis venosa (TVP)

Cirugías con o sin

factores de riesgo.


Usos Clínicos Prevención o el tratamiento

de cuadros trombóticos



Tratamiento de enfermedades tromboembólicas:

En la TVP

En la embolia pulmonar

En la insuficiencia arterial aguda de extremidades (embolia o

trombosis),

En la prevención de embolización sistémica en el período

pericardioversión de la arritmia completa por fibrilación auricular

o del flutter auricular,

En la angina inestable


Usos Clínicos



ANTICOAGULANTES

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

(HBPM)



HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM)

La depolimerización química o enzimática de la heparina no

fraccionada produce moléculas más pequeñas con pesos

moleculares entre 1 y 10kd (media kd), denominadas heparinas

de bajo peso molecular.

Dependiendo de la técnica de depolimerización (fraccionamiento)

utilizada, se obtienen distintos tipos de HBPM, cuyas

propiedades farmacocinéticas son también distintas.

GENERALIDADES




Tal como la heparina no

fraccionada (HNF), aceleran la

inhibición del factor Xa y la

trombina por ATIII, con la que

forman un complejo.

Sin embargo, se diferencian en

que las HBPM inhiben más al

factor Xa que a la trombina

(relación de inactivación Xa:

trombina de 4:1 a 2:1).

MECANISMO DE ACCIÓN


HBPM


Al ser más pequeñas que la heparina no fraccionada, las HBPM

se unen menos a células, depurándose más lento, se absorben

mejor por vía subcutánea y su unión a proteínas plasmáticas

diferentes a ATIII es menor.

Lo anterior permite:

Una mejor relación dosis:respuesta. Es decir un efecto anticoagulante

equivalente a igual dosis, en personas diferentes.

La administración 1 ó 2 veces al día sin necesidad de control de

laboratorio.

Un tratamiento ambulatorio seguro de pacientes con TVP no

complicada.


Farmacocinética



Otras ventajas son:

Producen menos síndrome de

trombocitopenia/trombosis y necrosis cutánea por

heparina.

Probablemente producen menos osteoporosis.

Probablemente producen menos sangrado.


Farmacocinética



La inhibición del factor Xa por las HBPM induce cambios

muy discretos en el TTPa, por lo que este test no sirve

para el control.

Por su buena y predecible relación dosis respuesta no

requieren de monitorización, salvo en nefrópatas, en los

que se puede determinar su actividad anti-Xa.


Control de terapia



Se usan por vía subcutánea, tanto en la

profilaxis como en el tratamiento de

enfermedades tromboembólicas.

NO INTRAMUSCULAR (Hematomas)

Las dosis dependen del tipo específico de

HBPM escogida:

Dalteparina (Fragmin®)

Enoxaparina


Vías de administración




Prevención de tromboembolismo venoso

Tratamiento de enfermedades tromboembólicas

Usos Clínicos Prevención o el tratamiento

de cuadros trombóticos



Reacciones adversas

Reacción alérgica a enoxaparina


Erythematous skin lesions on the abdomen of a 67-year-old woman



La jeringas de HBPM están listas

para su empleo y no deben ser

purgadas antes de la inyección.

Idealmente el paciente acostado

por Vía subcutánea

NUNCA INTRAMUSCULAR.

NUNCA ASPIRAR

Cuidados de enfermería




ANTICOAGULANTES

ORALES

ANTICOAGULANTES



ANTICOAGULANTES ORALES (ACO)

Su denominación genérica a la excelente

biodisponibilidad que tienen cuando se administran

por vía oral.

Los más utilizados son los derivados del dicumarol:

Warfarina (Coumadin®)

Acenocumarol (Neo-sintrom®)




Inhiben el ciclo de interconversión de la vitamina K desde su forma oxidada

a la reducida.

La vitamina K (Vit K) reducida es el cofactor esencial para la síntesis

hepática de las denominadas proteínas vitamina-K dependientes:

Factores de coagulación:

• Protrombina

• VII

• IX

• X

Proteínas anticoagulantes

• Proteína C

• Proteína S

• ATIII





Los ACOs inducen síntesis

defectuosa de todas las proteínas

Vit K dependientes.

Sin embargo, se ha demostrado

que su efecto anticoagulante se

debe principalmente a la

disminución de los niveles

plasmáticos de protrombina

funcional



Antagonistas vitamina K



Su buena solubilidad en lípidos les permite ser absorbidos

rápida y completamente desde el tubo digestivo, y explica por

qué son capaces de traspasar la barrera placentaria.

El acenocumarol tiene una vida media de 9 horas, y la warfarina

de 36 horas.

En el plasma circulan unidos a albúmina en un 98%, de la cual

se liberan para entrar a los hepatocitos, donde alteran la síntesis

de proteínas y son metabolizados (por oxidación).

Los residuos se eliminan por vía renal.

Farmacocinética




Al igual que con la HNF se pueden determinar

los niveles plasmáticos del fármaco (alto costo)

Es común controlar la terapia con un test

funcional como el tiempo de protrombina

(TP),

Control de terapia



Pueden provocar alopecia y malformaciones congénitas.

Una de las reacciones adversas más temida es la llamada

necrosis cutánea por ACOs.

Esta complicación ocurre habitualmente luego de 3 a 8 días de

uso.

Hemorragias sangrado. Esta reacción adversa se relaciona tanto

con el efecto anticoagulante alcanzado, como con factores

“predisponentes” del paciente.


Reacciones adversas



Se pueden usar en prevención secundaria o en

el tratamiento de la TVP y la embolia pulmonar.

En pacientes con arritmias cardíacas (arritmia

completa por fibrilación auricular o flutter

auricular) o con válvulas cardíacas mecánicas

se usa para prevenir la embolización sistémica.


Usos clínicos




Interacciones




Interacciones




Contraindicaciones

ABSOLUTAS RELATIVAS

Hemorragia activa Hepatopatías con trastorno de la

coagulación

Lesiones viscerales e

intracraneales

Edad avanzada

Alergia a los anticoagulantes Hipertensión arterial

Ulcera péptica activa DM con repercusión orgánica

Cirugía del SNC en la ultima

semana

Hipertensión grave no

controlada



Educación al paciente:

El mejor modo de evitar

complicaciones de el TACO educar al

paciente con relación a:

• Riesgos del defecto o un exceso de

anticoagulación

• Frecuentes interacciones





FIBRINOLÍTICOS



Fibrinolíticos

Son activadores de plasmina, la cual actúa sobre las

moléculas de fibrina que forman parte del coágulo

produciéndose recanalización del vaso sanguíneo que estaba

obstruido.

Estreptoquinasa:una proteína bacteriana producida por el

estreptococo ß-hemolítico

Uroquinasa: es una serin proteasa que activa directamente el

sistema fibrinolítico y no es Inmunógena

Activador tisular del plasminógeno (t-PA) : Glicoproteína de

alta afinidad por la fibrina.



Fármacos fibrinolíticos


Fibrinolíticos




Fibrinolíticos

Usos clínicos IAM



La administración de trombolíticos como la estreptoquinasa en el

paciente con IAM con supradesnivel ST, permite salvar

aproximadamente:

30 vidas por cada mil pacientes tratados en el curso de las primeras 6

horas de evolución

20 vidas por cada mil pacientes tratados entre la 7º y 12º horas de

evolución,

Por lo que todo paciente con IAM con SDST que consulta en las

primeras 12 horas, debe ser considerado candidato para fibrinolisis.

MINSAL. Guía Clínica IAM y Manejo del Dolor Torácico en Unidades de Emergencia. 1st Ed. Santiago: Minsal, 2005.

Fibrinolíticos



• Objetivos: Reducir la zona de

necrosis Supervivencia

• Mecanismo: Lisis del trombo Revascularización de

las arterias coronarias

TROMBOLISIS Tratamiento del IAM



FIBRINOLISIS

Una vez establecido el diagnóstico de

IAM con supradesnivel ST), el objetivo

terapéutico primario debe ser restablecer

el flujo coronario del vaso ocluido lo más

rápidamente posible.

Mientras se evalúa la factibilidad de

instaurar terapia de reperfusión coronaria

con trombolíticos, se deben seguir las

siguientes medidas generales, para

garantizar la estabilidad del paciente.

Fig. Infarto Agudo del Miocardio con Elevación del Segmento ST

(Este se eleva al menos 1 mm sobre la línea basal)

MINSAL. Guía Clínica IAM y Manejo del Dolor Torácico en Unidades de Emergencia. 1st Ed. Santiago: Minsal, 2005.


MINSAL. Guía Clínica IAM y Manejo del

Dolor Torácico en Unidades de Emergencia.

1st Ed. Santiago: Minsal, 2005.


Fibrinolíticos

Contraindicaciones

ABSOLUTAS:

• Hemorragia interna

activa.

• Sospecha de

disección aórtica.

• ACV hemorrágico

previo.

• Otros ACV < 1 año.

• Neoplásia cerebral.

RELATIVAS:

• HTA crónica severa.

• TAS > de 180 mmHg ó

TAD > de 110 mmHg.

• Cirugía mayor.

• RCP traumática.

• Punción de un vaso no

compresible, etc.



• Estreptoquinasa (SK)

• Anistreplasa (APSAC)

• Uroquinasa

• Alteplasa (rt – PA)

• Reteplasa (t – PA)

• Otros en estudio

Tramiento del IAM

Fármacos trombolíticos



Administrar siempre por bombas de

infusión

Control de la P/A (Hipotensión)

CSV (Arritmias)

Vigilar y prevenir la aparición de

hemorragias

Aplicar vendaje compresivo en sitios de

punción

Vigilar signos de hemorragia


Fibrinolíticos



Fármacos

Antiplaquetarios



Interferencia en la vía del ácido araquidónico:

a) Por inhibición de la ciclooxigenasa (COX-1):

ácido acetilsalicílico, sulfinpirazona, triflusal, flurbiprofeno e indobufeno.

b) Por inhibición de la tromboxano-sintasa.

c) Por bloqueo de receptores PGH2/TXA2:

vapiprost e ifetrobán.

d) Por mecanismos duales: ridogrel y picotamida.

Interferencia con la función del complejo GP IIb/IIIa:

a) Por inhibición de mecanismos ADP-dependientes:

ticlopidina y clopidogrel.

b) Antagonistas del complejo:

Anticuerpos monoclonales de naturaleza quimérica: abciximab.

Péptidos naturales que impiden la fijación de proteína: desintegrinas.

• Péptidos sintéticos que contienen la secuencia GRD e inhibidores no peptídicos.

Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y el GMPc:

a) Por modulación de las ciclasas: prostaciclina (PGI2) y derivados: iloprost.

b) Por inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol.

Fármacos Antiplaquetarios



El ácido acetilsalicílico (AAS) es

un analgésico y antiinflamatorio

no esteroideo Inhibe la

agregación provocada por ADP y

colágeno.

Produce una inhibición

irreversible de las

ciclooxigenasas (COX-1)

Dosis pequeñas de AAS al

parecer inhiben en mayor grado

el TXA2 que la PGI2.

Fármacos Antiplaquetarios: Ácido acetilsalicílico




Prevención y tratamiento de IAM.

Enfermedad cerebrovascular.

Prevención de trombosis arteriales tras

intervenciones coronarias


Usos clínicos



Nauseas

Vómitos

Diarreas

Gastritis.

Riesgo de hemorragia en pacientes que sufre


RAM



Fármacos Antiplaquetarios

Inhibidores Síntesis de

Tromboxano A2.

Inhibidores

receptor de ADP

Antagonistas de

Gp IIb/IIIa

Inhibidor de

Fosfodiesterasa

Fármaco Ácido Acetil salicílico

(Aspirina)

-Ticlopidina

-Clopidogrel

-Abciximab

-Eptifibatide

- Tirofiban

Dipiridamol

Mecanismo

Acción

inhibición irreversible de la

enzima plaquetaria

ciclooxigenasa I

Unión al Receptor

de ADP

plaquetario

P2Y12, previa

metabolización

hepática del

fármacoen

metabolito activo.

Impiden la unión

del fibrinógeno a la

GPIIb/IIIa

inhibición de la

captación de

adenosina y la

inhibición del GMPc

fosfodiesterasa

Uso clínico Prevención y tratamiento de

IAM,

Enfermedad cerebrovascular.

Prevención de trombosis

arteriales tras intervenciones

coronarias

Infarto cerebral.

Prevención de

trombosis

arteriales tras

intervenciones

coronarias

Prevención IAM y

eventos

isquémicos en

pacientes

sometidos a

angioplastia

coronaria

Prevención del

tromboembolismo

originado en

válvulas cardiacas

mecánicas

Efectos

adversos

Nauseas, vómitos, diarreas,

gastritis.Riesgo de

hemorragia en pacientes que

sufren gastritis o ulcera

péptica.

Diarreas,Nauseas,

prurito, dolor

gastrointestinal

Riesgo de

Hemorragia, en

pacientes

sometidos a

intervención

arterial percutánea.

Nauseas,

vómitos,diarrea y

cefalea


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Farmacología Coagulacion 2008