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MÓDULO 6. FARMACOLOGÍA DE LOS APARATOS DIGESTIVO Y RESPIRATORIO. FARMACOLOGÍA DEL CÁNCER Y LA RESPUESTA INMUNE.
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FARMACOLOGÍA DEL APARATO RESPIRATORIO
FARMACOLOGÍA DE LA TOS
A. FÁRMACOS ANTITUSÍGENOS
1. Principios generales La tos es una respuesta refleja cuyo sentido
fisiológico es expulsar las secreciones o cuerpos
extraños que se localizan sobre la mucosa de las
vías respiratorias.
Es un fenómeno caracterizado por la contracción
sinérgica y convulsiva de los músculos
espiratorios torácicos y abdominales.
Está provocada por estímulos que actúan dentro o
fuera de las vías respiratorias.
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La respuesta requiere un centro integrador que programe la sucesión de mecanismos. Este
centro se encuentra en el bulbo.
La tos productiva debe ser conservada. Si la tos no es productiva, se puede completar con
medidas que la hagan productiva o bien suprimirla.
- La disminución de la viscosidad mediante expectorantes y mucolíticos, el incremento del
aclaramiento mucociliar y la broncodilatación son medidas complementarias que
facilitan la eficacia de la tos.
2. Características y mecanismos de la acción antitusígena La reducción de la tos puede consistir en:
1) Disminución del número de golpes de tos.
2) Reducción de la presión máxima intratorácica alcanzada en un golpe de tos.
3) Supresión total del acceso.
Las dos primeras pueden ser suficientes para aliviar la sensación molesta.
3. Clasificación de los antitusígenos a) Actúan sobre el centro de la tos. Derivados opioides: que posean actividad opioide
(codeína, dihidrocodeína, morfina y metadona) y que no la posean (dextrometorfano,
dimemorfano y folcodina). También son eficaces algunos antihistamínicos H1
(cloperastina, difenhidramina y bromofeniramina), con propiedades anticolinérgica y
sedante.
b) Actúan sobre la rama aferente del reflejo de la tos. Anestésicos locales administrados
por vía tópica o intravenosa (lidocaína).
c) Actúan sobre la rama eferente del reflejo de la tos. Anticolinérgico (bromuro de
ipratropio).
4. Fármacos derivados de opioides
Codeína (metilmorfina) Alcaloide natural del opio.
Prototipo de antitusígeno. El más utilizado por mayor eficacia. Ejerce su acción sobre los
centros bulbares.
Puede producir depresión respiratoria y cierta bronconstricción y reducción de la
secreción bronquial.
Farmacocinética:
- Absorción: Oral
- Metabolismo: Hepático. 10% desmetilada dando morfina.
- Eliminación: Renal conjugada.
- Analgésico tras su conversión en morfina (μ y κ).
Dextrometorfano D-3-metoxi-N-metilmorfina. Isómero dextro de un análogo de la codeína (levorfanol).
Carece de propiedades analgésicas y de potencial de adicción.
Actúa sobre el centro de la tos. Eleva el umbral de la tos. Acción antitusígena
comparable a la de la codeína. No produce depresión respiratoria.
No receptores opiodes.
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Se encuentra frecuentemente incorporado dentro de fórmulas anticatarrales junto con
un antihistamínico, un adrenérgico y un expectorante.
B. FARMACOLOGÍA DE LA SECRECIÓN TRAQUEOBRONQUIAL
1. Principios generales El objetivo fundamental del empleo de fármacos modificadores de la secreción bronquial es
facilitar su expulsión.
- Justificado cuando las condiciones del proceso de secreción y transporte están
alteradas, por lo que resulta difícil arrancar el esputo.
- No está justificado en el caso de infecciones agudas bacterianas o víricas o en las
bronquitis reactivas a sustancias irritantes.
Mucolítico: fármaco que modifica las características fisicoquímicas de la secreción
traqueobronquial de manera que la expectoración resulta más eficaz y cómoda.
Expectorante: activa la expulsión del esputo, porque aumenta su porcentaje de agua o porque
estimula el reflejo de la tos.
Demulcente: intenta suavizar ls muvods proporcionando una sensación de alivio.
2. Fármacos modificadores de la secreción Fármacos reductores de la viscosidad (mucolíticos)
Enzimas Dornasa
Tripsina
Quimotripsina
Productos azufrados
(derivados tiólicos)
N-acetilcisteína
S-carboximetilcisteína
Otros Bromhexina y ambroxol
Estimulantes de la hidratación de la secreción
Sueros hipertónicos
Yoduros
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Enzimas Desoxirribonucleasa o dornasa alfa: empleo exclusivo en el tratamiento de la fibrosis
quística.
Tripsina: hidroliza enlaces peptídicos de las mucoproteínas.
Inconvenientes: broncoespasmo, reacciones de hipersensibilidad, eficacia variable.
Productos azufrados N-acetilcisteína
- Reduce los puentes disulfuro, por lo que fragmenta cadenas de mucina, IgA y
seroalbúmina.
- Produce mucólisis de las secreciones mucosas muy espesas y adherentes. Eficaz a
pH alcalino.
- Más útil en estados de hiperviscosidad.
- No útil en casos de bronquiectasias, mucoviscidosis o sobreinfección.
- Efectos adversos: broncoconstricción, broncorrea…
S-carboximetilcisteína
- Reduce los puentes disulfuro y sustituye fucomucinas por sialomucinas.
- Más eficaz en estadios tempranos de las bronquitis crónicas.
Bromhexina y ambroxol La bromhexina deriva de un alcaloide de la nuez y el ambroxol es un metabolito de
bromhexina.
Despolimerización de sialomucinas
A dosis altas estimulan la secreción de las glándulas mucosas bronquiales.
Efectos inconstantes.
Acción mucolítica y expectorante útil en bronquitis crónicas y asma bronquial.
Inútiles en broncopatías y neumopatías agudas. Rechazable su asociación con
antibióticos.
Yoduros Yoduro potásico (KI) y yoduro sódico (NaI).
Aumentan la secreción acuosa de las glándulas.
Acción directa o por estimulación del reflejo vagal gastropulmonar.
Dosis: 1-1,5 g / 8 h
Necesaria 1 semana para ver efectos.
Reacciones adversas: molestias gastrointestinales, tialismo, rinorrea, alteraciones
tiroideas.
3. Enfoque terapéutico Inútiles en afecciones broncopulmonares infecciosas agudas, bacterianas o víricas.
Útiles en:
- Fases iniciales de la bronquitis crónica.
- Atelectasias por tapón mucoso.
- Broncopatías con abundante supuración.
- Asma bronquial con secreción compacta y adherente.
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FÁRMACOS ANTIASMÁTICOS Y BRONCODILATADORES
A. PRINCIPIOS GENERALES Asma bronquial: síndrome caracterizado por la obstrucción generalizada reversible de las vías
respiratorias, que se instaura de forma recurrente, provocada por estímulos que por sí mismos
no son nocivos.
Factor subyacente: inflamación crónica de las vías respiratorias en la que participan varios tipos
celulares (mastocitos, eosinófilos, linfocitos T).
Se produce, además, una hiperreactividad de las vías respiratorias frente a una amplia variedad
de estímulos que se traduce en crisis o ataques.
Clasificación de los antiasmáticos a) Broncodilatadores: estimulantes de β2-adrenoceptores, relajantes de la fibra muscular
lisa (teofilina y derivados) e inhibidores de la actividad parasimpática (bromuro de
ipratropio).
b) Modificadores de la respuesta inflamatoria: corticoides.
c) Inhibidores de la liberación de histamina: cromoglicato y nedocromilo.
d) Antagonistas de mediadores: antihistamínicos y antileucotrienos (zafirlukast, motelukast,
zielutón).
e) Angentes biológicos modificadores de la respuesta inmunológica: monoclonales
(omalizumab) y receptores solubles.
B. BRONCODILATADORES
Ca2+
AMPc/GMPc
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1. Fármacos adrenérgicos Existen abundantes β2-adrenoceptores distribuidos por el músculo liso de las vías respiratorias.
Su activación provoca broncodilatación, vasodilatación, inhibición de la liberación de
mediadores, aumento del aclaramiento mucociliar, etc.
Mecanismo de acción: activación de la adenilil ciclasa y elevación del AMPc intracelular. Esto
activa la proteincinasa A y la disminución del Ca2+ libre intracelular, con la consecuencia de una
menor formación del complejo Ca2+-calmodulina. Debido a ambos procesos, hay menos
fosforilación de la miosina y un menor acoplamiento actina-miosina.
Efecto: dilatación inespecífica de los bronquios, independientemente del espasmógeno
implicado, protegiendo frente a cualquier estímulo bronconstrictor.
No modifican la respuesta inflamatoria tardía a los alérgenos ni suprimen la hiperreactividad
bronquial, dado que no inhiben la función de macrófagos y eosinófilos.
Puede provocar fenómenos de rebote al suspender la medicación.
- Necesidad de asociarlos a medicación inflamatoria, para evitar que esta se agrave.
Los β2-adrenérgicos también producen taquicardia, bien por un mecanismo reflejo a la
vasodilatación y la hipotensión, bien porque dosis elevadas pueden producir efectos β1 o
porque en el corazón existe una pequeña población de receptores β2.
Características de los principales adrenérgicos broncodilatadores Adrenalina: acciones α y β. Duración breve (1 hora).
Efedrina: metabolismo más lento y acción más prolongada.
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Seudoefedrina: menor acción presora y estimulante central que la efedrina. Utilizada en
catarros de vías altas.
Isoprenalina: fuerte acción β1. Efectos cardíacos indeseables. Acción dura 1-2 horas.
Salbutamol, fenoterol y terbutalina: - Mayor selectividad β2 y mayor resistencia a la COMT.
- Mejora su seguridad de acción y la duración del efecto (4-8 horas).
- Útiles en: tratamiento de los ataques agudos de asma.
Salmeterol, formoterol y arformoterol: - Larga duración del efecto (12 horas).
- Útiles en el tratamiento del asma nocturno y el broncoespasmo en pacientes con EPOC.
Reacciones adversas Consecuencia de su acción adrenérgica. Relacionadas con la dosis y la vía de
administración.
- Vía oral: temblor fino de las extremidades, taquicardia y palpitaciones, intranquilidad
y nerviosismo.
- Vía intravenosa: arritmias.
Tolerancia con disminución de la eficacia.
Aplicaciones terapéuticas: - Crisis y exacerbaciones agudas del asma
- Asma intermitente leve
- Asma inducida por ejercicio
- Asma nocturna
2. Fármacos anticolinérgicos
Acciones farmacológicas y mecanismo de acción La principal inervación vegetativa de las vías respiratorias es de tipo parasimpático.
La liberación de acetilcolina origina la activación de receptores muscarínicos (M1 y M3 se
encuentra en el músculo liso y en las glándulas submucosas).
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La activación parasimpática aumenta a través de reflejos neurales vagales
broncoconstrictores, desencadenados por la estimulación de terminaciones sensoriales
próximas a las células epiteliales, que son las receptoras de irritantes.
En el asma y en la bronquitis crónica existe hiperreactividad de los bronquios a estos
estímulos.
Bromuro de ipratropio - Derivado de la atropina.
- Atraviesa muy mal las barreras biológicas.
- Bloquea de forma no selectiva los receptores muscarínicos. Por tanto, activa el receptor
M2, lo que se opone a su acción broncodilatadora.
- Efecto broncodilatador máximo: 1-2 horas. Duración total: 6 horas.
- No modifica el volumen y las propiedades viscoelásticas de las secreciones bronquiales
ni deprime el aclaramiento mucociliar.
- No origina efectos anticolinérgicos sistémicos.
Bromuro de oxitropio - Acciones similares a las del bromuro de ipratropio.
- Efecto más prolongado.
Bromuro de tiotropio - Derivado cuaternario de la atropina.
- Selectividad predominante por M1 y M3.
- Mayor duración del efecto (24 horas).
- Mejora la disnea, reduce el uso de inhaladores de rescate, reduce el número de
agudizaciones y produce una mejora mantenida del volumen espiratorio expulsado en el
primer segundo.
3. Xantinas Teofilina, teobromina y cafeína.
- Café y té: cafeína y teofilina (en menor grado).
- Cacao y chocolate: teobromina.
- Bebidas con cola: cafeína.
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Son dioxipurinas, por lo que pueden fijarse a receptores adenosínicos.
Acciones farmacológicas - La teofilina es muy activa para relajar la fibra muscular lisa (bronquios y vasos),
estimular la actividad cardíaca, activar el SNC y aumentar la diuresis.
- La cafeína es más activa para incrementar la respuesta contráctil del músculo
esquelético.
Efectos bronquiales Teofilina: actúa directamente sobre el músculo liso bronquial.
Efectos cardiovasculares Estimulan la contractilidad cardíaca.
Efectos en el SNC - Activación generalizada del SNC.
- Dosis bajas: reducen la sensación de cansancio, aumenta la capacidad de mantener un
esfuerzo intelectual. Insomnio.
- Dosis altas: nerviosismo, temblor, hiperestesia, hiporreflexia, alteraciones maníacas y
convulsiones.
Mecanismo de acción Inhiben la fosfodiesterasa del AMPc y del GMPc, aumentando los niveles de dichos nucleótidos,
y alteran la movilización del Ca2+ intracelular.
Reacciones adversas - Irritación gastrointestinal, agitación, insomnio.
- Estrecho margen terapéutico.
- Taquicardias, arritmias.
C. ANTIINFLAMATORIOS
1. Desencadenantes del asma
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2. Glucocorticoides Dado que el asma se considera una enfermedad inflamatoria bronquial, se necesita también un
tratamiento antiinflamatorio.
Los glucocorticoides pueden revertir la obstrucción en asmáticos, pero presentan efectos
secundarios.
Características químicas - Vía sistémica: prednisona, hidrocortisona, triamcinolona.
- Esteroides halogenados (vía inhalatoria): 14α, 21-dipropionato de beclometasona, 17-
valerato de betametasona, acetónido de triamcinolona, propionato de fluticasona,
flunisolida y ciclesonida.
- No halogenado: budesonida.
Efecto antiasmático y mecanismo de acción Actúan sobre varios componentes de la respuesta inflamatoria del asma.
Dosis única: no bloquean la respuesta inmediata a alérgenos (broncoconstricción,
hipersecreción mucosa y edema)
- Sí bloquean la respuesta inflamatoria tardía y la hiperreactividad bronquial.
- Inhiben la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias, que ocurre tras la
exposición a un alérgeno.
- Transcurren 4-6 horas hasta que se manifiesta su acción.
Administración continuada: reduce la respuesta inmediata a alérgenos y previene el
asma provocada por el ejercicio.
No inhiben la liberación de mediadores por los mastocitos, aunque sí lo hacen sobre
macrófagos y eosinófilos.
Reducen la cantidad de mastocitos en las vías respiratorias (disminución de citosinas).
Reducen la extravasación causada por los mediadores inflamatorios.
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Útiles en la fase tardía de la reacción asmática de origen alérgico. Con tratamiento
continuado llegan a producir reparación del epitelio y disminución de la hiperreactividad
bronquial.
A nivel molecular: su efecto se lleva a cabo sobre la transcripción de genes.
Inhibición de la transcripción de proteínas:
- Bloqueo de genes de citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, TNF-α y factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrófagos).
- Bloqueo de receptores para citocinas.
- Bloqueo de genes de quimiocinas, moléculas de
adhesión y enzimas (óxido nítrico sintetasa
inducible, ciclooxigenasa 2, fosfolipasa A2).
Aumento de la transcripción de proteínas
antiinflamatorias:
- Lipocaotina 1 (inhibidor de la PLA2).
- Aicosanoides del AA
Reacciones adversas: Corticoides inhalados: candidiasis orofaríngea, afonía.
Ocasionalmente: infecciones graves a pseudomonas u otros agentes infecciosos.
Efectos secundarios sistémicos: aumento de peso, fragilidad capilar.
Niños:
- Dosis bajas de esteroides inhalatorios
- Son efectivas, pero dosis >400 μg/día pueden producir supresión suprarrenal
- Disminución crecimiento aprox. 1cm (aunque la talla final no es alterada)
Corticoides por vía oral: osteoporosis, aumento de peso, hipertensión, diabetes,
miopatía, alteraciones psiquiátricas, fragilidad cutánea, etc.
3. Agentes biológicos modificadores de la respuesta inmunológica OMALIZUMAB: anticuerpo monoclonal contra IgE, a las que se fija de forma selectiva y
neutraliza cuando todavía se encuentran libres.
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Se reduce la posibilidad de activación de dichas células y la consiguiente liberación de
mediadores inflamatorios durante la reacción alérgica.
Infliximab: anticuerpo monoclonal quimérico contra TNF-α.
Etanercept: proteína de fusión del receptor p75 de TNF y una IgG1 humana capaz de unirse a
TNF-α y TNF-β.
D. BLOQUEANTES DE LA LIBERACIÓN Y ANTAGONISTAS DE MEDIADORES
Cromoglicato disódico y nedocromilo Inhiben la respuesta broncoconstrictora inmediata desencadenada por alérgenos y frío.
Capacidad para inhibir la liberación de mediadores por parte de los mastocitos.
También inhiben la respuesta inflamatoria tardía y la hiperreactividad bronquial (acción
adicional sobre otras células inflamatorias).
Inhiben la liberación de histamina, leucotrieno C4 y prostaglandina D2, factores
quimiotácticos, etc.
No ejercen efectos broncodilatadores. Su acción antiasmática es preventiva, protegiendo
a los pacientes susceptibles frente a diversos estímulos provocadores de asma.
Antileucotrienos Los leucotrienos participan en los fenómenos de broncoconstricción, hiperreactividad
bronquial, infiltración inflamatoria e hipersecreción bronquial.
Los cistenilil-leucotrientos derivan de los fosfolípidos de la membrana. Ejercen sus
acciones biológicas al activar el receptor de cistenilil-leucotrienos tipo 1 (CysLT1).
- Zafirlukast y montelukast son antagonistas específicos de este receptor.
- Zileutón inhibe la 5-lipooxigenasa y, por tanto, la síntesis de leucotrienos.
Reducen la hiperreactividad bronquial y mejoran las manifestaciones clínicas del asma.
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