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FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Los fármacos para el Sistema Nervioso Central (SNC) actúan sobre el cerebro y la médula espinal.
Normalmente se usan para tratar enfermedades psiquiátricas, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o el Parkinson, supresión del dolor y la anestesia.
Los neurotransmisores del SNC son más numerosos que los del SNA .
Existen más de una docena ya identificados, y se sospecha que probablemente existen más. Algunos son:
Dopamina, Serotonina, Adrenalina, Noradrenalina, GABA, Endorfinas, Encefalinas, Acetilcolina, Histamina, etc.
La Tolerancia
La Dependencia: síntomas y signos (físicos o psíquicos) que experimenta el paciente al retirarle la medicación.
Tolerancia cruzada y dependencia cruzada. (Ej. barbitúricos, las benzodiacepinas y el etanol
I. HIPNÓTICOS Y ANSIOLÍTICOS La ansiedad
Es un trastorno psicológico que consiste en un sentimiento de temor que, cuando se acompaña de sudoración, temblor y taquicardia, recibe el nombre de angustia; y puede darse en forma de crisis repentinas, ataques de pánico, etc. (ANSIOLITICOS).
Los fármacos que inducen el sueño son los hipnóticos. Muchos fármacos tienen actividad hipnótica y ansiolítica a la vez.
BARBITÚRICOS
Generan rápidamente dependencia física y psíquica y sobredosis relativamente pequeñas pueden ser letales.
Son fármacos depresores del SNC, son liposolubles y por lo tanto están preparados para traspasar la barrera hematoencefálica y alcanzar el cerebro.
MECANISMO DE ACCIÒN Una vez en el cerebro, actúan impidiendo el flujo de iones
de sodio entre las neuronas, a la vez que favorecen el flujo de iones de cloruro.
Actúan sobre el receptor del neurotransmisor GABA, en un sitio diferente a las benzodiazepinas y aumentan la acción de este neurotransmisor. De esta manera se reduce la sensibilidad de la membrana neuronal postsináptica a los neurotransmisores excitatorios, evitando que se produzca el potencial de acción.
El GABA es un neurotransmisor inhibidor del SNC.
Los barbituricos fueron muy utilizados hasta los años 70 como sedantes e hipnóticos, pero están obsoletos debido a los problemas de dependencia que originan y a los efectos potencialmente fatales de las sobredosis.
CLASIFICACIÓN DE LOS BARBITÚRICOS.- Se clasifican por la duración de su acción: De acción larga o prolongada, cuyos efectos duran días fenobarbital, Barbital. Primidone. . De acción intermedia.
Amobarbital. Aprobarbital. Butabarbital.
De acción rápida o corta, que duran horas. pentobarbital secobarbital, Hexobarbital
De acción muy rápida o ultracorta, cuyo efecto dura sólo unos minutos. La duración de la acción está relacionada con la vida media.
Tiobarbital, Tiopental.
Los barbitúricos producen, según la dosis, sedación, hipnosis, coma y finalmente muerte.
Los barbitúricos son potentes inductores de los enzimas P-450 del hígado.
Los barbitúricos crean tolerancia y dependencia física y psíquica. Si los retiramos bruscamente, pueden producir ansiedad, nauseas y vómitos, convulsiones, hipotensión, psicosis e incluso el paciente morir (colapso cardiovascular).
En la actualidad se usan fundamentalmente en anestesia y epilepsia.
Fenobarbital. Indicaciones: Como sedante,
anticonvulsivante y antiepiléptico. Dosificación:
Adultos : La dosis usual en adultos es de 100-300 mg diarios, tomados una sola vez al día, en la noche al acostarse. Niños : En niños se usan 30-100 mg diarios, alternativamente 3-5 mg / Kg. día.Efectos Secundarios: Por los efectos centrales se puede producir somnolencia, sedación y mareos. Se ha descrito excitación paradójica y aumento del dolor.
BENZODIACEPINAS Las Benzodiacepinas actúan también sobre el receptor
del GABA, inhibiendo el sistema nervioso central.
El mensaje que el GABA transmite es un mensaje de inhibición, esto significa que el GABA tiene un efecto general tranquilizante en el cerebro: de cierta forma, es el hipnótico y tranquilizante natural con que cuenta el organismo.
Las Benzodiacepinas tienen efecto ansiolítico, anticonvulsivante, miorrelajante, hipnótico y sedante.
Pero los principales usos terapéuticos de las benzodiacepinas son el tratamiento del insomnio, la ansiedad y la epilepsia.
El Diazepam y el Lorazepam se usan en el tratamiento de la epilepsia.
El Clordiazepóxido en el tratamiento del alcoholismo.
Pero el uso principal de las Benzodiacepinas es el tratamiento de la ansiedad, siendo el Alprazolam una de las más utilizadas.
El Flumazenilo es un antagonista competitivo que se usa en el tratamiento de la intoxicación por Benzodiacepinas y para revertir la sedación tras la anestesia.
Las Benzodiacepinas pueden causar dependencia física y psíquica
Cuando se retira la medicación con Benzodiacepinas, el paciente puede sufrir ansiedad, confusión y nerviosismo, especialmente con las de vida corta (con las de acción prolongada también, pero las reacciones adversas no son tan severas). Se deben dejar de administrar poco a poco.
BUSPIRONA
La Buspirona es un ansiolítico no benzodiacepínico que no produce dependencia ni sedación.
EFECTOS ADVERSOS DE LAS BENZODIACEPINAS
Excesiva sedación. La somnolencia, Falta de concentración, Falta de coordinación, Debilidad muscular, Mareos y confusión mental.Sin embargo, en el lapso de una o dos semanas, se desarrolla un fenómeno denominado de "tolerancia" a los efectos sedativos.La sedación es más marcada en la gente mayor.
Deterioro de la memoria. causan amnesia.
Efectos paradójicos estimulantes. En ciertas ocasiones, pueden provocar mayor excitación, con un incremento del nivel de ansiedad, insomnio, pesadillas, alucinaciones en la primera fase del ciclo del sueño, irritabilidad, comportamiento hiperactivo o agresivo, y un empeoramiento de las convulsiones en epilépticos.
Depresión, embotamiento de las emociones. Las personas que consumen benzodiacepinas por largos períodos se sienten frecuentemente deprimidos.
Efectos adversos en la gente mayor.- La gente mayor es más sensible, puede haber:confusión, deambulación nocturna, amnesia, ataxia (pérdida de equilibrio) "pseudodemencia- Metabolizan las drogas en forma menos eficiente que los jóvenes.
Efectos adversos durante el embarazo. Las benzodiacepinas atraviesan la barrera placentaria. El feto y el neonato metabolizan las benzodiacepinas muy lentamente , se da lugar al síndrome del "floppy infant“ (bebe flácido) con hipotonía muscular, exceso de sedación e incapacidad para mamar. También puede desarrollar síntomas de abstinencia después de unas 2 semana.
En dosis terapéuticas, no parece que las benzodiacepinas conlleven un alto riesgo de malformaciones congénitas. Sin embargo, el uso prolongado puede retrasar el crecimiento intrauterino del feto y retardar el desarrollo cerebral.
Clasificación de las benzodiacepinas según su vida mediaAcción ultracorta (<6h) Dosis
Bentazepam 25 mg/8h Brotizolam 0,25-0,5 mg/d Midazolam 7,5-15 mg/d Triazolam 0,125-0,25 mg/d
Acción corta (6-24h) Alprazolam 0,25-0,5 mg/8h Bromazepam 1,5-6 mg/8h Flunitracepam 0,5-1 mg/d Loprazolam 1 mg/d Lorazepam 2-6 mg/d o 1-2 mg/8-12h Lormetazepam 1-2 mg/d Oxacepam 15-30 mg/d o 10-30 mg/6-8h
Acción larga (>24h): Clobazam 20-30 mg/d o 10-15 mg/12h Cloracepato 15-30 mg/d o 5-15 mg/12h Diazepam 5-10 mg/d o 2-10 mg/12 Flurazepam 15-30 mg/d Halazepam 20-40 mg/8-24h Ketazolam 15-60 mg/d Nitrazepam 5-10 mg/d Quazepam 7,5-15 mg/d
Clasificación según la Potencia ansiolítica de las benzodiacepinas
Alprazolam +++++ Loracepam ++++ Bromacepam +++ Diazepam +++ Flunitrazepam ++ Clonacepam ++ Clorazepato ++ Ketazolam ++ Halacepam ++
II. ANALGESICOS OPIÁCEOS
Los narcóticos opiáceos son fármacos que disminuyen la percepción del dolor. Son moléculas que se unen a receptores del SNC llamados (mu), (kappa) y (delta). Las moléculas naturales endógenas que se unen a estos receptores son las encefalinas y endorfinas.
MECANISMO DE ACCIÓN
El efecto general de los receptores opioides: INHIBIR, el SNC favoreciendo la salida intracelular de potasio o inhibiendo la entrada de calcio.
Sobre el SNC: produce sedación, euforia y sensación de bienestar. A dosis altas, es un depresor del SNC y puede causar sueño profundo y coma. Tiene también una efectiva acción antitusígena (codeina). Produce una inhibición del dolor muy potente, suprime el dolor visceral, profundo.
Sobre el aparato respiratorio: produce depresión respiratoria, enlentece el ritmo respiratorio.
Sobre el tracto GI y aparato genitourinario: provoca estreñimiento y retención urinaria, porque deprime la motilidad intestinal y aumenta el tono muscular de los esfínteres.
Sobre el ojo: produce miosis intensa, es un signo típico de la intoxicación con opiáceos (pupilas de “punta de alfiler”).
Sobre el sistema cardiovascular: a dosis terapéuticas no tiene efectos significativos, aunque si la dosis es alta puede producir taquicardia.
MORFINA: Opiaceo utilizado en dolores oncológicos.
CODEINA.- Antitusigeno.
PETIDINA.- Tan potente como la morfina, pero de acción más rápida porque es más liposoluble que la morfina atravieza más rapido la BHE se emplea para el dolor del parto porque es una situación en la que se requiere una rápida acción..
LA HEROINA es un profármaco de la morfina: es más liposoluble que la propia morfina, por lo que cruza fácilmente la BHE y una vez en el SNC se transforma en morfina, es altamente adictiva.
LA MEPERIDINA es menos potente que la morfina. Se usa en obstetricia porque, al contrario que la morfina, no produce una depresión respiratoria importante en el feto. El difenoxilato y la loperamida derivan de la meperidina y se usan para la diarrea, ya que no atraviesan la BHE, por lo que no producen sedación ni dependencia.
EL FENTANILO se usa en la anestesia porque es 80 a 100 veces más potente que la morfina, pero tiene una duración de la acción más corta.
PENTAZOCINA.- Dolor moderado a intenso. (puede ser un antagonista de la morfina).
LA METADONA se usa en el tratamiento de pacientes adictos a narcóticos. TRAMADOL.- Opiaceo menor se usa en dolor post operatorios. DEXTROPROPOXIFENO.- Dolor moderado a intenso.
ANTAGONISTAS OPIACEOSLos antagonistas de los opioides se utilizan para revertir los efectos de un agonista administrado con anterioridad. No se emplean por sí solos. La naloxona es el fármaco de elección para revertir los efectos de una sobredosis de narcóticos. Es un antagonista del receptor opiáceo.
III.- ANTIPARKINSONIANOS
El Parkinson es una enfermedad degenerativa progresiva del SNC, en la que hay una pérdida de las neuronas dopaminérgicas del sistema extrapiramidal (las que utilizan como neurotransmisor la dopamina).
Estas neuronas participan en el mantenimiento de la coordinación de los movimientos, por lo que el paciente de Parkinson está afectado de temblores, lentitud de movimientos, rigidez muscular, alteraciones del equilibrio, etc. Según progresa la enfermedad, el paciente queda finalmente inmovilizado.
El neurotransmisor dopamina tiene efectos inhibidores, y el neurotransmisor acetilcolina tiene efectos estimuladores. En el cerebro sano ambos tipos de neurotransmisión, excitadora e inhibidora, coparticipan equilibradamente
En el cerebro pankinsoniano sin embargo se ha perdido el equilibrio entre la excitación y la inhibición, porque hay menos neuronas dopaminérgicas.
1. Agonistas Dopaminérgicos
La Bromocriptina y la Pergolida son agonistas dopaminérgicos directos.
La Selegilina inhibe la enzima MAO-B (mono amino oxidasa), que es la que degrada la dopamina en el SNC (agonista pero indirecto).
La dopamina no puede atravesar la BHE, por lo que no podemos utilizarla como fármaco directamente. La Levodopa es un precursor metabólico de la dopamina que atraviesa la BHE.
2.-Anticolinérgicos Las neuronas colinérgicas están
funcionando “en exceso” por la carencia de neurotransmisión dopaminérgica inhibidora, La orfenadrina y la benzatropina son los más usados.
CLASIFICACIÓN DE DROGAS ANTIPARKINSONIANAS 1- AUMENTAN LA SÍNTESIS DE DOPAMINA: L-Dopa L-Dopa + Carbidopa L-Dopa + Benserazida 2- AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DIRECTOS a. ERGOLÍNICOS Bromocriptina Lisurida Pergolida Cabergolina (de acción prolongada) b. NO ERGOLÍNICOS Apomorfina N-propilnoraporfina -Ropirinol -Pramipexol c. AUMENTAN LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA: Amantadina
3- INHIBEN LA DEGRADACIÓN DE L-DOPA Y DOPAMINA (Agonistas indirectos):
a. IMAO-B (inhibidor de la MAO) : Selegilina, Rasegilina.La selegilina se usa en combinación con la levodopa o con la combinación de levodopa y carbidopa para tratar la enfermedad de Parkinson, a veces llamada parálisis temblorosa o parálisis agitans.
b. I-COMT: Entacapone, Tolcapone
4- ANTIMUSCARÍNICOS ACCIÓN CENTRALa- Bloqueantes muscarínicos:Biperideno CicriminaProciclidinaCaramifenoFenglutarimicab- Anticolinérgicos con acción antihistamínica agregadaDietazina (Diparcol)BenzatropinaDifenhidramina y sus derivados: Clorfenoxamina,Orfenadrina y Mometazona
Tomar ibuprofeno con frecuencia podría reducir las posibilidades de padecer Parkinson, según apunta un grupo de investigadores estadounidenses, dirigidos por Xiang Gao, del Hospital Brigham y de Mujeres de Boston y de la Universidad de Harvard (EEUU), en un nuevo estudio.
IV.-NEUROLÉPTICOS
Estos fármacos se llaman también antipsicóticos, antiesquizofrénicos otranquilizantes mayores. Aunque no pueden curar al paciente, si que reducen la gravedad de los síntomas, permitiéndole una mejor calidad de vida.
La esquizofrenia. Es un trastorno que se caracteriza por la aparición de alucinaciones, delirios, pensamiento confuso y desordenado, paranoia.
Existen dos grupos: los “clásicos” o típicos que son los primeros y más antiguos y son todos bloqueantes de receptores de dopamina del SNC, y en consecuencia aparecen los llamados síntomas extrapiramidales, con desórdenes del movimiento.
Y los neurolépticos atípicos, que son fármacos nuevos que producen un bloqueo más moderado del receptor dopaminérgico pero que son más potentes bloqueantes del receptor serotonérgico y en consecuencia producen menos efectos extrapiramidales.
En estas patologías están afectados los niveles de muchos neurotransmisores del SNC: la dopamina, acetilcolina, serotonina, noradrenalina, etc.
CLASIFICACION I) NEUROLEPTICOS TRICICLICOSA. FENOTIAZINASDimetílicas:Clorpromazina Levomepromazina Promazina Piperazínicas :TrifluoroperazinaProclorperazina Flufenazina Metopimazina Piperidílicas:Tioridazina Propericiacina
B. DERIVADOS TIOXANTENOSClorprotixenoTiotixenoClopentixolC. DERIVADOS DIBENZODIACEPINASClozapina Clotiapina LoxepinaOlanzapina II.- DERIVADOS BUTIROFENONASHaloperidol TrifluoperidolDomperidolDroperidol (se usa en anestesia general)Bromperidol (se usa en anestesia general)
III.- DERIVADOS DIFENIL-BUTILPIPERIDINA
Pimozida Fluspirileno Penfluridol IV. BENZAMIDAS SUSTITUIDASSulpirida Remoxipride. V. DERIVADOS BENZISOXAZOLRisperidona
Los efectos adversos de los neurolépticos son los derivados de sus acciones sobre estos receptores.
La acción antimuscarínica producirá sequedad de boca y mucosas, retención urinaria, visión borrosa, etc.
Los efectos adversos sobre el sistema motor extrapiramidal produce problemas con la coordinación de los movimientos
También tienen efectos sedantes y reducen las reacciones a estímulos externos. Despues de un tiempo de tratamiento las funciones se normalizan.
V. ANTIEPILÉPTICOS
La epilepsia es una enfermedad crónica. Se caracteriza por ataques periódicos o crisis epilépticas que se originan por una actividad exagerada (“descargas”) de un grupo de neuronas (el foco epileptógeno).
Existen varios tipos de epilepsias: “El gran mal” con convulsiones y pérdida de conciencia; el “pequeño mal”, con pérdida de conciencia de sólo unos segundos, pero no convulsiones; la epilepsia psicomotora; y la epilepsia focal.
Los fármacos más importantes en el tratamiento de la epilepsia son:
- la Fenitoína.- la Carbamazepina.- la Etoxusimida.- El Valproato.- El Fenobarbital- La Primidona .- Clonazepam. Las benzodiazepinas
1. Fármacos para la depresión La depresión es un trastorno
afectivo. Se caracteriza por tristeza profunda, pesimismo, agitación, autodesprecio y lentitud de las funciones mentales. El 10-15% de los pacientes intentan el suicidio.
ANTIDEPRESIVOS
Los medicamentos de este grupo aumentan los niveles de serotonina, dopamina o noradrenalina en la sinapsis.
El mecanismo más habitual es la
inhibición de la recaptación del neurotransmisor.
Otros mecanismos menos frecuentes son la inhibición de la degradación enzimática del neurotransmisor o el aumento de su liberación.”
IRS Heterocíclicos IMAO OtrosFLUOXETINAAmitriptilinaFENELZINA TRAZODONASertralina IMIPRAMINA Tranilcipromina VenlafaxinaParoxetina Doxepina Fenelzina Bupropion
Antidepresivos tricíclicos (Heterociclicos)Estos fármacos potencian los niveles de neurotransmisores en el SNC (dopamina, NA y 5-HT (serotonina). Mejoran el estado de ánimo y facilitan el sueño. Son potentes antagonistas colinérgicos muscarínicos, de lo que derivan sus efectos indeseados (sequedad de boca y mucosas, taquicardia, visión borrosa, retención urinaria, etc.
Los inhibidores de la MAO (IMAOs) aumentan los niveles de NA y serotonina. Tienen más efectos secundarios, por lo que solo se usan si fallan los tricíclicos. Los inhibidores de la MAO pueden causar una crisis hipertensiva fatal.
Los inhibidores de la Recaptación de Serotonina (IRS) son nuevos y de muy amplio uso. Se utilizan para la depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de la alimentación, ataques de pánico y trastornos psicológicos leves. Son tan efectivos como los tricíclicos, pero no producen sedación, hipotensión o efectos anticolinérgicos. Las sobredosis no producen cardiotoxicidad ni son tan graves como las de los tricíclicos.
Otros fármacos antidepresivos que no encajan en ninguna de las categorías anteriores, como la venlafaxina, el bupropion, trazodona, etc.
Fármacos para el desorden bipolarEl fármaco más importante en desorden bipolar es el Litio. Sin embargo, existen otros fármacos eficaces, la carbamazepina.el valproato (anticonvulsivantes).
VII.- ANESTÉSICOS LOCALESLos anestésicos locales son sustancias que impiden la sensación de dolor, bloqueando los canales de Na+ de la membrana plasmatica de la celula nerviosa, de esta forma evitan la conducción nerviosa de los nervios (dolor) al SNC Una vez eliminado el anestésico, el nervio recupera su plena funcionalidad sin sufrir daño o alteración.
El anestésico local debe permanecer en la zona de aplicación, sin pasar rápidamente a la sangre (absorción sistémica). Si esto ocurre, podemos tener efectos perjudiciales derivados de la toxicidad del anestésico, a veces los asociamos con adrenalina o noradrenalina (porque producen vasoconstricción la absorción a sangre será menor si el flujo sanguíneo local está más reducido).
La Bupivacaína se utiliza en el postoperatorio, traumatología y odontología. Es muy potente y de larga duración, pero puede producir cardiotoxicidad.
La Lidocaína, que aunque es un anestésico local y de los más utilizados, se usa también por vía IV como antiarrítmico.
La Cocaína es un anestésico local efectivo. Se encuentra en forma de polvo: hay que preparar una disolución cuando se va a utilizar.
La Procaína se usa en anestesia local en infiltración por dolor asociado a heridas, cirugías menores y/o quemaduras, y anestesia espinal
Otros:PrilocaínaBenzocaínaTetracaínaMepivacaína
Efectos tóxicos de los anestésicos locales.
Reacciones alérgicas (hipersensibilidad), aunque son raras.
Si pasa a sangre una cierta cantidad de anestésico hay excitación del SNC (temblores, inquietud, convulsiones).
Si la cantidad que se absorbe es aún mayor, se da el efecto contrario: depresión del SNC, parada respiratoria.
Otro tipo de efecto tóxico es la toxicidad cardiovascular (caracterizada por hipotensión y trastornos en la contractibilidad cardiaca).
VIII.- ANESTÉSICOS GENERALES La anestesia es la pérdida reversible
de la conciencia y de las reacciones a los estímulos dolorosos intensos, pérdida de reflejos, relajación de la musculatura esquelética, amnesia de lo sucedido anteriormente.
Un buen anestésico general debe producir una mínima depresión de las funciones vitales del paciente.
El lugar de acción del anestésico es el SNC, de manera que de la concentración en el SNC depende el nivel de anestesia alcanzado.
No se está seguro de cual es el mecanismo de acción de los anestésicos generales, aunque hay varias teorías. Se sabe que producen inhibición del SNC.
Los Anestésicos generales se administran por inhalación o por inyección IV.
Los inhalados son o bien gases o bien líquidos volátiles, como el éter. Estos gases o vapores se mezclan con oxígeno y se da al paciente la mezcla para que la respire. Los inyectados no son tan eficaces como los inhalatorios para conseguir una completa anestesia
El Propofol, Tiopental, ketamina y el Etomidato se utilizan como anestésicos generales por vía IV.
El Óxido Nitroso y el Isoflurano son anestésicos inhalatorios que se utilizan en la inducción y mantenimiento de la anestesia general. El Halotano ha sido muy utilizado pero está en desuso. El Enflurano es un isómero del Isoflurano.
Los anestésicos inhalados pueden provocar hipertermia maligna.
El Dantroleno se usa para tratamiento y prevención de la hipertermia maligna. Es un síndrome caracterizado por rigidez muscular y una profunda elevación de la temperatura corporal.
FASES DE LA ANESTESIA Fase I o de analgesia: abarca desde el comienzo de la
anestesia hasta la pérdida de conciencia. Fase II o de excitación: muy unida a la III ( a veces la dosis
no permite diferenciarlas). Se ve el efecto mas característico de la anestesia: pérdida de conciencia. Hay un aumento de la actividad del SNC debido al bloqueo de neuronas inhibidoras: la respuesta del paciente va a ser de irritabilidad e hiperactividad. Esto se produce porque se bloquean las neuronas de GABA (muy sensibles) bloqueando la transmisión nerviosa por lo que la respuesta va a ser acorde al estímulo.
Fase III o anestésia quirúrgica: se produce el efecto analgésico y amnésico. Hay una deprivación del sistema cardiovascular y respiratorio ( no hay paro, pero disminuye la actividad). Es la etapa ideal de consecución de la anestesia en un paciente.
Fase IV o parálisis bulbar: el paciente puede entrar en coma y llegar a la muerte.
