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Tema 11
ESTRATEGIAS DE
FARMACOMODULACIÓN
2
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
3
1. Introducción
44
Búsqueda de CABEZAS DE SERIE o
prototipos
Moléculas que presentan una actividad
interesante
Optimización del prototipo
Modificación química para mejorar un cabeza
de serie
DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS
Uno de los métodos más
utilizados
5
1) CABEZA DE SERIE
2) DISEÑO DE ANÁLOGOS
Exploración sistemática del cabeza de
serie
FARMACOMODULACIÓN
(MODIFICACIÓN MOLECULAR)
6
Inconveniente
Ventajas
• Mayor probabilidad de mejorar
las propiedades farmacológicas
• Compuestos más simples
• Mismo método de valoración
farmacológica o bioquímica
Estrecha relación
estructural entre
los compuestos
• rutas sintéticas comunes
• ahorro: tiempo y dinero
Interés económico y científico
mejor comparación de las actividades
relaciones estructura-actividad más fiables
Método empírico
FARMACOMODULACIÓN
Modificaciones estructurales sobre un prototipo
7
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
8
2. Finalidad de la
farmacomodulación
9
Explorar las propiedades de un cabeza
de serie en relación a los siguientes
aspectos:
FARMACOMODULACIÓN
FINALIDAD
a) Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad (REA)
b) Modificación del espectro de acción
c) Modificación de la farmacocinética
d) Aumento de la estabilidad química
10
A) Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad (REA)
SERIES DE FÁRMACOS
Modificaciones estructurales del prototipo
Gradación de propiedades farmacológicas
Características estructurales más idóneas
11
Ejemplo
Farmacomodulación de
antihistamínicos H1
12
FARMACOMODULACIÓN
FINALIDAD
a) Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad (REA)
b) Modificación del espectro de acción
c) Modificación de la farmacocinética
d) Aumento de la estabilidad química
13
B) Modificación del espectro de acción
Farmacomodulación
potenciar efectos secundarios
enmascarar efectos secundarios
búsqueda de propiedades antagonistas
Histamina
Agonista natural
de receptores H2
“Espectro de acción”
Conjunto de acciones, con sus respectivas potencias,
que presenta un determinado compuesto
Antiulceroso
Cimetidina
anti H2
14
FARMACOMODULACIÓN
FINALIDAD
a) Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad (REA)
b) Modificación del espectro de acción
c) Modificación de la farmacocinética
d) Aumento de la estabilidad química
15
Modificación de la farmacocinética
Modificación del ADME
Absorción
Distribución
Metabolismo
Excreción
Ejemplo
Modificación de la
concentración
plasmática de un
fármaco sin afectar
su espectro de
acción
Tolbutamida Clorpropamida
16
Modulación de la distribución del fármaco entre los
tejidos y órganos
Atropina Bromuro de ipratropio
Modificación de la Farmacocinética
• Ejemplo
N
CH3
O
H
O
OH
Atropina
(Alcaloide de las solanaceas)
N
CH(CH3)2
O
H
O
OH
Bromuro de ipratropio
H3C
Br
Broncodilatador por inhalación
Anticolinérgico
central y periféricoAnticolinérgico
exclusivamente periférico
17
FARMACOMODULACIÓN
FINALIDAD
a) Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad (REA)
b) Modificación del espectro de acción
c) Modificación de la farmacocinética
d) Aumento de la estabilidad química
18
N
S CH3
CH3
COOH
HN
O
Ph
HH
O HHN
S CH3
CH3
COOH
Apertura del
anillo de
-lactama O
N
O
PhPérdida de la actividad antibacteriana
Ejemplo: Penicilinas lábiles en medio ácido
estabilidad del sistema -lactama frente a los ácidos
Administración oral
Modificaciones en la cadena lateral:
grupos atrayentes de electrones
D) Aumento de la estabilidad química
N
S CH3
CH3O
HN
OR
NH2
COOH
HH
H
R = H Ampicilina
R = OH Amoxicilina
Grupo atrayente de electrones
nucleofilia del oxígenodel CO de la cadenalateral
19
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
20
3. Técnicas de
Farmacomodulación
21
Simplificación: aproximación disyuntiva
Complejidad semejante: aproximación
modulativa
Introducción de elementos estructurales
adicionales: aproximación conjuntiva
Las técnicas de farmacomodulación dependen de:
CABEZA DE
SERIE
Tamaño
Complejidad estructural
22
3.Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
23
• Reducción de la estructura del modelo conservación
del fragmento esencial para la actividad o
farmacóforo
• Utilizada en modelos de estructura compleja
(productos naturales de núcleo policíclico)
3.1. APROXIMACIÓN DISYUNTIVA
N
CH3O
HO N
H
QuininaN
HN
Cl
N
Cloroquina
ANTIPALÚDICO DE SÍNTESIS
Alcaloide de la
quina
H
R
R
S
R
Ejemplo de
aproximación
disyuntiva
24
Cocaína: efectos
estimulantes centrales
Otro ejemplo de aproximación disyuntiva
CH2N
Procaína
O
ON
CH3
CH3
O
ON
H3C
H3C
N
H3C
H
COOCH3
O
O
Cocaína
CHN
O
ON
CH3
CH3
H3C
Tetracaína
Farmacóforo para la
acción anestésica
local
25
3.Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
26
3.2. APROXIMACIONES MODULATIVAS
Ser transformaciones limitadas
Conservar aspectos esenciales del modelo
Pueden incidir en propiedades físicoquímicas
de la molécula
Modificaciones moleculares
Se caracterizan por
27
Apertura de anillos
Formación de anillos
Variación del tamaño de anillo
Reorganización de anillos
Homología
Vinilogía
Isomerización
Ramificación, alquilación desalquilación
Saturación de dobles enlaces
Bioisostería
ANILLOSAPROXIMACIONES
MODULATIVAS
RECURSOS
MÁS
EMPLEADOS
28
Mayoría de los ejemplos descritos menos
potentes que el prototipo
A) Apertura de anillos
Excepción:
Dietilestilbestrol y otros análogos de elevada
potencia estrogénica
29
B) Formación de anillos
Formación de anillos a partir de estructuras lineales
Fusión de anillos
Inverso a la apertura de anillos (en cierto modo)
NH
N
S
O
HNH3C
O
CH3
CH3
Sumatriptán
NH
N
S
O
NO
CH3
CH3
Almotriptán
N
CH3
O
NN
CH3
Ondansetron
N
O
NN
CH3
Cilansetron
30
Ejemplo de compuestos con diferente perfil
farmacológico por formación de ciclos
Difenhidramina( Antihistamínico H1)
ciclación Nefopam(relajante musculara nivel central)
31
C) Variación del tamaño de anillo
Una de las técnicas más utilizadas
Pocas alteraciones terapéuticas
Ejemplo
Metilfenobarbital y mefenitoína
(fármacos antiepilépticos)
32
D) Reorganización de anillos
Lipofilia semejante a la del prototipo
Guanetidina: antihipertensivo, graves efectos 2ºs
EspirosSistemas
con puente
33
Homólogo
Análogo que resulta de la adición o sustracción de un
grupo metileno
E) Homología
R X R CH2 X R CH2 CH2 X etc
Derivados monoalquilados
Derivados cíclicos
(CH2)nX (CH2)n+1X
Derivados difuncionales
X (CH2)n Y X (CH2)n+1 Y
34
Cloruro de
tubocurarina
Antagonista de
los receptores
nicotínicos
Antihipertensivos (desuso)
Herramientas farmacológicas
Ejemplo
Aproximación
disyuntiva
Homología
35
a) Actividad del compuesto ligada a la lipofilia (función
del coeficiente de reparto)
Introducción de grupos metileno
Aumenta la actividad hasta un máximo, a partir del
cual comienza a decrecer
Comportamientos frecuentes en series homólogas
36
b) Fármacos que se unen a una diana específica: la
homologación no afecta si la distancia entre grupos
esenciales para la unión con el receptor no se ve afectada
N
Ph CO2Et
CH3
Meperidina(hipnoanalgésico)
N
CH3
Ph
CO2Et
Etoheptazina(hipnoanalgésico)
c) Nueva actividad resultado de la homologación
N
S
N(CH3)2
N
S
N(CH3)2
Dietazina(antihistamínico H1)
Clorpromazina(neuroléptico)
37
Dos sustituyentes X e Y unidos por una cadena
vinílica o polivinílica se comportan como si estuvieran
unidos directamente
El grupo vinilo se comporta como conductor de
propiedades electrónicas (resonancia)
F) Vinilogía
La actividad del prototipo puede mantenerse en los
vinílogos si la densidad electrónica en una determinada
zona de la molécula es importante en la unión con el
receptor
X Y X CH=CH Y X (CH=CH)n Y
38
Descubrimiento: Claisen (1926)
Formilacetona
Propiedades ácidas semejantes al ácido acético
Extensión del principio de vinilogía
39
Analgésico
Antiinflamatorio
Antipirético
Uricosúrico
Bloqueante
de los
receptores -
adrenérgicos
Inconvenientes de la vinilogía
- Posibles metabolitos tóxicos
- Cambios geométricos
Ejemplos
40
Isomería de doble enlace (Z y E ) Isomería de posición
Antidepresivo Mantenimiento en adictos
a opiáceos
G) Isomerización
41
G) Isomerización
Isomería de función
Analgésicos
opiáceos
Más activo
42
H) Ramificación, alquilación y desalquilación
• Alquilación y desalquilación
Cambios en la polaridad de la molécula
Importante en grupos hidroxilo o amino
• Ramificación
Disminución de la lipofilia
Cambios conformacionales o estéreos
Alteración sustancial de la actividad del modelo
43
Profármaco de la dopamina
Antiparkinsoniano
Antihipertensivo
Ejemplo de un cambio de la actividad por ramificación
HS N
O COOH
Captopril
H3C H
HS N
O COOH
Ramificación
Inhibidor de la ECAMercaptoalcanoilprolina
Ejemplo de
Farmacomodulación
por Ramificación
44
i) Saturación de dobles enlaces
Puede modificar la conformación del fármaco
Alteración de la capacidad para formar enlaces con la
biofase
Alcaloide aislado del
Claviceps purpurea
hongo parásito del
cornezuelo del
centeno
Oxitócico potente Carece de acción sobre la
musculatura lisa uterina
Uso: migrañas y arterioesclerosis
cerebral leve
45
J) Bioisostería
• Uno de los métodos más frecuentes de
farmacomodulación
• Equivalencia entre átomos o grupos de átomos
Tamaño
Distribución electrónica
Propiedades físico-químicas de la molécula
• Origen: Isostería química (Langmuir, 1919)
ISÓSTEROS: moléculas con mismo número de átomos y
distribución electrónica
Criterios
C O
N N
C OO
N OO
N NN
C ON
46
La adición de un átomo de hidrógeno a un átomo de número
atómico “n” proporciona una especie con las propiedades del
átomo de número atómico superior n+1
Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925)
Extiende el concepto a especies con distinto número de
átomos
C N O F Ne
CH NH OH FH
CH2 NH2 OH2
CH3 NH3
CH4
Ejemplo:
Isostería F y OH
47
Erlenmeyer
Isósteros:
- Átomos idénticos en su capa electrónica externa
Ejemplo: N, P y As; O, S, y Se, etc
-Grupos diferentes con propiedades semejantes
Ejemplo: pseudohalógenos (Cl, CN, SCN)
-Grupo CH=CH y S
-Equivalencias de anillo
Ampliaciones posteriores
y
N O S
y
O NH
y
Sy
Isosterismo CH-N Isosterismo O-N Isosterismo O-NH Isosterismo vinilo-S
48
Principios 1950 (Friedman)
Grupos o moléculas similares en algunas de sus
propiedades físicas o químicas y con el mismo tipo de
actividad biológica
Compuestos bioisósteros (o bioequivalentes)
Máxima analogía en cuanto a las características
físicas y químicas
Interacción fármaco-receptor acción biológica
Agonistas y Antagonistas interacción con el
mismo tipo de receptor pueden ser bioisósteros
“BIOISÓSTEROS”
49
d) Solubilidad en lípidos (lipofilia): grupos –CH2- y –S-
–CH3 y Cl
- benceno/ tiofeno
f) Capacidad de formar enlaces de hidrógeno:
e) Acidez
Parámetros
a) Tamaño o volumen de los grupos: Br/iso-propilo y I/terc-butilo
b) Ángulos de hibridación: RCH=R´ /RN=R´
c) Distribución electrónica, polarizabilidad, efectos inductivos,
cargas, dipolos efectos electrónicos
–OH (fenol)
CH3SO2NH-
RNHCONH-
50
Bioisosterismo
No clásico
Clásico Distribución electrónica
Geometría (hibridación, ángulos de
enlace, tamaño molecular)
Solubilidad
Acidez
Capacidad para formar puentes de
hidrógeno
Polaridad
51
Mayor número de propiedades equivalentes entre bioisósteros
mayores probabilidades de que se conserven las propiedades
esenciales de la molécula original
benceno tiofeno
Tamaño, forma, lipofilia y propiedades electrónica semejantes
Intercambiables en prácticamente en todos los tipos
de fármacos sustitución bioisóstera frecuente
–CH3 y – OH: muy pocas propiedades en común
S
“Bioisósteros” propiedades comparables
Ejemplo:–OH y –Cl
Bioisósteros: volumen
No biosósteros: lipofilia
52
Niketamida y la dietilamida del ácido meta-nitrobenzoico
Distribución electrónica análoga en los anillos aromáticos
propiedades analépticas similares
N
O
NEt
Et
NO2
O
NEt
Et
Niketamida N,N-dietil-meta-nitrobenzamida
Oxofenarsina y su análogo piridínico
Semejanza en el carácter básico actividad tripanocida
Aplicación del concepto de bioisostería
N
As
NH2
As
Oxofenarsina
O
HO HO
O
Ejemplos
53
54
3.Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
55
3.3 Aproximaciones conjuntivas
Reunión de elementos estructurales de varios
modelos
Nuevo compuesto: propiedades farmacológicas
comunes
Enlaces covalentes
Ventajas galénicas o farmacocinéticas
56
Duplicación molecular
Combinación o hibridación molecular
Combinación de dos moléculas idénticas
Combinación dos moléculas diferentes
HO O
O
O
CH3
HO O
O
O
H3C+
HO O
O
O
O
O
OHO
DiaspirinaÁcido acetilsalicílico
HO O
OH HO+
Ácido salicílico
NH
O
CH3
O
NH
O
CH3
O
HO
ParacetamolBenorilato
57
Perfil terapéutico comparable al ácido salicílico
Menos efectos gastrointestinales que el AAS
Administración cada 8-12 horas
Componentes precursores: regeneración mediante un
proceso metabólico profármacos
HÍBRIDO BIORREVERSIBLE
HO O
OH HO+
Ácido salicílico
NH
O
CH3
O
NH
O
CH3
O
HO
ParacetamolBenorilato
58
HÍBRIDO NO REVERSIBLE METABÓLICAMENTE
Unión en una misma molécula dos fragmentos cuyas
acciones sean complementarias
Ventaja respecto a la administración por separado:
farmacocinética propia
Híbridos del pindolol
diseño de nuevos antihipertensivos
59
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
60
4. Ejemplo de
aplicación de la
estrategia
61
Farmacomodulación de la histamina
Diseño racional para el descubrimiento de
nuevos fármacos
HN
N
HN
HNN
CH3S
cimetidina
(primer anti H2 con utilidad terapéutica)
H3C
CN
Antihistamínicos H2 de 2ª generación
NHN
NH2
histamina
Antagonistas selectivos H2
Agonista H1 y H2
Fármacos
Antiulcerosos
62
Diseño racional para el descubrimiento de
nuevos fármacos
NHN
NH2
histamina
S
NH
NH2
HN N
tiourea
Primer agonista parcial
Bioisostería
NHN
HN
NH
NH2
Guanilhistamina
Ensayo de más
de 200
compuestos
agonista parcial
mayor carácter
antagonista
63
Modelo de interacción de la guanilhistamina y el análogo de tiourea
sobre el receptor H2
Grupo guanidina y tiourea
interaccionan con el carboxilato de
una zona accesoria del receptor
mediante un enlace iónico
Cambio conformacional del
receptor H2 a un estado inactivo
Farmacomodulación de la guanilhistamina: análogos A, B y C
Estudio de los análogos A, B y C
64
Farmacomodulación de la guanilhistamina
Necesidad de dos grupos amino
65
NHN
HN
NH
NH2
guanilhistamina
NH
S
NH2NNH
SFK 91581
HN
S
HN
NNH
CH3
burimamida
HN
S
HN
HNN
CH3S
metiamida
H3CHN
N
HN
HNN
CH3S
cimetidina
(primer anti H2 con utilidad terapéutica)
H3C
CN
Búsqueda de grupos funcionales capaces de bloquear el receptor H2
Primer antagonista
Antagonista puro
agranulocitosis y daño renal agudo
Introducción de elementos en la cadena lateral para aproximar el pH al de
la histamina
66
OS
NH
NH
CH3
NH3C
CH3
Ranitidina
NO2N
SN
FamotidinaH2N NH2
S
HN NH2
NSO2NH2
NS
Nizatidina
S
HN
HN
NNO2
CH3
N
CH3
CH3
Antihistamínicos H2 de segunda generación:
naturaleza no imidazólica