Farmacoterapia de La Epilepsia

FARMACOTERAPIA DE LA EPILEPSIA

OBJETIVOS

• Conocer los terminos de : epilepsia, convulsion simple y compleja

• Conocer las clasificaciones de las convulsions epilepticas

• Describir la naturaleza y mecanismo de las convulsiones y farmacos

anticonvulsivos

• Mencionar la clasificacion de los anticonvulsivantes de acuerdo a su

mecanismo de accion

• Reconocer las indicaciones principales de los anticonvulsivantes

GENERALIDADES• Epilepsia: Es un trastorno de la función cerebral caracterizada por la presencia de

trastornos paroxísticos recurrentes denominados crisis epiléptica.

• Convulsion simple: Son convulsiones que no afectan el estado de conciencia ni la

memoria y normalmente dura de 20 a 60 segundos

• Convulsion compleja: Es aquella convulsion acompañada de la perdida del

conocimiento durante 30 segundos a 2 minutos, acompañada de movimientos sin un

fin determinado

CLASIFICACIONES DE LAS CONVULSIONES EPILEPTICAS

• CONVULSIONES PARCIALES• CONVULSIONES PARCIALES SIMPLES • CONVULSIONES PARCIALES COMPLEJAS• CONVULSIONES PARCIALES CON GENERALIZACION SECUNDARIA

• CONVULSIONES GENERALIZADAS• CRISIS DE AUSENCIA• CONVULSION MIOCLONICA• CONVULSION TONICO CLONICA

CONVULSIONES PARCIALES

CONVULSION PARCIAL SIMPLE: se mantiene el estado de conciencia durante la crisis las manifestaciones se

consideran simples, según la región de la corteza afectada así serán las diversas manifestaciones

CONCULSION PARCIAL COMPLEJA Si la conciencia se altera la sintomatología es mas compleja, estas suelen

acompañarse de movimientos sin un fin determinado como chasquido de labios o apretones de las manos.

Convulsiones Parciales con Generalización Secundaria: La convulsión parcial simple o compleja avanza para

convertirse en una convulsión tónico clónica con lipotimia y contracciones sostenidas (tónicas) de diversos

músculos del cuerpo seguidas de períodos de contracción muscular alternados con períodos de relajación

(clónica), con duración de 1 a 2 minutos.

Se originan en regiones concretas del cerebro , hemisferio derecho o izquierdo.

CONVULSIONES GENERALIZADAS

Se originan simultáneamente en ambos hemisferios cerebrales sin un comienzo

focal detectable, aunque puede existir una región focal que de lugar a una

convulsión generalizada.

• Crisis de ausencia

Alteraciones repentinas del conocimiento, con mirada fija e interrupción de las

actividades con duración menor a 30 segundos

CONVULSIONES GENERALIZADAS

• Convulsion mioclonica

Convulsion que incluye contracciones musculares breves que se limita a una

extremidad o puede ser generalizada

• Convulsion tonicoclonica

Convulsion con contracciones sostenidas (tónicas) de diversos musculos del cuerpo,

seguidas por periodos de relajación muscular (clónica) con duración de 1-2 minutos

NATURALEZA Y MECANISMO DE LAS CONVULSIONES

• CONVULSION PARCIAL• A travez de estudios mencionan que a causa de una reducción de la actividad sináptica

inhibidora y el incremento de la actividad sináptica excitadora podrían desencadenar una crisis convulsiva

• Neurotransmisores que median la transmisión sináptica en el encéfalo son : GABA y glutamato

Los antagonistas de los receptores GABAA o los agonistas de diferentes subtipos de receptores del glutamato se encuentran directamente relacionados en desencadenar las convulsiones

• La función sináptica defectuosa podría originar convulsiones. La reducción de la actividad

sináptica inhibidora y el incremento de la actividad sináptica excitadora podrían desencadenar

una crisis convulsiva.

• Analisis electrofisiológicos de neuronas individuales en una crisis convulsiva muestran que

neuronas presentan despolarización y potenciales de activación a frecuencias anormalmente

altas.

• Estas frecuencias altas se pueden registrar en EEG en forma de espigas interictales, la ubicación

de la espiga ayuda a ubicar la región encefálica donde se originan las convulsiones.

CONVULSION GENERALIZADA

• En las crisis de inicio generalizado se produce activación reciproca del talamo y de la

corteza cerebral.

• En la crisis de ausencia donde se da la aparición de descargas convulsivas generalizadas

en zonas diseminadas de la neocorteza

• Existe una estimulación de baja frecuencia de las estructuras talamicas de la línea media

que desencadena ritmos en el EEG de la corteza semejante a las descargas de ondas en

espiga de la crisis parcial

• El signo definitorio de una crisis de ausencia es en el EEG se observan descargas de ondas

y espigas generalizadas con frecuencia de 3Hz por segundo. Estas se asocian a la

activación de potenciales de acción seguidos de la onda lenta con bloqueo prolongado.

• Una propiedad intrínseca de las neuronas del talamo que participa de manera

fundamental en la generación de ondas y espigas es de variedad especifica de corriente

de Ca, la corriente de umbral bajo tipo T. estos se activan a un potencial de membrana

mucho mas negativo que la mayor parte de conductos de Ca regulados por el encéfalo.

• Farmacos que estimulan la inhibición sináptica mediada por el GABA inhiben las

convulsiones en diversos modelos. Antagonistas de los receptores de glutamato

bloquean también las convulsiones en varios modelos.carbameazepina, lamotrigina,

fenilhidantoina(fenitoina)

• Las corrientes tipo T amplifican las oscilaciones del potencial de membrana del

talamo en forma de espigas de 3 Hz caracteristicos de la crisis de ausencia. Farmacos

contra la crisis de ausencia inhiben los conductos de Ca tipo T y asi disminuir

convulsiones.

• (etosuxamida, acido valproico)

FARMACOS ANTICONVULSIVOS• Farmacos antiepilépticos se han diseñado para modificar la excitabilidad

neuronal responsable de las crisis , cada fármaco actuando de diferente manera.

Hay 6 tipos de anticonvulsivantesLos que actúan sobre canales sódicos

Los que actúan sobre el sistema GABA

Los que actúan con el glutamato

Los que actúan sobre los canales T de calcio

Algunos que actúan sobre canales de potasio

Mecanismo de acción inespecifico

MECANISMOS DE ACCION DE FARMACOS ANTIEPILEPTICOSACTIVIDAD FARMACO ACCION

Modulador de los conductos de Na

Fenilhidantoina, carbamazepina, lamotrigina, felbamato, oxcarbazepina, topiromato y acido valproico.

• Bloquea la propagación de potenciales de acción• Estabiliza membranas neuronales• Disminuye liberación de neurotransmisores

Antagonistas de conductos de Ca etosuximida, ácido valproico y lamotrigina.

• Disminuye liberación de neurotransmisores P y N• Disminuye la despolarización lenta tipo T

Ligandos alpha 2 delta gabapentina y pregabalina. • Modulan la liberación de neurotransmisores

Moduladores alostericos de receptores GABAA

benzodiacepinas, fenobarbital, felbamato, topiramato, carbamazepina, oxcarbazepina

• Aumentan la hiperpolarizacion de la membrana y el umbral convulsivo

• Disminuye las descargas focales

Inhibidores de la captación de GABA y GABA- transaminasa

tiagabina, vigabatrina. • Aumenta la concentración extrínseca de GABA y hiperpolarizacion de la membrana

• Disminucion de descargas focales

Antagonsitas de receptores NMDA

felbamato. • Disminucion de neurotransmisión excitadora lenta• Retrasa la epileptogenesis

ACTIVIDAD FARMACO ACCION

Antagonistas de los receptores AMPA/cainato

fenobarbital y topiramato • Disminucion de la neurotransmisión excitadora rápida y las descargas focales

Intensifican la acividad de los conductos HCN

lamotrigina. • Amortigua los grandes ingresos de energía hiperpolarizante y despolarizante

• Suprime el inicio del potencial de acción por medio de la energía dendritica

Ligando de la proteina SV2A levetiracetam • Se desconocen

Inhibidores de la anhidrasa carbonica cerebral

acetazolamina, topiramato y zonisamida.

• Aumenta corriente mediada por HCN• Disminuye corrientes mediadas por NMDA• Aumenta inhibición mediada por GABA

DOSIS FARMACOLOGICASFARMACO DOSIS

HIDANTOINASFenitoina (difenilhidantoina)

Convulsiones se detienen con una concentración total mayor a 10µg/ml.Para efectos secundarios 20 µg/ml.Convulsiones desaparecen casi siempre con Fenitoina libre de 0.75 a 1.25µg/ml.

BARBITURICOS ANTICONVULSIVOSFenobarbital

Adultos: 10µg/ml por dosis diaria de 1mg/kg de peso.Niños: 5 a 7 µg/ml por 1mg/kg de peso.Para control de convulsiones: 10 a 35 µg/ml.Mayor de 60 µg/ml intoxicación notable.

IMINOESTILBENOSCarbamazepina

Cifras terapéuticas: 6 a 12 µg/ml.Efectos adversos con el SNC: superior a 9 µg/ml

Oxcarbazepina ----

SUCCINIMIDASEtosuximida

En tratamiento prolongado: 2µg/ml por dosis diaria de 1mg/kg.Control de crisis de ausencia: 40 a 100µm/ml. Niños de 3-6 años: 250mg Niños mayores: 500mgAdultos: 250mg a intervalos semanales.Dosis ordinaria: 20mg/kg de peso al dia.

Acido Valproico 30 a 100 µg/ml

BENZODIAZEPINAS CLORAZEPAM: Adulto: 1.5mg/dia. Niños: 0.01 a 0.03 mg/kg de peso al dia. La dosis se puede incrementar cada tres días en cantidades de: 0.25 a 0.50 mg/dia en niños y de 0.5 a 1 mg/dia en adultos. Dosis máxima recomendada: 20mg/dia en adultos y de 0.2mg/kg de peso al dia en niños.CLORAZEPATO: 22.5 mg diarios en tres porciones para adultos y niños mayores de 12 años y de 15mg diarios divididos en dos dosis en niños de 9-12 años.No se recomienda para niños menores de 9 años.

OTROS ANTICONVULSIVOS

Gabapentina Pregabalina

GABAPENTINA: 900 A 1800mg diarios divididos en tres dosis, aunque a veces se necesita 3600 mg para un control razonable de las convulsiones. El tratamiento inicia con: 300mg una sola vez el primer dia y se aumenta diariamente a razón de 300mg.

Lamotrigina Dosis inicial: 50 mg/dia por dos semanas. Se incrementa a 50 mg cada 12 horas durante dos semanas y luego en incrementos de 100 mg por dia cada semana hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 300 a 500 mg/días divididos en dos dosis.

Levetiracetam ------------Tratamiento complementario

Tiagabina ------------Tratamiento complementario

Topiramato Equivalente al valproato y a la carbamazepina en niños y adultos con epilepsia generalizada parcial y primaria.

FARMACO INTERACCION TOXICIDAD

HIDANTOINAS Metabolizado por el CYP2C9 o CYP2C10 aumenta la concentración plasmática de fenitoina al reducir su metabolismo. La carbamazepina estimula su metabolismo.

Son arritmias cardiacas con o sin hipotensión o depresión del SNC.HirsutismoAfecta la piel, la médula ósea y el hígado.Hiperplasia gingival

BARBITURICOS ANTICONVULSIVANTES

Inducción de enzimas de los citocromos P450 hepáticos por parte del fenobarbital. Cuando se administra con acido valproico la concentración plasmática se aumenta al 40%.

SedaciónNistagmo y ataxiaExantema escarlatiniforme o morbiliformeHipotrombobinemia con hemorragia en RNAnemia megaloblastica

IMINOESTILBENOSCARBAMAZEPINA

Fenlobarbitrial y fenitoina y el valproato pueden aumentar el metabolismo de la carbamazepina al inducir el CYP3A4 e incrementa la biotrasformacion de la fenitoina

Aguda: estupor, coma, hiperirritabilidad, convulsión y depresión respiratoria Tratamiento prolongado: somnolencia, vértigo, ataxia, diplopía y visión borrosa

SUCCIMIDASETOSUXIMIDAS

Carbamazepina, fenitoina, fenobarbitrial posible disminución de los niveles plasmáticos y aclaramiento de etosuximida con inhibición de su efecto por inducción del metabolismo hepático

Manifestaciones gastrointestinales (nausea, vomito, anorexia) y efectos en el SNC (somnolencia, letargo. Euforia, mareos, cefalea e hipo ) y también síntomas tipo parkinsoniano

Acido Valproíco Inhibe sobre todo el metabolismo de los fármacos que son sustratos para el CYP29.Inhibe la UGT e inhibe el metabolismo de la lamotrigina y lorazepam.Gran parte del valproato se encuentra unido a la albumina.

-síntomas gastrointestinales transitorios: anorexia, nauseas, vómitos.-en el SNC:Sedación, ataxia y temblor.Tambien se presentan erupciones, alopecia y estimulación del apetito.-efectos en la función hepática en plasma; aumento de encimas hepáticas.

Benzodiazepinas -Los estrógenos y la isoniacida pueden exacerbar los efectos de las benzodiacepinas por su acción inhibidora sobre la actividad enzimática.

Con clonazepam: somnolencia y letargo.Con menos frecuencia incoordinación muscular y ataxia.También se presentan Hipotonía, disartía y mareos.Trastornos en conducta:-agresividad hiperactividad, irritabilidad.-incremento de secreciones salivales y bronquiales.-depresión cardiovascular y respiratoria.

GENERALIDADES FARMACO

Nombre genéricoFenitoína(difenilhidantoína)

Mecanismo de acción

Bloquean las descargas de alta frecuencias de las neuronas por su acción sobre los conductos de Na+ controlados por voltaje (VG). Disminuye la secreción de glutamato en las sinapsis

Indicación PrincipalTónicoclónicas (gran mal) Comienzo Focal

Farmacocinética

La absorción depende de la formula , se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, no hay metabolitos activos, eliminación dependiente de la dosis. Concentraciones plasmáticas terapéuticas: De 10 a 20 kg/ml Metabolismo y excreción: Metabolizada en el hígado por el citocromo P450. Se excreta por el riñón. IV e IM

Dosis inicial y de mantenimiento

Adultos: Dosis inicial de 20 mg/kg 3 veces al día, hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 300-600 mg/día.Niños: Dosis inicial de 15 mg/kg 3 veces al día hasta llegar a 6-10 mg/kg 2 veces al día de mantenimiento.

Vida media De 12 a 36 horas.

Efectos adversosDiplopía, Ataxia, Cefalea, Mareo, Vértigo, Nauseas, Somnolencia, Malestar Gastrointestinal, Hiponatríemia

Interacción farmacológicas

Aumento de la concentración por isoniazida y sulfonamidas.-Disminución de la concentración por fármacos inductores enzimáticosa-Alteración del metabolismo del folato


Nombre genérico Fenobarbital


Aumenta las respuestas físicas del receptor GABADisminuye las respuestas exitatorias en la sinapsis

Indicación Principal

TónicoclónicasComienzo focal

Farmacocinética

Absorción casi completaNo se une de manera significativa a las proteínas plasmáticasConcentraciones plasmáticas terapéuticas: De 15 a 40 μg/ml.Eliminación por vía renal


Adultos: Dosis inicial 100mg una vez al dia, dosis de mantenimiento 150 – 300 mg al día.Niños: Dosis inicial 3 mg/kg 1 vez al dia, dosis de mantenimiento 3 -5 mg/kg al día

Vida media 75 a 120 horas

Efectos adversosPronunciado efecto sedante, hiperactividad paradójica,

tolerancia


Aumento de la concentración por ácidovalproico y fenitoína


Nombre genéricoPrimidona


Semejante a la fenitoína pero se convierte en fenobarbital


Tónico-clónicasComienzo focal

Farmacocinética

Buena absorción oralNo se une fuertemente a las proteínas del plasmaDos metabolismos activos (fenobarbital y feniletilmalonamida)Concentraciones plasmáticas terapéuticas: De 5 a 12 μg/ml.


Adultos: Dosis inicial 125 mg 3 veces al día, dosis de mantenimiento 750 – 1500 mg al día.Niños: Dosis inicial 5 mg/kg 3 veces al día, dosis de mantenimiento 15 -20 mg/kg al día


Efectos adversosLos mismosque el fenobarbital


Los mismosque el fenobarbital


Nombre genérico CARBAMAZEPINA


● Bloquea las descargas de alta frecuencia de las neuronas por su acción sobre los conductos de Na+ y Disminuye la trasmisión sináptica de glutamato


● Convulsiones tonicoclónicas generalidades● Convulsiones parciales

Farmacocinética

Se absorbe bien por vía oral con concentraciones máximas en 6-8 h, la distribución es lenta y de casi 1 l/kg, Concentraciones plasmáticas terapéuticas: De 4 a 12 μg/ml. es metabolizada en el hígado y se elimina por vía renal.


Adultos: Comenzar con dosis de 200 mg 3 veces al día y dosis de mantenimiento de 600- 1800 mg/día.Niños: 4-5mg/kg 3 veces al día y una dosis de mantenimiento de 10-30mg/kg/día

Vida media 36 h dosis inicial y tratamiento continuo 8-12 h

Efectos adversosDiplopía, Ataxia, Cefalea, Mareo, Vértigo, Nauseas, Somnolencia, Malestar Gastrointestinal, Hiponatríemia


Fenitoína, Primidona, Fenobarbital, Valproato Eritromicina, Verapamilo, Diltiazem, Cimetidina, Fluoxetina, Fluvoxamina y Viloxazina.


Nombre genérico OXCARMABAZEPINA


Bloquea los canales de sodio dependientes del voltaje y

aumenta la conductancia del potasio y modula la actividad de

los canales de calcio.


● Convulsiones idiopáticas generalidades● Convulsiones parciales

Farmacocinética

Se absorben muy bien por vía oral y por vía intra muscular es lenta e irregular. La velocidad de absorción depende de la liposolubilidad, El equilibrio plasma/SNC se alcanza rápidamente. Concentraciones plasmáticas terapéuticas: De 50 a 125 μmol/l. Excreción renal


● Adultos: Dosis de inicio de 600 mg en dos dosis con dosis de mantenimiento de 900 a 2400 mg/día.

● Niños: Dosis de inicio de 150 mg/día hasta una dosis de mantenimiento de 150-900 mg/kg/día.

Vida media 8-12 h

Efectos adversosPronunciado efecto sedante, hiperactividad paradójica,

tolerancia


Mínima interacción farmacológica, pero puede disminuir la

eficacia de los anticonceptivos orales.

FARMACO GENERALIDADES

BENZODIAZEPINAS

El DiazepamTiene eficacia elevada para detener la actividad anticonvulsiva continua, en especial en la crisis epiléptica tonicoclónicas generalizadas

LorazepamBloquea los canales de sodio dependientes del voltaje y

aumenta la conductancia del potasio y modula la actividad

de los canales de calcio.

ClonazepamEs de acción más prolongada que el diazepam en el tratamiento de las crisis epilépticas y es preferible por algunos expertos.se absorbe muy lento por vía oral.

Nitrazepamse utiliza más que todo para espasmos infantiles y convulsiones mioclónicas. Es menos potente que el clonazepam

Clorazepato Dipotasico

La somnolencia y el letargo son efectos adversos frecuentes, puede administrarse dosis tan altas como 45mg/Kg.

Clobazam

presenta una vida media de 18h y es eficaz en dosis de 0.5 a 1 mg/Kg/día. Interactúa con otros fármacos anticonvulsivos y causa los efectos adversos comunes de las benzodiazepinas.

Nombre genérico GABAPENTINA

Mecanismo de acción Aumento de la concentración cerebral de GABADisminución del ingreso de Ca2+, Disminuyen la emisión de glutamato

Indicación Principal Dolor neuropático y neuralgia posherpética en adultos

Farmacocinética No se degradaNo induce enzimas hepáticasAbsorción no linealNo se une a proteínas plasmáticasEliminación por vía renal

Dosis Adultos:400mg/día 2 veces al día y dosis de mantenimiento de 1.800-3600 mg/día. Niños dosis inicial de 4mg/kg 3 veces al día con dosis de mantenimiento de 10-50 mg/kg/día

Vida media 5-8 horas

Efectos adversos Somnolencia, Mareos, Ataxia, Cefalea, Temblor


Nombre genérico PREGABALINA

Mecanismo de acción Aumento de la concentración cerebral de GABADisminución del ingreso de Ca2+, Disminuyen la emisión de glutamato

Indicación Principal coadyuvante de las convulsiones parciales, dolor neuropático , neuralgia posherpética

Farmacocinética No se degradaNo induce enzimas hepáticasAbsorción no linealNo se une a proteínas plasmáticasEliminación por vía renal

Dosis 150-600 mg/día, dividiendo su administración en dos o tres tomas.

Vida media 4.5-7 horas

Efectos adversos Somnolencia, Mareos, Ataxia, Cefalea, Temblor

Nombre genérico VIGABATRINA

Mecanismo de acción Se une a la enzima GABA-transaminasa, por lo que inhibe de forma irreversible su acción e incrementa la concentración de GABA en el espacio sináptico.

Indicación Principal Epilepsia parcial de adultos y niños, espasmos infantiles y síndrome de West.

Farmacocinética Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 2 horas.Tiempo en alcanzar la concentración estable: 2 días.eliminación: De 6 a 8 h.Se excreta por el riñón sin metabolización hepática.

Dosis Adultos: Dosis inicial 500 mg 2 veces al día, dosis de mantenimiento 2000 – 4000 mg al día.Niños: Dosis inicial 40 mg/kg 2 veces al día, dosis de mantenimiento 40-80 mg/kg al día


Efectos adversos somnolencia, mareo y aumento de peso.


Causa una disminución de las concentraciones plasmáticas de fenitoina en un 25%.

Nombre genérico LAMOTRIGINA

Mecanismo de acción Prolonga la inactivación de los conductos de sodio. Actúa en el espacio pre sináptico sobre los conductos de calcio-VG, disminuye la secreción de glutamato

Indicación principal Tratamiento agregado ,Monoterapia para convulsiones parciales, Activo contra las convulsiones de ausencia mioclónicas en niños, Trastorno auricular.

farmacocinética Se absorbe bien por VO, sin unión significativa a proteínas con degradación extensa.

dosis Adultos 50 mg/día(12.5 con valproato) 2 veces al día con una dosis de mantenimiento de 200-500mg/día (con valproato 100-200 mg/día) Niños 2 mg/kg(0.2mg/kg con valproato) 2 veces al día y la dosis de mantenimiento de 5-15 mg/kg/día (con valproato 1-5 mg/kg/día).

Efectos adversos Mareos, cefalea, diplopía, náusea, somnolencia, exantema

Interacciones farmacológicas

Los inductores enzimáticos (fenobarbital, fenitoína y carbamazepina) reducen la vida media en un 50% y se necesitan dosis más altas.

Nombre genérico TOPIRAMATO

Mecanismo de acción Múltiples acciones en la función sináptica, probablemente sobre la fosforilación

Uso clínico convulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas. Convulsiones de ausencia

farmacocinética Bien absorbido, no se une a proteínas plasmáticas, con degradación extensa, se excreta por la orina. Concentraciones plasmáticas terapéuticas: Rango de 6 a 7 μmol/l.

Dosis Adultos: 25 mg 2 veces al día con dosis de mantenimiento de 200-1000 mg/díaNiños: dosis inicial de1 mg/kg 2 veces al día dosis de mantenimiento de 3-9 mg/kg/día.

Efectos adversos provoca un cuadro de depresión, perdida de la memoria, dificultad para encontrar palabras y lentitud en el habla.

Interacciones farmacológicas

No afecta a otros fármacos antiepilépticos.

Tratamiento de epilepsiasConvulsiones parciales y tonicoclónicas

● Fenitoína,● Carbamazepina ● Barbitúricos.

Convulsiones generalizadas

Los fármacos utilizados para las convulsiones tonicoclónicas generalizadas son los mismos que para las crisis parciales.

Convulsiones de ausencia. ● Etosuximida ● Valproato ● Lamotrigina● Topiramato

.El clonazepan también es muy eficaz pero tiene la desventaja de efectos adversos relacionados con la dosis y la aparición de tolerancia. La lamotrigina y el topiramato también pueden ser útiles.

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