Fernández Zelada Boris G.

Estudiante de Medicina .Benavidez Vasquez Lourdes M.

Estudiante de Medicina .

INTRODUCCION

• Introducción: La fisiopatología de los síntomas del tracto urinario inferiormasculinos ( STUI ) es altamente compleja y multifactorial

• Objetivo: Revisar los mecanismos fisiopatológicos, los datos clínicos yexperimentales relacionado con el desarrollo de nuevos tratamientosfarmacológicos para STUI masculinos .

• Evidencia adquirida : La base de datos PubMed fue utilizado paraidentificar artículos que describen estudios experimentales y clínicos delos mecanismos fisiopatológicos que contribuye a hombre STUI y, apoyados por ellos , las nuevas farmacoterapias con clínica oexperimental pruebas en el campo .

• Evidencia sintetizada : Varios procesos patológicos ( por ejemplo, laseñalización de andrógenos , la inflamación , y los factores metabólicos )y objetivos (por ejemplo , el epitelio urinario , la próstata , las célulasintersticiales , detrusor , neurotransmisores , neuromoduladores , yreceptores ) se han implicado en STUI masculinos.

TtoITU

bajo

los inhibidores

de la fosfodieste

rasa de tipo 5 Antagonist

a de los receptore

s a-adrenergi

cos

análogos del

receptor de la

vitamina D3

Antagonista de

hormona liberadora

de gonadotr

opina

cannabinoides

fármacos inyectado

s en la próstata

se han evaluado en

estudios experimentales

y han progresado a los

ensayos clínicos.

• Una variedad de experimental , epidemiológica , y datos clínicos han demostrado que STUI , en particular el almacenamiento componente

( OAB ), son de origen multifactorial.

La HPB es muy frecuente en la población masculina el

envejecimiento creciente de 42% en los hombres 50-59

años de edad al 88 % en los hombres > 80 años.

Aproximadamente el 50 % de los

hombres con HPB histológica

desarrollar hipertrofia prostática

benigna ( BPE ), pero sólo el 25-50% de

los hombres con HPB histológica tener

STUI [ 2,5,6 ] .

Patologías relacionadas con ITU bajo.

ALMACENAMIENTO (VEJIGA HIPERACTIVA)

LA MICCIÓN

LOS SUB TIPOS POST MICCIONAL

LA HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA ( BPH)

la obstrucción del tracto urinario inferior ( BOO)

obstrucción prostática benigna ( BPO

• Es evidente que lo contrario también es cierto : La presencia deSTUI en hombres no significa de manera concluyente eldiagnóstico de obstrucción prostática benigna ( BPO) o laobstrucción del tracto urinario inferior ( BOO) . En la serie depacientes del sexo masculino presentan con STUI , sólo el 50 % seencontró que han demostrado urodinámicamente obstrucción deltracto urinario inferior ( BOO).

• STUI, sugerente de BOO en realidad puede ser debido a una bajaactividad del detrusor , independientemente de si está presenteBOO. En general,la correlación directa de la HBP , BPE , BOO y STUIes pobre.

• El complejo de síntomas de almacenamiento ( OAB ) se definecomo urgencia , con o sin incontinencia de urgencia , por logeneral con frecuencia y nocturia. Este síndrome de los síntomasfue previamente considerado como un trastorno femenino.

• A pesar de la alta prevalencia de síntomas de VH en varones, antimuscarínicos son no se utiliza comúnmente . Los ensayosclínicos se han realizado para evaluar la eficacia de la terapiade combinación con los actuales drogas :

5- ARI + antimuscarínicos

un bloquea

dor a adreng.

+ antimuscarínicos

un bloqueador a –adrener

g.+ 5-ARI ,

2 . Evidencia adquirida

• Una búsqueda bibliográfica se realizó a través de la base dedatos PubMed.

• Artículos que describen los datos experimentales o clínicos sobreSe seleccionaron los mecanismos fisiopatológicos de la STUImasculinos. Con base en los objetivos y mecanismos incluidos enla primera secciones, artículos sobre nuevas terapiasfarmacológicas.

• Para esta sección , de nueva droga introducida , fármacos en lafase de ensayos clínicos , y las drogas en la fase de Se incluyóinvestigación experimental . Sólo los estudios publicado en Inglésfueron incluidos. La nicturia no era incluido en la búsqueda. Unarevisión reciente trató este tema exhaustivamente [ 18 ] .

3.1.1 . Andrógenos y la señalización del receptor de estrógenos en el tejido prostático remodelación

Los andrógenos desempeñan un papel clave en el crecimiento y eldesarrollo de la próstata, así como en la patogénesis de la HBP .sujetos castrados antes de la pubertad no desarrollan HPB .

La testosterona se convierte en dihidrotestosterona ( DHT ) por 5a-reductasas ( 5 -ARS ) principalmente en el estroma tejido . DHT esmás potente que la testosterona y también tiene un mayorafinidad por el receptor de andrógenos ( AR ) , lo que le permiteacumularse en la próstata , incluso cuando la testosteronacirculante los niveles son bajos . ARs intracelulares son activadaspor andrógenos unión y / o a través de interacciones con elcrecimiento factor de señalización y de la proteína ( GF ) quinasaA vías .

La deprivación androgénica , ya sea quirúrgica o químicamentecon finasteride, un inhibidor de la 5 -AR tipo1 o dutasterida , a 5 –ARtipo 1 y 2 inhibidores , reduzca tanto circulante como DHTintraprostática , y volumen de la próstata en un 20 % .

– Por el contrario , algunos estudios recientes han señalado la efectode los bajos niveles de andrógenos en las funciones urinarias . en elinicio el hipogonadismo se ha asociado no sólo con disfuncióneréctil , sino también con STUI .

– A definitiva explicación fisiopatológica no está claro , pero la basepara esta asociación se basa en la distribución de Ars a través de losSTUI , el impacto de los andrógenos en la sistema nerviosoautónomo, la sintetasa del óxido nítrico, la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) , RhoA / Rho quinasa ( ROK) actividad , y el flujo de sangre a lapelvis.

– En una cohorte de hombres mayores residentes en la comunidad, los que tienen mayor niveles de mediana edad de la testosterona aDHT y biodisponible testosterona tenían un riesgo menor de 20 añosde STUI. macho hipogonadismo se ha asociado recientemente conel metabolismo síndrome , probablemente a través de aumento dela actividad aromatasa , hipogonadismo hipogonadotrópico , yaumento de la actividad del eje hipotálamo -pituitario -adrenal [ 25 ]

3.1.2. Urotelio El urotelio representa a más de una barrera en el la vejiga. Célulasuroteliales expresan nociceptores y mecanorreceptores y cuandola liberación estimulada por varias sustancias tales como trifosfatode adenosina (ATP), el óxido nítrico (NO), acetilcolina(ACh), citoquinas, prostanoides, y nerviosas factor de crecimiento(NGF), entre otros. Durante el almacenamiento fase en pacientescon hiperactividad del detrusor (DO), es posible liberación de ACha partir del urotelio puede iniciar espontánea actividad contráctillocalizada del detrusor y el gatillo '' Ruido'' aferente.

ATP actúa sobre los receptores purinérgicos: P2X (ligando canal decationes) y P2Y (acoplado a proteína G). varios receptorespurinérgicos se expresan en el urotelio: Todos siete subunidades dereceptores P2X (1-7) y subunidades P2Y 1, 2, y 4. Se detectaronreceptores P2X3 en aferente pélvico nervios, ganglios de la raízdorsal, pared de la vejiga, y en un suburotelial plexo de nerviosaferentes .

3.1.3 . Las células intersticiales

• Las células intersticiales (ICs ) se producen en la lámina propia ydentro de y adyacente a suavizar haces musculares . Circuitos de lalámina propia responder a ATP por el disparo de transitorios de Ca2 +, lo que sugiere la existencia de un sistema de señalización detransducción sensorial . en el detrusor .

• Circuitos integrados de responder a los agonistas colinérgicos, preferentemente mediada por los receptores M3 . Partida de la ICSdirectamente generar actividad contráctil del detrusor durante elllenado y ser involucrado en ACh mediadas - contracciones devaciado.

• En una modelo de rata de BOO parcial , hubo un aumento de loscircuitos integrados en la suburotelial capas muscular y expresarendotelial la sintasa de óxido nítrico y la sintasa de óxido nítriconeuronal.

• El mesilato de imatinib , un inhibidor selectivo de c-kit receptor de latirosina quinasa , inhibido músculo liso evocado contracción y laactividad espontánea en Vejiga hipereactiva , pero no en normaldel detrusor .

• La administración sistémica de imatinib mejora de la capacidadvesical mesilato, cumplimiento, anulado volumen y frecuenciaurinaria , y reduce la contracción umbrales y la actividadespontánea durante el conejillo de indias cistomanometría.

• 3.1.4 . Músculo liso del detrusor y prostática

• Hipertrofia de la vejiga es una respuesta coherente a raízobstrucción en modelos animales y hombres. Alteraciones en laestructura del músculo liso , en la matriz extracelular , y en elcontrol neuronal y el flujo de la sangre tiene / isquemia haasociado con la fisiopatología de los STUI.

• Proteínas contráctiles , como desmina , actina , miosina , y handemostrado ser alterado en ratas con uretral parcial obstrucción( FOD ) y en hombres con BOO.

• Aumento de los niveles de factor de crecimiento de fibroblastosbásico , epidérmica factor de crecimiento ( EGF ) , el crecimientode unión a heparina de tipo EGF , factor de crecimiento similar ala insulina - 1 , factor de crecimiento nervioso y conectivo factorde crecimiento del tejido se demostró crecimiento y ladiferenciación fenotípica de los aferentes sensoriales y eferentessimpáticos en vejigas hipertrofiados ha sido atribuido al NGF.

• La isquemia puede también desempeñar un papel en lahipertrofia vesical . Modelos BOO son asociado con unadisminución en el flujo sanguíneo de vejiga, y prevención de laisquemia disminuye la hipertrofia vesical y mejora lacontractilidad del detrusor .

• 3.1.5 . Neurotransmisores, neuromoduladores , receptores yneuronales vías

3.1.5.1 . Receptores de norepinefrina y adrenérgico. estromaprostático células expresan receptores a1 , másespecíficamente a1A , el cual proporcionar el tonomuscular prostática .

• Este concepto llevó a la el desarrollo de un a -bloqueantespara el tratamiento de los STUI asociado con BPO .

• Sin embargo , el mecanismo de acción de los estos fármacos hasido recientemente cuestionado , dado su pequeño efectosobre BOO urodinámicamente probada y la pobre correlacióndespués del tratamiento entre la mejora de los STUI yobstrucción .

• Hay una discusión sobre el efecto de a-bloqueantes en unextraprostática -ARS , tales como los de la vejiga y la médulaespinal.

• Naftopidil , un antagonista selectivo a1D/a1A-AR (en lugar a1DARselectiva) , el aumento del volumen en primer deseo de orinar y elvolumen al máximo deseo de anular la vez que disminuye DO.

• En un estudio de ratas : b3 - ARS también se expresan médula espinal sacra .

• PUO regula al alza estos receptores adrenérgicos ; inyección intratecalde un agonista de la mejora de la función vesical b3 -AR en obstruido animales que no tienen efecto en los animales con operación simulada , lo que indica que b3 - AR que contienen vías nerviosas centrales pueden estar pertinentes [ 53 ] .

• En pacientes con OAB y BOO mostraron una mayor respuesta contráctil a la ATP en comparación con muestras de vejigas normales .

• 3.1.5.6 . El óxido nítrico / guanosina monofosfato cíclico de la actividad. NO actúa como un factor inhibidor no adrenérgico , no colinérgicoresponsable de la relajación uretral durante la micción y posiblementepara la relajación vejiga durante la fase de llenado

• El NO tiene un efecto inhibidor sobre la actividad del nervio aferente .

3.1.6 . inflamación

La observación de la inflamación crónica coexistente con HPB histológica cambios en las muestras patológicas llevaron a la sospecha de que la inflamación desempeña un papel en el desarrollo de la ampliación de próstata y STUI / HBP

En una retrospectiva análisis de 1.700 pacientes con HBP , la inflamación crónica y el volumen de la próstata se correlacionaron Sd prostático la inflamación se asocia con la progresión clínica global y el aumento de la incidencia de retención urinaria aguda ( AUR] .

Una asociación positiva entre la alta plasma C reactiva los niveles de proteína y las probabilidades de informes STUI moderados a severos ( Asociación Americana de Urología Se informó índice de síntomas [ AUA -SI ]

• La inflamación local puede ser provocada por una infección viral oinfección bacteriana , que daría lugar a la secreción decitocinas, quimiocinas y factores de crecimiento implicados en larespuesta inflamatoria con el consiguiente crecimiento de epitelio ylas células del estroma prostático .

• Se ha planteado la hipótesis que la respuesta inflamatoria esperpetuada por la liberación de próstata autoantígenos después deldaño tisular, que sensibilizar el sistema inmunológico y empezarrespuestas autoinmunes . Entre los factores importantes en esteproceso son las células del estroma prostático , que activan lascélulas CD4 + linfocitos y citocinas proinflamatorias y quimiocinas, tales como derivado del estroma interleucina - 8.

• 3.1.7 . factores metabólicos

• El peso corporal , índice de masa corporal ( IMC) y la circunferencia de la cintura todos se han asociado positivamente con la próstata volumen en múltiples poblaciones de estudio.

• En el Baltimore Estudio longitudinal de cohorte deenvejecimiento, cada 1 kg/m2 aumento IMC correspondió a unincremento de 0,41 ml en el volumen de la próstata. Los participantesobesos ( IMC ? 35 kg/m2) tenían 3,5 veces mayor riesgo de

agrandamiento de la próstata en comparación con los no obesos( índice de masa corporal < 25 kg/m2) participantes

• BOO en ratas se asoció con una mayor expresión de COX - 2 , lo quesugiere que las PGs pueden estar involucrados en la el desarrollo de lahipertrofia vejiga y DO.

3.2 . Nuevos avances en la farmacoterapia ( de acuerdo con la objetivos identificados )

3.2 . Nuevos avances en la farmacoterapia ( de acuerdo con la objetivos identificados )

3.2.1. Hormonal

• El uso de antiandrógenos o lahormona liberadora degonadotropina ( GnRH), ampliamente utilizado para eltratamiento de cáncer depróstata, no se justifica para eltratamiento de hombres STUIdebido a los efectossecundarios inaceptables demédicos castración .

• Los antagonistas de la GnRHpueden conducir a una nivelintermedio de la supresión de latestosterona , el logro beneficiosterapéuticos evitando al mismotiempo los eventos adversos ( EA )asociados con la castraciónmédica.

El luteinizante antagonista de la hormona liberadora de la hormona decetrorelix , administrado por vía intramuscular , causado una mejora de 4puntos en el Prostate Symptom Score Internacional (IPSS ) superior loscambios observados en el grupo de placebo en una fase 2 ensayocontrolado aleatorio (ECA).

• Debido a que el hipogonadismo masculino se asocia tambiéncon STUI , el efecto de la terapia de reemplazo de andrógenos(ART ) se puso a prueba en los hombres con ambas condiciones.En un ECA pequeño , el Uso del arte condujo a mejoras en IPSS, flujo máximo ( Qmáx ) , y el volumen evacuado encomparación con no tratados controles

3.2.2. antimuscarínicos

• Los antimuscarínicos son a menudo descuidados en los hombres con sólosíntomas de almacenamiento antes de algún tipo de cáncer de próstataimpulsada tratamiento debido a que muchos urólogos creen que STUImasculinos son siempre secundaria a la próstata. También es elpercepción común de que estos medicamentos pueden dañar lacontracción del detrusor y por lo tanto ser perjudicial en un presuntopaciente obstruido .[Para abordar esta cuestión, varios ECA evaluaron elefecto de la combinación de antimuscarínicos y betabloqueantes. Lacombinación fue más eficaz para reducir STUI masculinos que losantagonistas a1-AR solo en varones con VH y convivir BPO. Por otraparte, la combinación era seguro debido a que el aumento enposmiccional residual (PVR) y la incidencia de RAO fueron, en general,

3.2.3 . Los agonistas adrenérgicos b3

• Los agonistas selectivos b3 , que incluyen mirabegron y solabegron, están actualmente siendo evaluado o utilizado para la tratamientode la vejiga hiperactiva . Actualmente , clínica trialswith solabegronsólo se han inscrito las mujeres , que no ha sido el caso conmirabegron .

• En la fase 3 de América del Norte RCT , 1.328 pacientes ( 25,7 %hombres ) fueron aleatorizados para recibir placebo o mirabegron50 o 100 mg una vez al día durante 12 meses .

• En el estudio europeo -australiano de la fase 3 , 1978 pacientes ( 27,8% hombres ) fueron aleatorizados para recibir placebo , mirabegron50 o 100 mg , o tolterodina de liberación sostenida ( SR ) 4 mg unavez al día durante 12 semanas . Ambas dosis de mirabegronmostraron una mejoría significativa en la incontinencia , frecuencia, urgencia , nocturia y permicturition volumen evacuado en semana12 .

3.2.4. inhibidores de la fosfodiesterasa

• Con base en los efectos relajantes de los fármacos sobre el músculoliso (próstata, uretra, del detrusor) y sobre la asociación entre STUI yla disfunción eréctil, el uso de inhibidores de la PDE5 (PDE5-Is) se hainvestigado en el tratamiento de macho STUB . El mecanismo exacto(s) de la acción de la PDE5-I enSTUI, sin embargo, aún no se hadilucidado. Como se discutió en Andersson et al, PDE5-Es posibleactuar sobre varias rutas incluyendo regulación al alza de laactividad de NO / GMPc, la regulación negativa Actividad, sistemanervioso autónomo modulación de Rho-quinasa hiperactividad y dela vejiga y la próstata nervios aferentes,

• el aumento de la perfusión sanguínea pélvica, y la reducción de la inflamación

• Varios ensayos clínicos sobre el efecto de la PDE5-.Está de STUImasculinos han sido publicados. En estos estudios, diferentes PDE5-Is(sildenafil, vardenafil, tadalafil, y el Reino Unido-369003) ycombinaciones de un a-bloqueante (alfuzosina o tamsulosina) yPDE5-I se compararon con placebo o al menos un bloqueador.

• De acuerdo con un reciente meta-análisis, el uso de la PDE5 I-sola seasoció con una mejoría significativa de la IPSS en Al final de losestudios en comparación con el placebo [98]. La asociación de unbloqueador de una-y PDE5-I significativamente mejora de IPSS yQmax al final de los estudios compararon sólo con a-bloqueantes[97,98]. Tadalafil está aprobado por la Administración de Drogas yAlimentos de EE.UU. para los STUI masculinos

3.2.5. Los medicamentos anti-inflamatorios

En un modelo experimental de la BPH en ratas tratadas con flavocoxid, un inhibidor dual de la COX-2 y 5-lipoxigenasa (5-LOX), peso de la próstata y la hiperplasia fue reducido

• El fármaco también se ha mejorado las vías de apoptosis y la disminución de la HBP.

• Expresión GF [99]. La combinación de rofecoxib y finasterida causó una mejora significativamente mayor en IPSS y Qmax finasteride solo que en 4wk pero no a 24wk.

3.2.6 . Análogos de la vitamina D3 receptor

• Uretra prostática humana , la próstata y la vejiga exhibiciónreceptores de la vitamina D3 ( VDR ) [ 102 ] .

• Elocalcitol , un VDRagonista , puede disminuir la proliferación decélulas del estroma de próstata , incluso en la presencia de FG , einducir la apoptosis sin interferir con la señalización AR .

• Una fase 2 ECA no pudo demostrar diferencias en Qmáx y síntomasentre elocalcitol y placebo , sin embargo , a pesar de la capacidadpara detener el crecimiento de próstata en hombres ? 50 años mayorde edad , con volumen prostático ? 40 ml [ 108109 ] .

3.2.7. Receptores potenciales bloqueadores de los canales de transitorios

• Los Canales TRP en relación con STUI se han publicado;

• Sin embargo, no hay estudios de prueba de concepto en humanos disponibles.

• La mayoría de los datos sobre PRT bloqueadores de los canales se originan a partir modelos de inflamación. En modelos animales de la cistitis o de la médula cable de transección GRC 6211, un activo por vía oral TRPV1 antagonista contrarrestado hiperactividad vesical y de entrada nociva.

3.2.8. cannabinoides

• Los estudios clínicos con el uso de los cannabinoides en STUI sonescaso y esencialmente restringido a los pacientes con EM. Laeficacia de toda la planta extracto de Cannabis sativa se demostróen pacientes con EM con STUI, que experimentaron importantesmejora en la urgencia, la incontinencia, la frecuencia, y nicturia. Porel contrario:

• Sativex (nabiximols), un endocannabinoide modulador delsistema, no alcanzó significación estadística en el criterio principalde valoración, la reducción en el diario número de episodios deincontinencia.

3.2.9 . Inhibidores de la Rho - kinasa

• El tratamiento con hydroxyfasudil , un no selectivo de Rho- quinasa

• inhibidor , mejoró la disfunción de la vejiga en el hombre ratasespontáneamente hipertensas ( SHR ) . Frecuencia de la micción, volumen miccional única e intervalo intercontraction mejorado enlos animales tratados en comparación hydroxyfasudil con los notratados . Del mismo modo , otro inhibidor de la Rho - quinasa , Y-27632 , atenuó la

• contracción fásica y sostenida inducida por carbacol en el control yvejigas obstruidas de ratas . la efecto inhibidor de Y - 27632 se hamejorado en la sostenida respuestas a carbacol en las vejigasobstruidas.

3.2.10. Bloqueadores de los receptores purinérgicos

• En un modelo experimental de la vejiga neurogénica inducida porlesión de la médula espinal (SCI) en ratas hembras, la P2X3/P2X2/3antagonista de AF-353 reduce el potencial del campo en el dorsalcuerno en respuesta a un aumento repentino de la presiónintravesical.

• Estos cambios podrían prevenir algunos cambios vejiga siguientesBOO, por lo El documento WO-03028719, un inhibidor oral deECE, fue dado a ratas hembra obstruidos , lo que lleva a unareducción en la incidencia de contracciones nonvoiding y en laamplitud de las contracciones normales miccionales . El fármacono ha sido probado en seres humanos

3.2.12 . Las drogas inyectadas en la próstata

• 3.2.12.1 . NX- 1207. Es un fármaco en investigación para eltratamiento de los STUI / HBP , actualmente en fase 3 de ensayosclínicos . lo es una nueva proteína terapéutica de la composiciónpatentada con propiedades pro-apoptóticos selectivos .

• El medicamento se inyecta bajo control ecográfico transrectal enla transición zona de la próstata . El medicamento produce lapérdida de células focal a través de la apoptosis , lo que lleva a lacontracción del tejido de la próstata . en la primera fase de ensayoclínico en EE.UU. 2 , tres dosis de la NX -1207( 2.5 , 5.0 y 10 mg )fueron evaluados en un ECA multicéntrico en 175 hombres. La dosisde 2,5 mg fue seleccionado como el dosis más pequeña quemuestra la eficacia clínicamente significativa .

• 3.2.12.3 . La toxina botulínica . Neurotoxina botulínica ( BoNT )impide exocitosis de vesículas de ACh en el terminal nervioso, inhibiendo de este modo la neurotransmisión y la contracciónmuscular . La acción de la NTBo no es permanente porqueneuronal la muerte no se produce , y, finalmente, la toxina seinactiva y eliminado . BoNT subtipo A ( TBA ) es el más relevanteclínicamente . OnabotulinumtoxinA ( NTBo - ONA ), abobotulinumtoxinA , y incobotulinumtoxinA.

4 . Conclusiones

• La fisiopatología de la STUI masculinos es altamente complejo ymultifactorial . Los cambios en la vejiga y de la próstata , así como en lasestructuras relacionadas , tales como la vasculatura y pélvica inervación, representan alteraciones en la fisiología normal del tracto urinarioinferior masculino . Alteraciones en la Se han identificado nivelesestructurales , molecular y celular , y nuevos mecanismos fisiopatológicosson continuamente descrito . Diferentes categorías de síntomas por logeneral se superponen, por lo que es difícil señalar un órgano culpable, lo que lleva a un enfoque síntoma impulsada más amplio y más a lacondiciones . En este escenario , los nuevos fármacos se han sugerido yasea como independiente o como complemento de los tratamientos a laactualidad tratamientos establecidos para STUI masculino. Algunos deestos fármacos

• Actualmente se están utilizando en la práctica clínica con el corto plazo

Muchas Gracias