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Fernando Benlloch LlopisServicio de Urgencias. Hospital de Sagunto.
Noviembre’12
Ticagrelor: CaracterísticasNueva clase química de inhibidores del P2Y12
Ticagrelor: Características
Ciclo‐pentil‐triazolo‐pirimidinas (CPTPs) Bioquímicamente es distinto de las tienopiridinas
A ió di tAcción directaPrimer inhibidor del receptor P2Y12 oral, reversible y de acción directaNo requiere activación metabólica (no es un profármaco) á d d ó d l f h b b lRápido comienzo de acción del efecto inhibitorio sobre el receptor P2Y12
Mayor y más consistente inhibición de la agregación plaquetaria (IPA) que clopidogrelNo hay no‐respondedores Ticagrelor es una ciclo‐pentil‐
Unión reversibleMás rápido “offset” que clopidogrel
OH
N
NN
triazolo‐pirimidina (CPTP)
El grado de IPA refleja la concentración plasmáticaRecuperación funcional de las plaquetas en la circulación
OH
O
N
FNH
NN
F
Husted et al. Eur Heart J 2006;27:1038‐1047
Gurbel et al. Circulation 2009; 120: 2577‐2585
OH
SF
Propiedades farmacodinámicasPropiedades farmacodinámicasMecanismo de acción
Sitio de unión del ADP
Receptor P2Y12 de l l Ti lla plaqueta Ticagrelor
Ticagrelor se une a un área distinta del sitio de unión del ADP
ADP se une pero no el receptor no se activa Receptor permanece intactotras la disociación
Mayor y más consistente IPA que clopidogrel
100
Día 1 Día 14
100
Day 1 Day 14
60
80 8080
40
60
40
60
20 20
Tiempo, h
2 4 8 12 2 4 8 12 24
Tiempo, h
2 4 8 12 2 4 8 12 24
100 mg de Ticagrelor bd75 mg de Clopidogrel qd
Estudio On‐set/Off‐set
Este estudio se realizó en pacientes con Enfermedad Coronaria Estable, sólo permite establecer C/características FC/FD de la molécula y no pueden extraerse conclusiones para relacionarlas con
resultados clínicos.
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577‐2585.
Estudio PLATOEstudio PLATO(Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes)
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
PLATO: Diseño del Estudio( d d / l ) ( )SCASEST (riesgo moderado/alto) y SCACEST (si PCI primaria).
Todos recibiendo AASTratados previamente con Clopidogrel o no;
aleatorizados en <24 horas desde evento índicealeatorizados en <24 horas desde evento índice(N=18,624)
ClopidogrelPretratados: no dosis de carga adicional,No pretratados: 300‐mg dosis carga
(o 600‐mg a discreción del investigador);
Ticagrelor180‐mg dosis de carga
+ 90‐mg bd mantenimiento(o 600‐mg a discreción del investigador);
+ 75‐mg od mantenimiento(90mg adicional si PCI >24 horas)
6‐12 meses de tratamiento
Objetivo Primario de eficacia: Muerte CV + IM + IctusObjetivo Primario de Seguridad: sangrado mayor total
James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599‐605; Cannon CP, et al. Lancet. 2010;375:283‐293.
Hospitalización por SCACEST o SCASEST, con síntomas antes de las 24 horas
SCACEST, cumplimiento de dos de estos criterios de inclusión:, pElevación persistente segmento ST o BRI nuevoICP primaria
SCASEST, cumplimiento de dos de estos criterios de inclusión:Cambios segmento ST en ECG indicando isquemiaBiomarcadores positivos indicando isquemia del miocardioUno de estos factores de riesgo:
• ≥60 años• IM o CABG previo• IM o CABG previo• EAC con ≥50% estenosis en ≥2 vasos• Ictus isquémico previo, AIT, estenosis carotidea (≥50%)• Diabetes mellitus• Diabetes mellitus• Enfermedad arterial periférica• Disfunción renal crónica (aclaramiento creatinina <60 mL/min)
*BRI = Bloqueo de Rama Izquierda; ECG = electrocardiograma; CABG = Cirugía de derivación aortocoranaria; EAC = enfermedad Arterial coronariaJames SK, et al. Amer Heart J. 2009;157:599‐605.
PLATO: Criterios de Exclusión
Contraindicación a clopidogrelContraindicación a clopidogrel
Tratamiento fibrinolítico dentro de las 24 horas
Tratamiento con anticoagulante orales que no puede ser retiradoTratamiento con anticoagulante orales que no puede ser retirado
El episodio de SCA es una complicación previa de la ICP*
ICP después de evento índice y antes de la primera dosis del estudio
Riesgo elevado de eventos bradicárdicos
Tratamiento concomitante con inhibidores o inductores del CYP3A
Pacientes que requieran diálisis
*ICP = intervención percutanea coronaria
James SK, et al. Amer Heart J. 2009;157:599‐605.
PLATO: Resultados de eficaciaEl objetivo primario del PLATO es evaluar la hipótesis, si ticagrelor es superior a clopidogrelen la prevención de eventos vasculares (muerte por causas vasculares, infarto de miocardio e ictus) en pacientes con SCA con elevación y sin elevación del segmento ST.
Las variables de eficacia secundaria incluyen:
Compuesto primario del subgrupo de pacientes que se manejaron invasivamenteCompuesto primario del subgrupo de pacientes que se manejaron invasivamente.
Aplicado a la cohorte global:Mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio e ictus
Muerte CV, IM, ictus, isquemia severa recurrente, isquemia recurrente AIT y otroseventos trombóticos recurrentes
IM
Muerte CV
IctusIctus
Mortalidad por cualquier causa
*ICP = intervención percutanea coronaria
James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599‐605; Cannon CP, et al. Lancet. 2010;375:283‐293.
PLATO: Objetivo Primario de EficaciaEstimación de K‐M del tiempo hasta evento del objetivo de eficacia primarioEstimación de K M del tiempo hasta evento del objetivo de eficacia primario
(Objetivo compuesto de Muerte CV, IM e Ictus)
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
PLATO: Objetivo Primario de Eficacia a lo largo del tiempo
Ticagrelor FDA Medical Review pág 81. www.fda.gov; www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022433Orig1s000MedR.pdf
PLATO: Objetivos Secundarios de EficaciaEstimación de K‐M del tiempo hasta objetivos secundarios de eficacia
La tasa de ictus de Ticagrelor no fue diferente de clopidogrel (1,3% frente a 1,1% ), P=0,225.
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. Supplementary Appendix
PLATO: Objetivos Secundarios de Eficacia
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
PLATO: Objetivo Primario de SeguridadSangrados Mayores Totales Criterio PLATO
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
PLATO: Perfil de Seguridad
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
PLATO: Principales eventos adversos
Pausas VentricularesN dif i i ifi ti l t d if t i lí i d b di it i• No diferencias significativas en la tasa de manifestaciones clínicas de bradiarritmia.
• Monitorización por Holter de Pausas Ventriculares de ≥ 3 seg:
/ ( ) l / ( ) ( )– 1ª Semana 84/1451 (5,8%) en grupo ticagrelor vs 51/1415 (3,6%) (p=0,01).
– A los 30 días 21/985 (2,1%) en grupo ticagrelor vs 17/1006 (1,7%) (p=0,52).
• Raramente asociadas a síntomas.
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
PLATO: Principales eventos adversos
Disnea
• Mas frecuente en el brazo de ticagrelor: 13,8% versus 7,8% (IC95%: 1,68‐2,02; p<0,001)13,8% versus 7,8% (IC95%: 1,68 2,02; p<0,001)
• Baja interrupción del tratamiento por disnea:Baja interrupción del tratamiento por disnea:
0,9% versus 0,1% (IC95%: 3,41‐11,01 ; p< 0,001)
• Aproximadamente sólo 1/100 discontinuaron el tratamiento por disnea.disnea.
• Episodios leves a moderados y con duración menor a una semana.Episodios leves a moderados y con duración menor a una semana.
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
PLATO : Conclusiones
Ticagrelor se asoció a una disminución significativa (16%) del riesgo del combinado de muerte CV, IM o ictus frente a clopidogrel en pacientes con SCA.
Beneficio por reducción de IM (16%) y muerte CV (21%), sin diferencias significativas en ictus.
Reducción del riesgo se mostró desde el inicio del tratamiento y se mantuvo a lo largo del tiempo.
Sin incrementos en sangrados mayores PLATO o TIMI en comparación conSin incrementos en sangrados mayores PLATO o TIMI en comparación con clopidogrel.
Buen perfil de seguridad
Se han observado más acontecimientos adversos de disnea asociados a ticagrelor en comparación con clopidogrel. Sin embargo, la mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada y en la mayoría de los casos se resolvieron sinfueron de intensidad leve a moderada y en la mayoría de los casos se resolvieron sin necesidad de tratamiento. Baja interrupción del tratamiento por disnea (0,9% con ticagrelor vs 0,1% con clopidogrel).
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
Indicación de Ticagrelor según Ficha Técnica
Ficha Técnica Brilique
RECOMENDACIONES ACTUALIZADAS:RECOMENDACIONES ACTUALIZADAS:
SCACEST:SCACEST:
‐ ICP primaria: TICAGRELOR vo 180 mg carga + 90 mg bid (IB)mg bid (IB)
‐ Contraindicado en pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico o con hepatopatía de ictus hemorrágico o con hepatopatía moderada o severa.
SCASEST:
‐ Riesgo moderado‐alto: TICAGRELOR vo 180 mg carga + 90 mg bid (IB)