290

S E M E R G E N

quismo e hipercolesterolemia. Ello indujo la búsquedade otros marcadores con valor predictivo. Numerosostrabajos avalan la hipótesis de que concentraciones altasde fibrinógeno plasmático representan un factor de ries-go mayor para la enfermedad aterotrombótica.

Evidencia epidemiológica

En estudios publicados en la década de los años 50, seobservó que pacientes con cardiopatía isquémica (CI)tenían concentraciones de fibrinógeno plasmático eleva-das (7-9). Durante los últimos quince años, la evidencia deque la hiperfibrinogenemia representa un FRCV ha idoconsolidándose, llegando incluso a conferirle un valorpredictivo (10-23).

Desde que en 1980 se publicó el Northwick ParkHeart Study (NPHS) (10), primer estudio epidemiológicolongitudinal que incluyó el fibrinógeno, otros tanto longi-tudinales como transversales han venido a confirmar sushallazgos.

Estudios longitudinales

Publicado en 1980, el Northwick Park Heart Study(NPHS) fue el primer estudio epidemiológico que investi-gó la posibilidad de un vínculo entre fibrinógeno y patolo-gía cardio-vascular (CV). Se determinó diversos factoresde la coagulación, incluido fibrinógeno. A los 4 años deseguimiento 49 individuos habían muerto, 27 por enfer-medad CV. Se encontró una asociación significativa entremortalidad CV y fibrinógeno, la cual fue independiente deotros FFRCV y más fuerte que la asociación con coleste-rol total. Quince de los 25 pacientes que murieron porcardiopatía isquémica pertenecían al grupo que poseíanfibrinógeno dentro del tertil superior (>3,2 g/l). A los 10años de seguimiento 109 hombres habían sufrido un pri-mer proceso coronario. El análisis de variables múltiplesmostró una asociación entre fibrinógeno y CI, el cual fueotra vez independiente de otros factores de riesgo.Aproximadamente la mitad de todos los incidentes coro-narios ocurrieron en el tertil alto de cifras de fibrinógeno.En las muertes por otras causas no CV, no se encontrórelación con las concentraciones de fibrinógeno.

El fibrinógeno como factor de riesgocardiovascular. Estado actual de la investigación

J. MURCIANO REVERT, J. J. MARTÍNEZ-LAHUERTA, E. ALBERT GINÉS

Centro de Atención Primaria Pintor Stolz. Valencia

Semergen 24 (4): 290-298

El fibrinógeno humano es una glicoproteína soluble,sintetizada en el hígado, con un PM de 340.000 D. conestructura química dimérica (constituida por tres paresde cadenas polipeptídicas denominadas alfa, beta y gam-ma, unidas en su parte central por puentes disulfuro). El80-90% del fibrinógeno del cuerpo se encuentra disuel-to en el plasma sanguíneo con una concentración mediade 2,8-3 g/l, un intervalo de normalidad de 2-4,5 g/l (1)y con una vida media de 3 a 6 días (2). Se cree que susíntesis se incrementa mediante un mecanismo de re-troalimentación mediado por sus productos de degrada-ción, así como a través de citokinas (interleukina 6)producidas por macrófagos activados (1, 3) en la faseaguda de la respuesta inflamatoria, causada ésta poragresiones físicas, químicas, infecciones bacterianas y/ovíricas, parásitos y neoplasias. De este modo se regulasu papel como reactante de la fase aguda (RFA) de la in-flamación, pudiendo aumentar su concentración variasveces (4). Además de su papel en la coagulación y comoRFA, el fibrinógeno tiene otras funciones (2): cofactorpara la agregación plaquetar, importante papel hemorre-ológico (5), estimulante de la migración y proliferaciónde las células musculares lisas y probablemente repre-senta un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) mayor.

■ La hiperfibrinogenemia como FRCVLa investigación en las últimas décadas ha identifica-

do importantes predictores de enfermedad aterosclero-sa. El conocimiento de estos factores de riesgo cardio-vascular (FFRCV), hoy ampliamente aceptados, y suaplicación clínica han propiciado una considerable reduc-ción de la morbimortalidad cardiovascular, particular-mente en determinados países, como Estados Unidos,Australia o Canadá. Sin embargo, nuestro conocimientoal respecto es todavía incompleto, como demostró unestudio de predicción de infarto de miocardio (IM) pu-blicado en 1984 por Heller et al (6) donde se vio quesólo un 32% de los IM estaban relacionados con losFFRCV “mayores”: hipertensión arterial (HTA), taba-

291

En 1984 se publica el Estudio Gothenburg (11), en el quese determinó fibrinógeno, presión arterial (PA), colesteroltotal y presencia o no de hábito tabáquico. Tras un segui-miento medio de 13 años y medio, se habían producido 92casos de IM, 37 ictus y 60 muertes por causas no CV. Elanálisis de variable única identificó al hábito tabáquico,colesterol y fibrinógeno como FR de infarto de miocardiomientras PA y fibrinógeno eran FR de accidente cerebro-vascular (ACV).

Sin embargo, en la evaluación por análisis de variablesmúltiples, la asociación estadísticamente significativa sólopermanecía en el caso de accidente cerebrovascular.

El estudio ha sido recientemente ampliado a un segui-miento de 21 años (12), habiéndose detectado 119 IM, 81ACV y 333 muertes por otras causas. De nuevo el fibri-nógeno aparece asociado positivamente a enfermedadcoronaria en el análisis de variable única, mientras que elde variables múltiples se asocia de forma estadísticamen-te significativa con ACV y mortalidad total.

El estudio Leigh (13) se publica en 1985. Es un estudiosobre un número de hombres pequeño inicialmente libresde enfermedad coronaria. Tras un seguimiento medio de7,3 años, se registraron 40 casos de IM. El fibrinógeno fuepositivamente correlacionado con su incidencia. En pacien-tes hipertensos, la incidencia fue 6 veces superior cuandolas concentraciones de fibrinógeno fueron mayores de 3,5g/l, comparada con la subpoblación con valores menores.

El décimo informe bianual de la población de Framingham,publicado en 1987 por Kannel y cols. (14) (uno de lospocos estudios que incluye mujeres), constató tras unseguimiento de 14 años, que el riesgo de padecer enfer-medades CV en hombres y mujeres aumenta en funciónde las concentraciones de fibrinógeno.

El efecto era más pronunciado en varones jóvenes,quedando también demostrado ser un FR de enfermedad

coronaria independiente de otros FFR aceptados y con unimpacto relativo comparable a PA, obesidad, tabaquismo ydiabetes mellitus (DM). El fibrinógeno fue también un FRpara el ictus en mujeres, pero no en hombres. Los auto-res concluyen indicando que el fibrinógeno debe serincluido entre los FFRCV que deben ser buscados.

En Caerphilly y Speedwell se realizó el estudio que llevael nombre de dichas ciudades (15) y cuyos resultadosmostraron que las concentraciones altas de fibrinógeno secomportan como un FR independiente de otros FFR deCI, comparable si no mayor, que otros como colesteroltotal, PA o índice de masa corporal (IMC).

El estudio PROCAM (Prospective CardiovascularMünsterStudy) (16) examinó hombres sin historia de IM niACV. A lo largo de 2 años de seguimiento se diagnostica-ron 15 procesos cardiovasculares; 10 de ellos tenían elfibrinógeno en el terfil superior. El estudio se amplióposteriormente a 2.817 hombres, también seguidosdurante 2 años. Se observaron 55 pacientes con cardio-patía coronaria, de los cuales 29 tenían el fibrinógeno enel tertil superior, mientras 10 lo tenían en el inferior.

El conjunto de los estudios descritos eran altamentesugestivos, pero también mostraban algunas debilidades.Por fuerza, dada su “antigüedad”, la mayoría de los estu-dios descritos o no consideraban el LDL en sus modelosde variables múltiples o cuantificaban su valor por méto-dos inadecuados. Como el LDL es uno de los más fuertespredictores de enfermedad coronaria reconocidos actual-mente, los resultados anteriores podrían haber sobresti-mado el poder predictivo del fibrinógeno.

Por ello, el estudio GRIPS (Göttingen risk, incidenceand prevalence study) (17) publicado en 1992 intentaobviar esta circunstancia. Es un estudio prospetivo decohortes sobre hombres libres de enfermedad CV. Tras 5años de seguimiento se habían producido 107 IM. El fibri-

R E V I S I Ó N

Estudio Personas-Año Duración ♦ N♣ Sexo Edad ©

NPHS 15.110 7,3-13,5 (10) 1511 Varones 40-64Gothemburg 10.692 13,5 792 Varones 54Leigh 2.168 7,3 297 Varones 40-69Framingham 15.780 12 1315 Ambos 47-79Cschds 20.325 5,1-3,2 4860 Varones 45-63procam 4.045 2 1674 Varones 40-65grips 26.195 5 5239 Varones 40-60

♦ En años. ♣ . Tamaño de la muestra. NPHS=Northwik Park Heart Study.CSCHDS=Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease Studies.PROCAM=Prospective Cardiovascular Münster Study. GRIPS=Góttingen Risk, Incidence and Prevalence Study.

TABLA IDatos descriptivos de los estudios epidemiológicos prospectivos

292

S E M E R G E N

nógeno resultó ser un fuerte predictor en un modelo devariable única. Sus concentraciones medias fueron de3,6±0,8 g/l en los sujetos sin procesos CV y de 4,2±1 g/len el grupo con enfermedad CV. Usando un modelo devariables múltiples, contando con el LDL, la relación sedebilitaba, pero permanecía estadísticamente significativa.En el modelo final el orden de importancia de los predic-tores fue: LDL, predisposición familiar, Lpa, HDL, fibrinó-geno, edad, tabaquismo, DM y PA.

En la tabla I se recogen datos descriptivos de estosestudios.

Estudios transversales

En el proyecto MONICA (Monitoring trends and deter-minants in Cardiovascular Disease) (18), se observó queel fibrinógeno estaba aumentando en hombres y mujeresfumadores. La viscosidad de la sangre (fuertementeinfluencida por el fibrinógeno), estaba estrechamentecorrelacionada con los FFRR “aceptados”.

El Scottish Heart Health Study (19) (SHHS) examinó8.824 hombres y mujeres. Las mujeres tenían el fibrinóge-no más alto que los hombres, y correlacionaba positiva-mente con la edad, tabaquismo, colesterol e IMC, y nega-tivamente con el consumo de alcohol.

Por último, el estudio ARIC (The Atherosclerosis Riskin Communnities) (20), el más amplio de los estudios epi-demiológicos de corte transversal que estudia los factoresde la hemostasia y su repercusión sobre las enfermedadescardiovasculares agudas, inlcuye a 15.803 personas. Susdatos basales mostraban que el fibrinógeno era 0,22 gr/lmayor de promedio en negros que en blancos. Tambiéncorroboró que las mujeres tenían valores mayores que loshombres. El fibrinógeno también aumentaba con la edad,tabaquismo (resultó ser el factor de “estilo de vida” máscorrelacionado con las concentraciones de fibrinógenoplasmático), masa corporal, DM, insulina sérica en ayunas,LDL, Lpa, leucocitos totales y menopausia. Disminuía conla ingesta de alcohol, ejercicio, HDL, y tratamiento hor-monal en mujeres postmenopaúsicas.

Estos estudios epidemiológicos se realizaron sobremuestras adecuadas en tamaño y composición (hacenreferencia a muestras aleatorizadas de diferentes pobla-ciones, etnias, ocupaciones, niveles sociales, diferenciasgeográficas, etc.) Por tanto, restan pequeñas dudas res-pecto de un fuerte vínculo en fibrinógeno y enfermedadesaterotrombóticas, quedando demostrado que el fibrinó-geno es un importante FR independiente, relacionado a suvez con la mayoría de los otros FFR.

Los datos acumulados sugieren que el fibrinógenopodría representar un mecanismo por el cual otros FFRdesencadenarían los procesos aterotrombóticos.

Evidencia clínica

Los estudios clínicos que incluyen al fibrinógeno sonnumerosos, pudiéndolos agrupar en los siguientes apartados:

Enfermedad coronaria

Ha sido ampliamente observado que un infarto demiocardio agudo (IMA) desencadena hiperfibrinogenemiatransitoria (21) tanto mayor cuanto más severa es la ate-rosclerosis coronaria (22). Ello puede interpretarse comouna respuesta de fase aguda. Sin embargo, permanece ele-vado durante años tras un infarto (23), observándose dife-rencias estadísticamente significativas entre los pacientesque sobrevivieron al IMA y aquellos que murieron (24).

Accidente cerebrovascular agudo (ACVA)

Las concentraciones de fibrinógeno aumentan tras unACVA (25). Ello también ha sido atribuido a una reacciónde fase aguda, subsiguiente a la necrosis de tejido cerebral.No obstante, la viscosidad plasmática está significativa-mente aumentada en pacientes con accidente isquémicotransitorio, lo cual sugiere que las concentraciones defibrinógeno estaban elevadas antes del ACVA (26). En unestudio prospectivo en pacientes supervivientes de unACVA, el fibrinógeno estaba significativamente aumentadoen aquellos que sufrieron un segmento ACV en los dosaños siguientes, siendo el efecto independiente de otrosfactores de riesgo concomitantes (27).

Arteriopatía periférica

En los trastornos arteriales periféricos oclusivos, elfibrinógeno estaba significativamente aumentado (28).Estudios longitudinales de pacientes con arteriopatía peri-férica mostraron que el fibrinógeno elevado era un pre-dictor de reoclusiones en vasos femoro-poplíteos (29).

Todos estos estudios epidemiológicos y clínicos ponende manifiesto la existencia de un fuerte vínculo entrehiperfibrinogenemia y patología cardiovascular, quedandofuera de toda duda la asociación entre ambos.

■ Factores que influyen sobre la concen-tración plasmática de fibrinógenoFactores que lo aumentanFactores genéticos

Parece existir determinantes genéticos de las concentra-ciones de fibrinógeno (30-31), si bien ellos no pueden expli-car por sí solos la gran variabilidad fisiológica observada.

293

Edad

Numerosos estudios han puesto de manifiesto que lasconcentraciones plasmáticas de fibrinógeno aumentan conla edad (32, 33). Esta aparente contradicción podría serexplicada por algunos por el hecho de que con la edadaumenta la prevalencia de enfermedades no diagnostica-das que llevarían asociadas elevaciones del fibrinógeno,determinando que las personas de mayor edad tuviesenvalores medios superiores.

Tabaco

El tabaquismo es uno de los más claros factores que ele-van las concentraciones de fibrinógeno plasmático. El efectoes dosis dependiente y aún más, reversible tras el cese delconsumo (34, 36). El análisis más detallado al respecto de lainterrelación hiperfibrinogenemia, tabaquismo y enfermedadcardiovascular es el proveniente de Framingham (14, 35). Enél se estimó, tras estudios multivariantes de regresión logísti-ca, que el 50% del daño CV debido al tabaquismo crónico eramediatizado por su efecto sobre la elevación del fibrinógeno.

Sobrepeso-obesidad

El fibrinógeno se halla elevado en sujetos con sobre-peso y es proporcional al espesor del pliegue cutáneo (34,36). La normalización del sobrepeso se acompaña de unareducción en la concentración sérica de fibrinógeno (37).

Hipertensión arterial esencial

En pacientes hipertensos esenciales el fibrinógeno seencuentra más elevado que en los controles normotensos(38), incluso si hablamos solamente de la HTA ligera (39).Del mismo modo que la viscosidad plasmática se correla-ciona positivamente con las cifras de TA (40).

Diabetes mellitus

El fibrinógeno está elevado en la diabetes mellitus (41).En aquellos pacientes con complicaciones microvascularesy/o albuminuria, las concentraciones plasmáticas de fibri-nógeno son más altas que en los diabéticos libres de talescomplicaciones. El fibrinógeno se ha mostrado como unpredictor independiente de complicaciones vasculares enDM no insulino-dependiente (41, 42).

Fibrinógeno y lípidos

El fibrinógeno se correlaciona con la mayoría de losparámetros lipídicos. Así, las concentraciones plasmáticas

de fibrinógeno se encuentran elevadas en pacientes conhiperlipoproteinemia tipo II (43) hipercolesterolemia fami-liar (44).

Del mismo modo los estudios muestran asociacionespositivas con colesterol total (19), LDL y correlaciónnegativa con HDL (20). Respecto de los triglicéridos, losestudios no son tan uniformes en sus resultados, habien-do algunos en los que se encuentra asociación positiva(20) y otros en que no (10). Lo mismo sucede con Lpaque encontramos en algunos asociación positiva (20) yotros en que la asociación ha sido negativa (10).

Raza

Los individuos de raza negra tienen concentracionesde fibrinógeno más altas que los de raza blanca (20).

Sexo

Diversos estudios han puesto de manifiesto que lasmujeres tienen el fibrinógeno más alto que los hombres(18-20), sobre todo a partir de la menopausia (18, 47).

Ingesta de anovulatorios

Las mujeres que toman anovulatorios tienen cifras defibrinógeno incrementadas (49).

Baja higiene dental

Algún estudio aislado ha encontrado que el fibrinóge-no está más elevado en sujetos con pobre estado de saluddental, probablemente porque ello refleje un peor estadode salud general e infeccioso en particular (51).

Menopausia

La práctica totalidad de los estudios coinciden enseñalar que la menopausia incrementa ampliamente lasconcentraciones de fibrinógeno en las mujeres, lo cualsería uno de los factores que se implicarían en el aumen-to de la patología cardiovascular en las mujeres postme-nopáusicas (18-20, 47).

Procesos inflamatorios

Por todo lo anteriormente expuesto parece evidenteque los sujetos que presenten cuadros inflamatorios ten-drán el fibrinógeno y demás RFA elevados.

Factores que disminuyen las concentraciones plas-máticas de fibrinógeno

R E V I S I Ó N

294

S E M E R G E N

Dieta

Una dieta baja en grasas y rica en carbohidratos dis-minuye el fibrinógeno levemente (45). Dietas que contie-nen cantidades importantes de ácidos grasos polinsatura-dos (n-3 y n-6) pueden reducir las concentraciones defibrinógeno si se ingieren durante largos períodos detiempo (46).

Consumo moderado de alcohol

Ingestas moderadas de alcohol, aparentemente soncapaces de disminuir las concentraciones plasmáticas defibrinógeno (16).

Dejar de fumar

Corrección del sobrepeso

Si el fibrinógeno correlaciona de forma positiva con elsobrepeso, parecería lógico que al disminuirlo se reduci-rían las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno,hecho puesto ya de manifiesto en algunos estudios (37).

Otros factores que podrían influir

Las concentraciones de fibrinógeno también parecenverse afectadas por otros factores, como son: la prácticade ejercicio de forma regular, el tratamiento hormonalsustitutorio en la menopausia y, según algunos estudios, laclase social, atribuyendo esto último a diferentes nivelesde estrés emocional (48).

La larga lista de determinantes del fibrinógeno no hacemás que poner de manifiesto la necesidad de un mayornúmero de estudios para dilucidar los mecanismos fisio-patológicos que se esconden tras estas asociaciones y asícomprender mejor el control de la síntesis del fibrinóge-no, tanto en personas sanas como en enfermas.

■ Mecanismos fisiopatológicosQue existe una asociación entre fibrinógeno y RCV

es por tanto evidente, y el hecho de que el fibrinógenosea un reactante de fase aguda también merece serconsiderado. La aterosclerosis presenta similitudes conun proceso inflamatorio (50) y así es teóricamente fac-tible que la aterosclerosis inicial conlleve per se unarespuesta inflamatoria débil que eleve de forma signifi-cante las proteínas de fase aguda (51). Si ello fueracierto, las concentraciones de fibrinógeno elevadas norepresentarían un FR causal sino un marcador de ries-go de aterosclerosis temprana.

Ante esta observación, cabe preguntarse: ¿es el fibri-nógeno un FRCV o más bien un marcador de riesgo sinrelación causal con las enfermedades cardiovasculares?Dicho de otra manera, ¿existe una relación causa-efectoentre fibrinógeno y ECV, o es la hiperfibrinogenemia unmero epifenómeno del proceso arterioscleroso?

Es un hecho conocido que ante un cuadro inflama-torio de cualquier naturaleza (infeccioso, traumático,quirúrgico, etc.) se producen en el organismo una seriede modificaciones humorales y citológicas generales quese traducen en una reacción general de carácter meta-bólico, vegetativo, hematológico y hormonal. Dicho ha-llazgo permite confirmar la existencia de dicho cuadroinflamatorio, así como su actividad y fase evolutiva y,aunque no aporta datos acerca de la naturaleza etioló-gica del proceso, sí lo hace sobre su “organicidad”.Dentro del cuadro plasmático del proceso inflamatoriose produce una elevación de los denominados por elloreactantes de fase aguda, entre los que se encuentran laproteína C rectiva, determinadas alfa-2 globulinas (so-bre todo haptoglobina y ceruloplasmina), y el fibrinóge-no. La elevación del fibrinógeno y la disproteinemiaproducen una elevación de la velocidad de sedimenta-ción globular (VSG), elevación dependiente de la agre-gación eritrocitaria, que a su vez depende principalmen-te de las concentraciones de fibrinógeno y de lasglobulinas plasmáticas (52, 53). Por otro lado, es cono-cido por todos que la VSG ocupa un lugar preeminentecomo prueba de screening inespecífico a la hora de de-terminar la existencia de un proceso inflamatorio/infec-cioso agudo, así como para evaluar la actividad en laevolución de un proceso inflamatorio crónico, y que se-gún lo visto anteriormente, tendrá el fibrinógeno tam-bién elevado.

Existirían, pues, dos posibilidades:– La hiperfibrinogenemia es un “marcador” de riesgo. El

fibrinógeno se elevaría debido a un cuadro inflamatorio-infeccioso en otros órganos, representando la verdaderapredisposición a la aterosclerosis (AE), o el aumento delfibrinógeno sería debido a la propia AE, que al provocaruna injuria arterial desencadenaría un proceso inflamato-rio (50). En estos dos supuestos el fibrinógeno sería unmero epifenómeno del verdadero proceso lesivo. Dehecho, hay datos que sugieren que procesos infecciososagudos a menudo preceden al ACVA (25), el IMA (54). Sinembargo, la atritis reumatoide (la más prevalente de lasenfermedades inflamatorias crónicas) que presenta con-centraciones de fibrinógeno elevadas, no parece predis-poner a la AE. Además, los estudios epidemiológicosprospectivos citados demostraron que el fibrinógenomedido años antes del proceso cardiovascular tiene unfuerte poder predictivo.

295

Por otro lado, se cree que es la AE la iniciada por unainjuria vascular (55) que pone en marcha una cadena queconduce a una elevación de interleukina 1 y 6 (56), las cua-les tienen relevancia no sólo en el desencadenamiento de larespuesta de fase aguda sino también en el proceso ateros-cleroso, provocando un aumento de la actividad procoagu-lante endotelial además de favorecer la adhesión de leucoci-tos al endotelio (57), en particular monocitos (58).Desencadenan también un aumento de la actividad mitóticade las células musculares lisas (59), y favorecen la produccióndel factor activador de las plaquetas y endotelina, ambospotentes vasoconstrictores. Todos estos factores podríantener un importante papel en el proceso ateroscleroso y sussubsiguientes manifestaciones clínicas isquémicas. Sin embar-go, la hipótesis de que una lesión mínima vascular capaz deiniciar la cascada de acontecimientos conducentes a la AEpodría realmente inducir una respuesta de fase aguda, esmeramente especulativa, ya que no existe evidencia experi-mental que soporte esta extrapolación teórica (50).

– El fibrinógeno es un verdadero FRCV. Los hallazgosepidemiológicos y clínicos anteriormente expuestosson consistentes. Ante la presencia de todos estos da-tos, Ernst (60) seleccionó 6 estudios epidemiológicosprospectivos con el objeto de evaluar la posibilidad deque el fibrinógeno representara un FRCV. Los datosacumulados abarcan una población de 92.147 personas-año, observándose en todos los estudios que el fibri-nógeno asociaba a IMA o ACV. Así mismo se observóque existían asociaciones entre fibrinógeno y otrosFFRCV (Tabla II), aunque tras un estudio multivariantepermanecía sólo la asociación entre fibrinógeno y acci-dentes CV.

Los mecanismos por los que el fibrinógeno podríafavorecer la ateromatosis todavía no son plenamente co-

nocidos, así como si su potencial aterogénico es depen-diente de la molécula misma y sus concentraciones he-máticas, o más bien es dependiente de alteraciones ge-néticas de la molécula o de sus modificacionescatabólicas (sistema fibrinolítico) y productos de degra-dación (Tabla III). El fibrinógeno influye fuertemente enla hemostasia, hemorreología, agregación plaquetar yfunción endotelial (1). Un estado de hipercoagulabilidadpodría favorecer la aterotrombosis intravascular, ya queel proceso de la coagulación se inicia mediante la actua-ción de la trombina sobre la molécula de fibrinógenoque se insolubiliza mediante la liberación de los fibrino-péptidos A y B, iniciada la formación y monómeros y dí-meros de fibrina que por aposición forman la trama ini-cial de fibrina sobre la que se depositan los elementosde polímeros celulares del coágulo. Otros factores seoponen a la formación del coágulo, como la plasmina,que es activada por diversas vías, aunque una de las másinteresantes la constituye el activador tisular de plasmi-nógeno. Muchas situaciones se caracterizan por concen-traciones elevadas de fibrinógeno, sin que por ello sedesencadenen los procesos de coagulación. Quizá la ac-tivación de ciertos factores sobre la solubilidad del fibri-nógeno, tanto aumentando su paso a fibrina como dis-minuyendo la activación de la plasmina, condicione unestado de hipercoagulabilidad y, por tanto, de riesgo detrombosis, con cifras normales o sólo ligeramente eleva-das de fibrinógeno.

Esta parece la más obvia de sus posibles participacio-nes, ya que el fibrinógeno representa el mayor determi-nante de la viscosidad plasmática e induce la agregaciónreversible de los hematíes. Ambos fenómenos aumentanla viscosidad sanguínea, la cual podría actuar a varios ni-veles: reduciendo el flujo de sangre, predisponiendo a la

Factores que incrementan el fibrinógeno Factores que disminuyen el fibrinógeno

Fumar cigarrillos Consumo de alcoholEdad Ejercicio de forma regularRaza negra Reducción ponderalMenopausia Dejar de fumarContraceptivos orales Sustitución hormonal postmenopáusicaSobrepesoDiabetes MellitusHipertensión arterialHiperlipoproteinemiaProcesos inflamatorios

Modificada de Ernst60.

TABLA IIDeterminantes más importantes de la concentración plasmática de fibrinógeno

R E V I S I Ó N

296

S E M E R G E N

trombosis o aumentando la aterogénesis (1). La hipera-gregación plaquetar juega un papel aceptado en la géne-sis de la lesión aterosclerosa. El fibrinógeno se une a re-ceptores de la membrana plaquetar, lo cual es unacondición previa para la agregación “in vivo” (62). Aúnmás, el fibrinógeno está también integrado directamenteen las lesiones arterioscleróticas vasculares, donde esconvertido en fibrina y productos de degradación del fi-brinógeno, ligándose a lipoproteínas de baja densidad ysecuestrando más fibrinógeno (1). Tanto el fibrinógenocomo los PDF ha sido demostrado que estimulan la

proliferación y migración de las células musculares espu-mosas (63, 64). A través de estos efectos parece estarinvolucrado en los estadios precoces de la formación dela placa ateromatosa.

Queda, no obstante, por hacer un último test decausalidad, que sería un estudio aleatorizado en pacien-tes de riesgo en los que la intervención terapéutica para

HeparinaInsulinaPrazosín

EstreptoquinasaFibratos

PentoxifilinaTiclopidina

Dobesilato de CalcioLisinopril

Esteroides Anabolizantes

Per seIncremento viscosidad sangreIncremento agregación plaquetarIncremento coagulaciónAlteración sistema fibrinolíticoAlteración mecanismos pared arterial

Lesión células endotelialesReplicación células musculares lisasDifusión transparietalCaptación de leucocitos

Acúmulo en pared arterial (fibrinógeno-fibrina)

Asociado a lípidosPerturbaciones del sistema hemostáticoEn pared arterial

Incremento adsorción colesterolInmovilización de lipoproteínas por afinidad

Efectos aditivos

Villaverde1.

Estudio Método

NPHS GravimétricoGothemburg von ClaussLeigh NefelométricoFramingham Ratnoff, Menzie (Swain)CSCHDS Nefelométrico-GravimétricoPROCAM von ClaussGRIPS NefelométricoPintor Stolz Nefelométrico

NPHS=Northwik Park Heart Study. CSCHDS=Caerphilly and SpeedwellCollaborative Heart Disease Studies. PROCAM=ProspectiveCardiovascular Münster Study. GRIPS=Góttingen Risk, Incidence andPrevalence Study.

TABLA IVFármacos que descienden el

fibrinógeno plasmático

TABLA VMétodos utilizados para la determinación del

fibrinógeno en distintos estudios

TABLA IIIMecanismos patogénicos de los incrementos de fibrinógeno

297

descender las concentraciones de fibrinógeno fuera se-guida de un descenso de enfermedades CV. Tal investiga-ción requiere la disponibilidad de un fármaco, que re-duzca las concentraciones de fibrinógeno de formasegura y selectiva. A pesar de que las listas de medi-camentos (Tabla IV) que han conseguido disminuir el fi-brinógeno es amplia, todos ellos presentan otros efectosfarmacológicos con incidencia CV, por lo que la últimaprueba de causalidad no parece posible en el momentopresente, restando un cierto grado de incertidumbre.

Además, quedan otros importantes problemas a re-solver. Así, los valores “normales” para el fibrinógeno

han sido poco estudiados hasta el momento presente.La mayoría de los autores considera normal el intervalo2-4,5 g/l. Sin embargo, éste podría necesitar de una re-definición a la luz de los datos existentes. Pero ello noes posible si no existe un método de determinación“universalmente” aceptado, ya que las lecturas absolutasvarían según la técnica de medida (61) (Tabla V). Ahorabien, para un mismo método de control de calidad ga-rantizado parece concebible que los resultados no sevean influenciados por ello. Por todo ello, parece clarala tarea de estandarizar el método de medida en un fu-turo próximo. ❏

15.- BAKER IA, SWEETNAM PM, YARNELL JWG, BAINTOND, ELWOOD PC. Haemostatic and other risk factors for ischae-mic heart disease and social class: Evidence from Caerphilly andSpeedwell Studies. Int J Epidemiol 1988; 17: 759-765.16.- BALLEISEN L, SCHULTE H, ASSMANN G, EPPING PH,VAN DE LOO J. Coagulation factors and the progress of coro-nary heart disease. Lancet 1987: 461.17.- CREMER P, NAGEL D, BÖTTCHER D, SEIDEL H, VAN DELOO J. Epidemiological study on factor VII factor VIII and fibrino-gen in an industrial population I. Thromb Haemostas 1985; 54: 475.18.- WHO MONICA. Project principal investigators (prepared byTunstall H): The World Health Organisation MONICA Project(Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease):major international collaboration. J Clin Epidemiol 1988; 41: 105-114.19.- LEE AJ, LOWE GDO, WOODWARD M, TUNSTALL-PEDOE H. Fibrinogen in relation to personal history of prevalenthypertension, diabetes, stroke, intermittent, claudication, coro-nary heart disease, and family history: the Scottish Heart HealthStudy. Br Heart J 1993; 69: 338-341.20.- FOLSOM AR, WU KK, SAHAR E, DAVIS CE. Associationof hemostatic variables with prevalent cardiovascular disease andasymptomatic carotid artery atherosclerosis. Arterios Thromb1993; 13 (12): 1829-1836.21.- DORMANDY J, ERNST E, MATRAI A, FLUTE P. Hemorhe-ological changes following acute myocardial infarction. Am HeartJ 1982; 104: 1364-1367.22.- LOWE GDO, DRUMMOND MM, LORIMER AR. Relationbetween extent of coronary artery disease and blood viscosity.Br Med J 1980; 1: 673-674.23.- ERNST E, RESCH KL, KRAUTH U, PAULSEN HF. Doesrheology revert to normal after myocardial infarction? Br Heart J1990; 64: 248-50.24.- BURR ML, HOLLIDAY RM, FEHILY AM, WHITEHEAD PJ.Haematological prognostic indices after myocardial infarction: eviden-ce from the diet and reinfarction trial. Eur Heart J 1992; 13: 166-170.25.- EISENBERG S. Blood viscosity and fibrinogen concentrationfollowing cerebral infarction. Circulation 1996 (Suppl. 2) 33/34: 10-14.26.- COULL BM, BEAMER N, DE GARMO P. Chronic hypervis-cosity in subjects whith acute stroke, transient ischemic attack,factors for stroke. Stroke 1991; 22: 162-168.27.- RESCH KL, ERNST E, MATRAI A, PAULSEN HF. Fibrinogenand viscosity, risk factors for stroke survivors. Ann Intern Med1992; 117: 317-375.28.- DORMANDY TL. Clinical haemodynamic, rheological andbiochemal findings in 126 patients with intermitent claudication.Br Med J 1973; 4: 576-581.

1.- VILLAVERDE CA. El fibrinógeno como factor de riesgo car-diovascular. Incidencia de los fibratos. Cardiovascular Risk Fac-tors 1994; 3 (Supl 2): 30-45.2.- ERNST E. Fibrinogen: an important risk factor for atheroth-rombotic diseases. Ann Med 1994; 26: 15-22.3.- BAUMANN H, RICHARDS C, GAULDIE J. Interactionamong hepatocyte-stimulating factors, interleukin 1, and glu-cocorticoids for regulation of acute phase plasma proteins inhuman hepatoma (HepG2) cells. J Immunology 1987; 139: 4122-4128.4.- BIRCH HE, SCHREIBER G. Transcriptional regulation of plas-ma protein synthesis during inflammation. J Biol Chem 1986; 261:8077-8080.5.- LABIOS M, GABRIEL A, VICENTE A, MURCIANO J, VICEN-TE R, ROMERO M. Hiperviscosidad sanguínea y presión arterial.Hipertensión 1992; 9: 19-30.6.- HELLER RF, CHINN S, TUNSTELL-PEDOE HD, ROSE G.How well can we predict coronary heart disease? Br Med J 1984;288: 1409-1411.7.- McDONALD L, EDGILL M. Coagulability of the blood inischaemic heart disease. Lancet 1957; 2: 457-460.8.- GILCKIST E, TULLOCK JA. Observations on the plasmafibrinogen content after myocardial infarction. Edinburg Med J1952; 59: 561-570.9.- LOSNER S, VOLK BW, WILENSKY ND. Fibrinogen concen-tration in acute myocardial infarction. Arch Intern Med 1954; 93:231-238. 11. Phear D, Stirland R. The value of stimating fibrinogenand C-reactive protein levels in myocardial ischaemia. Lancet. 1957;2: 270-275.10.- MEADE TW, NORTH WRS, CHAKRABARTI R, et al.Haemostatic function and cardiovascular death: early resultsof a prospective study. Lancet 1980; i: 1050-1053.11.- WILHELMSEN L, SVÕRDSUDD K, KORSAN-BENGTSENK, LARSSON B, WELIN L, TIBBLIN G. Fibrinogen as a risk fac-tor for stroke and myocardial infarction. The New Engl J of Med1984; 311 (8): 501-505.12.- ERIKSSON H, KORSAN-BENGTSEN K, WELIN L, et al. 21-year follow up of CVD and total cardiovascular risk factor. In:Ernst E, Koenig W, Low GDO, Meade TW, eds. Fibrinogen, A“New” cardiovascular risk factor, Blackwell Scientific Publications,Oxford, 1992.13.- STONE MC, THORP JM. Plasma fibrinogen-a major coro-nary risk factor. J Roy Coll Gen Pract 1985; 35: 565.14.- KANNEL WB, WOLF OA, CASTELLI WP, D’AGOSTINORB. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framing-ham Study JAMA 1987; 258: 1183-1186.

Bibliografía

R E V I S I Ó N

298

S E M E R G E N

Correspondencia: José Murciano Revert, CAP Pintor Stolz, PintorStolz, 37 - 46018 Valencia

29.- WISEMAN S, KENCHINGTON G, DAIN R. Influence ofsmoking and plasma factors on patency of femoro-poplitean veingrafts. Br Med J 1989; 299: 643-646.30.- HAMSTEN A, ISELIUS L, DE FAIRE U, BLOMBACH M.Genetic and cultural inheritance of plasma fibrinogen concentra-tion. Lancet 1987; 2: 988-90.31.- HUMPHRIES SE, COOK M, DUBOWITZ M, STIRLING Y,MEADE TW. Role of genetic variation at the fibrinogen locus indetermination of plasma fibrinogen concentrations. Lancet 1987;1: 1452-5.32.- HAMILTON PJ, DAWSON AA, OGSTON D, DOUGLASAS. The effect of age on the fibrinolytic enzyme system. J ClinPathol 1974; 27: 326-9.33.- MEADE TW, CHAKRABARTI R, HAINES AP, NORTHWRS, STIRLING Y. Characteristics affecting fibrinolytic activityand plasma fibrinogen concentrations. Br Med J 1979; 1: 153-6.34.- BALLEISEN L, BAILEY J, EPPING PH, SCHULTE H, VAN DELOO J. Epidemiological study on factor VII, factor VIII and fibri-nogen in an industrial population: I. Baseline data an the relationto age, gender, body-weight, smoking, alcohol, pill-using, andmenopause. Thromb Haemost 1985; 54: 475-479.35.- KANNELL WB, D’AGOSTINO RB, BELANGER AJ. Fibri-nogen, cigarette smoking, a risk of cardiovascular disease: insightsfrom the Framingham Study. Am Heart J 1987; 113: 1006-10.36.- KROBOT K, HENSE HW, CREMER P, EBERLE E, ULRICHK. Determinants of plasma fibrinogen: Relation to body Weight,wais-to-hip ratio, smoking, alcohol, age, and sex. Results from thesecond MONICA Augsburg survey, 1989-1990. Arteriosclerosisand thrombosis 1992; 12: 780-788.37.- ERNST E. Does the reduction of body weight lower plasmafibrinogen levels? Br Heart J 1993; 70: 116-8.38.- LETCHER RL, CHIEN S, PICKERING TG, SEALEY JE,LARAGH JH. Direct relationship between blood pressure andblood viscosity in normal and hypertensive subjects. Role of fibri-nogen concentration. Am J Med 1981; 70: 1195-202.39.- LANDIN K, TENGBORN L, SMITH U. Elevated fibrinogenand plasminogen activator inhibitor in hypertension are relates tometabolic risk factors for cardiovascular disease. J Intern Med1990; 227: 273-8.40.- KOENIG W, SUND M, ERNST E, MATRAI A, KEIL U,ROSENTHAL J. Is increased plasma viscosity a risk factor for highblood pressure? Angiology 1989; 30: 153-63.41.- KANNEL WB, D’AGOSTINO RB, WILSON PW, BELAN-GER AJ, GAGNON DR. Diabetes, fibrinogen, and risk of cardio-vascular disease: the Framingham experience. Am Heart J 1990;120: 672-6.42.- SCHMITZ A, INGERSIEV J. Hemostatic measurement intype II diabetic patients with albuminuria. Diabetic Med 1990; 7:521-5.43.- LOWE GDO, DRUMMOND MN, THIRD JLH, et al. Incre-ased plasma fibrinogen, and platelet aggregates in type II hyperli-poproteinaemia. Thromb Haemost 1979; 42: 1503-7.44.- DI MINNO G, SILVER MJ, CERBONE AM, RAINONE A,POSTIGLIONE A, MANCINI M. Increased fibrinogen binding toplatelets from patients with familial hypercholesterolemia. Arte-riosclerosis 1986; 6: 203-11.45.- MEHRABIAN M, PETER JB, BARNARD RJ, LUSIS A. Die-tary regulation of fibrinolitic factors. Atherosclerosis 1990; 84:25-32.46.- SAYNOR R, GILLOT T. Changes in blood lipids and fibrino-gen with a note on safety in a long term study on the effects of

n-3 fatty acids in subjets receiving fish oil supplements for sevenyears. Lipids 1992; 27: 533-8.47.- MEADE TW, HAINES AP, IMESON JD, STIRLING Y,THOMPSON SG. Menopausal status and haemostatic variables.Lancet 1983; 1: 22-24.48.- ROSENGREN A, WILHELMSEN L,WELIN L, TSIPOGIAN-NI A, TEJER-NILSON AC, WEDEL H. Social influences on car-diovascular risk factors as determinants of plasma fibrinogen con-centration in a general population sample of middle aged men. BrMed J 1990; 300: 634-8.49.- ERNST E. The effects of oral contraceptives on fibrinogen.Atherosclerosis 1992; 93: 1-5.50.- KANNEL WB, ANDERSON K, WILSON PWF. White blo-od cell count and cardiovascular disease. Insigghts from the Fra-mingham Study. JAMA 1992; 267: 1253-6.51.- ERNST E. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor-interre-lationship with infections and inflammation. Eur Heart J 1993; 14(Suppl K): 82-87.52.- BERGA L, VIVES JL, FELIU E. Viscosidad sanguínea y defor-mabilidad eritrocitaria. En Berga ed. Hemorreología: bases teóri-cas y aplicaciones clínicas. Barcelona: Salvat SA, 1983: 11-82.53.- KOENING W, SUND M, ERNST E, STIEBER J, MRAZ W,HOMBACH V, KEIL U. Plasma viscosity and cardiovascular riskfactors-results from the MONICA-project Ausburg. In Ernst E,Koening W, Lowe GDO, Meade TW (Eds). Fibrinogen: a “new”cardiovascular risk factor. Blackwell 1992: 141-145.54.- MATTILA KJ, NIEMINEN MS, VALONEN VV. Associationbetween dental health and acute myocardial infarction. Br Med J1989; 298: 779-782.55.- ROSS R. The pathogenesis of atherosclerosis. An update. NEngl J Med 1986; 314: 488-492.56.- DINARELLO CA. Inteleukin-1 and the pathogenesis of theacute phase response. N Engl J Med 1984; 311: 1413-1418.57.- BEVILACQUA MP, POBER JS, MAJEAU GR, COTRAN RS,GIMBRONE MA. Interleukine-1 induces biosynthesis and cell sur-face expression of procoagulant activity in human vascular endot-helial cells. J Exp Med 1984; 160: 618-621.58.- BEVILACQUA MP, POBER JS, WHEELER ME, COTRAN RS,GIMBRONE MA. Inteleukine-1 acts on cultures human vascularendothelium to increase the adhesion of polymorphonuclear leu-kocytes, monocytes and related leukocyte cell lines. J Clin Invest1985; 76: 2003-2005.59.- LIBBY P, WARNER SJC, FRIEDMAN GB. Interleukin-1: amitogen for human vascular smooth muscle cells that induces therelease of growth-inhibitory prostanoids. J Clin Invest 1988; 88:487-498.60.- ERNST E, RESCH KL. Fibrinogen as a cardiovascular riskfactor: A meta-analisis and review of the literature. Ann InternMed 1993; 118: 956-963.61.- PALLARETI G. Fibrinogen measurament in various clinicalconditions: a comparison of five diferent methods. In Ernst e.Koenig W, Lowe GDO, Meade TW, eds. Fibrinogen, a “new” car-diovascular risk factor. Blackwell Scientific publications, Oxford,1992.62.- COOK NS, UBBEN D. Fibrinogen as a major cardiovascu-lar risk factor in cardiovascular disease. TIPS 1990; 11: 444-51.63.- THOMPSON WD, SMITH EB. Atherosclerosis and the coa-gulation system. J Pathol 1989; 159: 97-106.64.- SMITH EB, KEEN GA, GRANT A, STIRK CH. Fate of fibri-nogen in human arterial intima. Arteriosclerosis 1990; 10: 263-75.