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FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Bosentan Accordpharma 125 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 125 mg de bosentan (como monohidrato).
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimidos ovalados, de aproximadamente 11 mm de longitud y 5 mm de anchura, biconvexos,
de color naranja claro, con la marca “IB2” en una cara y lisos en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad
de ejercicio en pacientes de clase funcional III de la OMS. Se ha demostrado eficacia en:
• Hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática y hereditaria)
• Hipertensión arterial pulmonar secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar
intersticial significativa
• Hipertensión arterial pulmonar asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos y
fisiología de Eisenmenger.
También se han observado mejorías en pacientes con hipertensión arterial pulmonar de clase
funcional II de la OMS (ver sección 5.1).
Bosentan Accordpharma también está indicado para la reducción del número de nuevas úlceras
digitales en pacientes con esclerosis sistémica con alteración digital ulcerosa activa (ver sección
5.1).
4.2 Posología y forma de administración
4.2.1 Posología
Hipertensión Arterial Pulmonar
El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento
de la hipertensión arterial pulmonar.
Adultos
En pacientes adultos, el tratamiento con Bosentan Accordpharma se iniciará a la dosis de 62,5 mg
dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día. Se
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aplican las mismas recomendaciones para la re-introducción de bosentan, después de la
interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).
Población pediátrica
Los datos farmacocinéticos pediátricos han mostrado que las concentraciones plasmáticas de
bosentan en niños con HAP de edades comprendidas entre 1 y 15 años fueron, de media, inferiores
que en pacientes adultos y no aumentaron al elevar la dosis de bosentan por encima de los 2 mg/kg
de peso corporal ni al aumentar la frecuencia de dosis de dos veces al día a tres veces al día (ver
sección 5.2). Un aumento en la dosis o en la frecuencia no supone un beneficio clínico adicional.
En base a estos resultados farmacocinéticos, cuando se utiliza en niños con HAP a partir de 1 año
de edad, la dosis recomendada inicial y de mantenimiento es de 2 mg/kg por la mañana y por la
noche.
En neonatos con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN), bosentan no ha
demostrado beneficio frente al tratamiento estándar. No se puede hacer una recomendación
posológica (ver secciones 5.1 y 5.2).
Manejo en caso de deterioro clínico de la HAP
En el caso de deterioro clínico (p.ej. reducción de al menos un 10 % en la distancia recorrida en la
prueba de la marcha de 6 minutos en comparación con la determinación previa al tratamiento)
pese al tratamiento con Bosentan Accordpharma durante al menos 8 semanas (por lo menos cuatro
semanas con dosis de mantenimiento), debe considerarse el empleo de tratamientos alternativos.
No obstante, algunos pacientes que no respondan al tratamiento con Bosentan Accordpharma
después de 8 semanas, pueden responder de manera favorable después de 4 a 8 semanas
adicionales de tratamiento.
En el caso de empeoramiento clínico tardío pese al tratamiento con Bosentan Accordpharma (es
decir, después de varios meses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo.
Ciertos pacientes que no responden bien a 125 mg de Bosentan Accordpharma dos veces al día
pueden mejorar ligeramente su capacidad de ejercicio cuando la dosis se aumenta a 250 mg dos
veces al día. Deberá realizarse una cuidadosa evaluación del balance beneficio /riesgo, teniendo en
cuenta que la toxicidad hepática es dosis-dependiente (ver secciones 4.4 y 5.1).
Interrupción del tratamiento
La experiencia en relación con la interrupción brusca de Bosentan Accordpharma es limitada en
pacientes con hipertensión arterial pulmonar. No se ha observado evidencia de efecto rebote. Sin
embargo, para evitar la aparición de un posible deterioro clínico contraproducente debido a un
potencial efecto rebote, debe considerarse la reducción paulatina de la dosis (reduciendo esta a la
mitad durante 3 a 7 días). Se recomienda intensificar la vigilancia durante el periodo de
interrupción.
Si se decide retirar el tratamiento con Bosentan Accordpharma, debe hacerse de manera paulatina
mientras se introduce un tratamiento alternativo.
Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa
El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento
de la esclerosis sistémica.
Adultos
El tratamiento con Bosentan Accordpharma se iniciará a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante
4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día. Se aplican las mismas
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recomendaciones para la re-introducción de Bosentan Accordpharma, después de la interrupción
del tratamiento (ver sección 4.4).
La experiencia en ensayos clínicos controlados para esta indicación se limita a 6 meses (ver
sección 5.1).
La respuesta al tratamiento y la necesidad de terapia continuada deberá ser re-evaluada
regularmente. Deberá realizarse una adecuada evaluación de la relación beneficio/riesgo, teniendo
en cuenta la toxicidad hepática de Bosentan (ver secciones 4.4 y 4.8).
Población pediátrica
No hay datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años. No hay datos
farmacocinéticos disponibles para Bosentan en niños con esta enfermedad.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia hepática
Bosentan está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver
secciones 4.3, 4.4 y 5.2). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática
leve (es decir, Child-Pugh clase A) (ver sección 5.2).
Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajustar la dosis
en pacientes sometidos a diálisis (ver sección 5.2).
Población de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años.
4.2.2 Forma de administración
Los comprimidos se administrarán por vía oral por la mañana y por la noche, con o sin alimentos.
Los comprimidos recubiertos con película deben tomarse con agua.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
• Insuficiencia hepática de moderada a grave, es decir, Child-Pugh clase B ó C (ver sección 5.2)
• Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o
alanina aminotransferasa (ALT), superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad (ver
sección 4.4)
• Empleo concomitante de ciclosporina A (ver sección 4.5)
• Embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)
• Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable (ver secciones 4.4, 4.5 y
4.6)
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La eficacia de bosentan no ha sido establecida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar
grave. Deberá considerarse el cambio a un tratamiento que esté recomendado en la fase grave de la
enfermedad (ej., epoprostenol) si empeora la condición clínica (ver sección 4.2).
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No se ha establecido el balance beneficio /riesgo de bosentan en pacientes en clase funcional I de
la OMS para la hipertensión arterial pulmonar.
El tratamiento con bosentan sólo deberá iniciarse si la presión arterial sistólica sistémica es
superior a 85 mmHg.
No se ha observado que Bosentan Accordpharma posea un efecto beneficioso en la curación de las
úlceras digitales existentes.
Función hepática
La elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y
alanina aminotransferasa (AST y/o ALT), asociada con bosentan, es dosis-dependiente. Los
cambios en los enzimas hepáticos se producen generalmente durante las primeras 26 primeras
semanas del tratamiento (ver sección 4.8) aunque también podrían presentarse más tarde. Dicha
elevación puede deberse en parte a la inhibición competitiva de la eliminación de las sales biliares
de los hepatocitos, aunque otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos, estén
probablemente también involucrados en la aparición de esta alteración de la función hepática. No
se descarta la acumulación de bosentan en los hepatocitos, con la consiguiente citólisis que puede
provocar daño hepático grave, o un mecanismo inmunológico. Aunque los datos son limitados, el
riesgo de alteraciones de la función hepática también puede aumentar cuando se administran
simultáneamente medicamentos que inhiban la bomba exportadora de sales biliares, p.ej.,
rifampicina, glibenclamida y ciclosporina A (ver secciones 4.3 y 4.5).
Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben determinarse antes de iniciar el
tratamiento y a intervalos mensuales durante el tratamiento con Bosentan Accordpharma.
Además, los valores de las aminotransferasas deben determinarse 2 semanas después de
cualquier aumento en la dosis.
Recomendaciones en caso de elevaciones de la ALT / AST
Valores ALT/AST Recomendaciones para el tratamiento y la monitorización
> 3 y ≤ 5 × ULN El resultado debe confirmarse mediante una segunda analítica. Si se
confirma, se debe decidir caso a caso si continuar Bosentan
Accordpharma, posiblemente a una dosis reducida, o suspender la
administración de Bosentan Accordpharma (ver sección 4.2). El control de
los valores de las aminotransferasas debe continuar por lo menos cada 2
semanas. Si los valores de las aminotransferasas regresan a los valores
previos al tratamiento, se debe considerar discontinuar o reiniciar el
tratamiento con Bosentan Accordpharma, según las condiciones descritas
más abajo.
> 5 y ≤ 8 × ULN El resultado debe confirmarse mediante una segunda analítica. Si se
confirma, se debe interrumpir el tratamiento, y controlar los valores de las
aminotransferasas por lo menos cada 2 semanas. Si los valores de las
aminotransferasas regresan a los valores previos al tratamiento, se debe
considerar la re-introducción del tratamiento con Bosentan Accordpharma,
según las condiciones descritas más abajo.
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> 8 × ULN Deberá interrumpirse el tratamiento y no se considerará la re-introducción
de Bosentan Accordpharma.
En el caso de aparición de síntomas clínicos asociados de lesión hepática,es decir, náuseas,
vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome gripal
(artralgia, mialgia, fiebre), debe interrumpirse el tratamiento y no se considerará la re-
introducción de Bosentan Accordpharma.
Reinicio del tratamiento
El reinicio del tratamiento con Bosentan Accordpharma sólo deberá considerarse si los posibles
beneficios del tratamiento con Bosentan Accordpharma superan los riesgos potenciales y si los
niveles de las aminotransferasas hepáticas están dentro de los valores previos al tratamiento. Se
recomienda pedir consejo a un hepatólogo. Cuando se reinicie el tratamiento se seguirán las
instrucciones detalladas en la sección 4.2.
Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben volver a determinarse en los primeros
3 días tras el reinicio, de nuevo transcurridas otras 2 semanas, y siguiendo las
recomendaciones anteriores a partir de entonces.
ULN = Upper Limit of Normal (Límite superior de la normalidad)
Concentración de hemoglobina
El tratamiento con bosentan se ha asociado a una reducción dosis dependiente en la concentración
de hemoglobina (ver sección 4.8). En los estudios controlados con placebo, los descensos en la
concentración de hemoglobina relacionados con bosentan no fueron progresivos, y se estabilizaron
después de las primeras 4–12 semanas de tratamiento. Se recomienda determinar la concentración
de hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, mensualmente durante los primeros 4 meses, y
trimestralmente a partir de entonces. Si se observase un descenso clínicamente significativo en la
concentración de hemoglobina, se deben realizar una evaluación e investigación adicionales para
determinar la causa y necesidad de tratamiento específico. En el periodo post comercialización, se
han notificado casos de anemia que han requerido transfusión de glóbulos rojos (ver sección 4.8)
Mujeres en edad fértil
Debido al posible fallo de los tratamientos anticonceptivos hormonales durante el tratamiento con
Bosentan Accordpharma, y teniendo en cuenta el riesgo de que la hipertensión pulmonar empeore
con el embarazo, así como los efectos teratogénicos observados en animales:
•El tratamiento con Bosentan Accordpharma no debe iniciarse en mujeres en edad fértil, a menos
que utilicen métodos anticonceptivos fiables y el resultado del test de embarazo previo al
tratamiento sea negativo.
•Los anticonceptivos hormonales no pueden ser el único método anticonceptivo durante el
tratamiento con Bosentan Accordpharma.
•Se recomienda realizar tests de embarazo mensualmente, durante el tratamiento, para detectar de
forma precoz el embarazo.
Para más información ver secciones 4.5 y 4.6.
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Enfermedad pulmonar veno-oclusiva
Se han comunicado casos de edema pulmonar asociados al uso de vasodilatadores (principalmente
prostaciclinas) en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Por lo tanto, se deberá
valorar la posibilidad de que exista enfermedad venooclusiva pulmonar asociada en aquellos
pacientes con HAP que presenten signos de edema pulmonar durante el tratamiento con Bosentan
Accordpharma. Durante el período post-comercialización se han notificado, de forma infrecuente,
algunos casos de edema pulmonar en pacientes tratados con Bosentan en los que se sospechó la
existencia de enfermedad venooclusiva pulmonar.
Uso en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y fallo ventricular izquierdo concomitante
No se ha realizado ningún ensayo específico en pacientes con hipertensión pulmonar y disfunción
ventricular izquierda. Sin embargo, en un ensayo clínico controlado con placebo (estudio AC-052-
301/302 [ENABLE 1 & 2]), se trató a 1.611 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC)
grave (804 con bosentan y 807 con placebo) durante una media de 1,5 años. En este ensayo se
observó un aumento de la incidencia de hospitalización, debida a ICC, durante las primeras 4–8
semanas de tratamiento con bosentan, que pudo deberse a retención de líquidos. En este ensayo, la
retención de líquidos se manifestó en un aumento precoz de peso, así como en un descenso de la
concentración de hemoglobina y una elevada incidencia de edema en las extremidades inferiores.
Al final del ensayo, no se observó ninguna diferencia en el total de hospitalizaciones por
insuficiencia cardiaca, ni en cuanto a mortalidad, entre los pacientes tratados con bosentan y los
tratados con placebo. Por lo tanto, se recomienda vigilar la aparición de signos de retención de
líquidos (ej. aumento de peso), en especial en aquellos pacientes con disfunción sistólica severa.
Si esto ocurriera, se recomienda iniciar el tratamiento con diuréticos, o aumentar la dosis de éstos.
Se recomienda el tratamiento con diuréticos en aquellos pacientes que, con anterioridad al inicio
del tratamiento con Bosentan Accordpharma, presenten evidencia de retención de líquidos.
Hipertensión arterial pulmonar asociada a infección por VIH
La experiencia de ensayos clínicos con Bosentan Accordpharma en pacientes con HAP asociada a
infección por el VIH que recibían tratamiento con fármacos antirretrovirales es limitada (ver
sección 5.1). Un estudio de interacción entre bosentan y lopinavir+ritonavir en individuos sanos
mostró un aumento de la concentración plasmática de bosentan, con máximos niveles durante los
primeros 4 días de tratamiento (ver sección 4.5). Cuando se inicia tratamiento con Bosentan
Accordpharma en pacientes que requieren inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir,
deberá valorarse cuidadosamente la tolerabilidad de Bosentan Accordpharma, especialmente al
principio de la fase inicial, en lo relativo a hipotensión y pruebas de función hepática. No puede
excluirse a largo plazo un aumento del riesgo de toxicidad hepática y acontecimientos adversos
cuando se utiliza bosentan en combinación con productos medicinales antiretrovirales. Debido a la
potencial aparición de interacciones relacionadas con el efecto inductor de Bosentan sobre el
CYP450 (ver sección 4.5), que podrían afectar a la eficacia del tratamiento antirretroviral, deberá
también monitorizarse cuidadosamente la infección por VIH en estos pacientes.
Hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Se evaluó la seguridad y tolerabilidad de bosentan en un estudio exploratorio, no controlado, de 12
semanas de duración, en 11 pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a EPOC grave
(estadío III de la clasificación GOLD). Se observó un aumento en la ventilación minuto y un
descenso en la saturación de oxígeno, siendo el acontecimiento adverso más frecuente la disnea,
que desaparecía tras discontinuar bosentan.
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Uso concomitante con otros medicamentos
El uso concomitante de Bosentan Accordpharma con ciclosporina A está contraindicado (ver
secciones 4.3 y 4.5).
El uso concomitante de Bosentan Accordpharma con glibenclamida, fluconazol y rifampicina no
está recomendado. Para más información consultar sección 4.5. Deberá evitarse la administración concomitante de Bosentan Accordpharma con inhibidores del CYP3A4 y
CYP2C9 (ver sección 4.5).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Bosentan es un inductor de los isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450 (CYP). Los
datos in vitro también sugieren una inducción del CYP2C19. Por consiguiente, las
concentraciones en plasma de sustancias metabolizadas por estas dos isoenzimas disminuirán
cuando se administre Bosentan Accordpharma simultáneamente. Debe considerarse la posibilidad
de que se produzca una alteración de la eficacia de medicamentos que sean metabolizados por
estos isoenzimas. Puede ser necesario ajustar la pauta de dosificación de estos productos tras el
inicio, cambio de dosis o interrupción del tratamiento concomitante con Bosentan Accordpharma.
Bosentan es metabolizado por el CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estos isoenzimas puede
provocar un aumento de la concentración plasmática de bosentan (ver ketoconazol). No se ha
estudiado la influencia de los inhibidores del CYP2C9 sobre la concentración de bosentan. La
combinación debe emplearse con precaución.
Fluconazol y otros inhibidores del CYP2C9 y del CYP3A4: la administración concomitante con
fluconazol, que inhibe principalmente el CYP2C9, pero en cierta medida también el CYP3A4,
podría resultar en una importante elevación de las concentraciones plasmáticas de bosentan. No se
recomienda esta combinación. Por las mismas razones, no se recomienda la administración
concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como el ketoconazol, itraconazol o
ritonavir) y de un inhibidor del CYP2C9 (tal como el voriconazol) junto con Bosentan
Accordpharma.
Ciclosporina A:la administración concomitante de Bosentan Accordpharma y ciclosporina A (un
inhibidor de la calcineurina) está contraindicada (ver sección 4.3). Cuando se administraron
concomitantemente, las concentraciones mínimas iniciales de bosentan fueron aproximadamente
unas 30 veces más elevadas que las determinadas después de administrar bosentan en
monoterapia. En el estado estacionario, las concentraciones de bosentan en plasma fueron de 3 a 4
veces más elevadas que con bosentan en monoterapia. El mecanismo de esta interacción muy
probablemente sea la inhibición por la ciclosporina de la entrada de bosentan en el hepatocito
mediada por proteínas transportadoras. Las concentraciones plasmáticas de ciclosporina A (un
substrato del CYP3A4) disminuyeron aproximadamente un 50%. Esto, muy probablemente, se
deba a la inducción del CYP3A4 por bosentan.
Tacrolimus, sirolimus: la administración concomitante de tacrolimus, o sirolimus, y bosentan no
ha sido estudiada en el hombre. Sin embargo, la administración concomitante de tacrolimus, o
sirolimus, y Bosentan Accordpharma puede producir un incremento de las concentraciones
plasmáticas de bosentan, tal como se ha visto con la administración concomitante con ciclosporina
A. La administración concomitante de Bosentan Accordpharma puede producir una reducción en
las concentraciones plasmáticas de tacrolimus y sirolimus. Por lo tanto, no se recomienda el uso
concomitante de Bosentan Accordpharma y tacrolimus o sirolimus. En aquellos pacientes en los
que sea necesario administrar la combinación se controlará la posible aparición de reacciones
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adversas relacionadas con Bosentan Accordpharma, así como los niveles de tacrolimus y sirolimus
en sangre.
Glibenclamida: la administración simultánea de 125 mg de bosentan dos veces al día durante 5
días, disminuyó las concentraciones plasmáticas de glibenclamida (un substrato del CYP3A4) en
un 40%, con una posible disminución significativa del efecto hipoglucemiante. Las
concentraciones plasmáticas de bosentan también disminuyeron en un 29%. Además, se observó
un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas en pacientes tratados con este tratamiento
concomitante. Tanto la glibenclamida como el bosentan inhiben la bomba exportadora de sales
biliares, lo cual podría explicar la elevación de las aminotransferasas. No debe emplearse esta
combinación. No se dispone de datos de interacción farmacológica con otras sulfonilureas.
Rifampicina: en 9 sujetos sanos, la administración concomitante durante 7 días de bosentan, 125
mg dos veces al día y rifampicina, un potente inductor del CYP2C9 y CYP3A4, produjo un
descenso en las concentraciones plasmáticas de bosentan de un 58%; esta disminución podría
alcanzar casi el 90% en algún caso. En consecuencia, es previsible que el efecto de bosentan se
vea significativamente reducido cuando se administra concomitantemente con rifampicina. El uso
concomitante de rifampicina y Bosentan Accordpharma no está recomendado. No se dispone de
datos acerca de otros inductores del CYP3A4 como, por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital,
fenitoína y hierba de San Juan (hipérico), aunque se prevé que su administración concomitante
induzca una reducción de la exposición sistémica a bosentan. No es posible excluir una reducción
clínicamente significativa de la eficacia.
Lopinavir+ritonavir (y otros inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir): la
administración simultánea de bosentan 125 mg dos veces al día y lopinavir+ritonavir 400+ 100 mg
dos veces al día durante 9,5 días en voluntarios sanos dio lugar a concentraciones mínimas
iniciales de bosentan aproximadamente 48 veces superiores a las determinadas cuando se
administró sólo bosentan. En el día 9, las concentraciones plasmáticas de bosentan fueron
aproximadamente 5 veces superiores a las observadas cuando se administró sólo bosentan. Con
mucha probabilidad esta interacción se deba a la inhibición, producida por el ritonavir, sobre la
captación mediada por proteina en el hepatocito y sobre el CYP3A4, con la consiguiente
reducción del aclaramiento de bosentan, Se debe valorar la tolerabilidad del paciente a Bosentan
Accordpharma cuando se administre concomitantemente a lopinavir+ritonavir u otro inhibidor de
la proteasa potenciado con ritonavir.
Tras la coadministración de bosentan durante 9,5 días, la exposición plasmática a lopinavir y
ritonavir disminuyó a niveles clínicamente no significativos (aproximadamente un 14% y 17%,
respectivamente). Sin embargo, puede que no se alcanzase la inducción plena por bosentan por lo
que no puede excluirse una disminución adicional de los inhibidores de la proteasa. Se recomienda
una valoración adecuada del tratamiento del VIH. Es de esperar un efecto similar sobre otros
inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (ver sección 4.4).
Otros agentes antirretrovirales: debido a la falta de datos no se puede establecer ninguna
recomendación específica con respecto a otros agentes antiretrovirales. Debe enfatizarse que
debido a la elevada hepatotoxicidad de nevirapina, que podría sumarse a la toxicidad hepática de
bosentan, no se recomienda esta combinación.
Anticonceptivos hormonales: la administración concomitante de bosentan, a dosis de125 mg dos
veces al día durante 7 días, con una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía1 mg de
noretisterona y 35 microgramos de etinilestradiol provocó una disminución en el AUC de
noretisterona y de etinilestradiol en un 14% y 31%, respectivamente. Sin embargo, la disminución
en la exposición fue de un 56% y 66%, respectivamente, en algunos sujetos. Por ello, los
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tratamientos anticonceptivos hormonales en monoterapia, con independencia de la vía de
administración (esto es, formas orales, inyectables, transdérmicas o implantables), no se
consideran métodos anticonceptivos seguros (ver secciones 4.4 y 4.6)
Warfarina: la administración simultánea de bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6
días, redujo las concentraciones plasmáticas de S-warfarina (un sustrato del CYP2C9) y de R-
warfarina (un sustrato del CYP3A4) en un 29% y 38%, respectivamente. La experiencia clínica de
administración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con hipertensión arterial
pulmonar, no produjo cambios clínicos relevantes en el INR (Cociente Normalizado Internacional)
o en las dosis de warfarina (valores basales versus finales en los estudios clínicos). Asimismo, la
frecuencia de cambios en la dosis de warfarina durante los estudios debidos a cambios en el INR,
o a consecuencia de reacciones adversas fue similar entre los pacientes tratados con bosentan y
placebo. No es necesario ajustar la dosis de warfarina u otros anticoagulantes orales similares
cuando se inicia el tratamiento con bosentan, si bien se recomienda intensificar el control de los
valores del INR, especialmente durante la introducción de bosentan y el periodo de incremento de
dosis.
Simvastatina:la administración simultánea de 125 mg de bosentan, dos veces al día, durante 5 días
redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato del CYP3A4) y de su
metabolito activo, el ß-hidroxiácido, en un 34% y 46%, respectivamente. Las concentraciones
plasmáticas de bosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de
simvastatina. Debe valorase realizar un control de los niveles de colesterol con el consiguiente
ajuste de la dosis.
Ketoconazol: la administración simultánea durante 6 días de 62,5 mg de bosentan, dos veces al
día, y ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, produjo un aumento de aproximadamente
dos veces en las concentraciones plasmáticas de bosentan. No es necesario ajustar la dosis de
Bosentan Accordpharma. Aunque no se ha demostrado mediante estudios in vivo, se esperan
aumentos similares en las concentraciones plasmáticas de bosentan con otros inhibidores potentes
del CYP3A4 (tales como itraconazol o ritonavir). No obstante, cuando Bosentan Accordpharma se
combina con un inhibidor del CYP3A4, los pacientes con metabolismo disminuido a nivel del
CYP2C9 tienen el riesgo de presentar un aumento aún mayor en la concentración plasmática de
bosentan, lo que puede dar lugar a efectos adversos nocivos.
Epoprostenol: los datos (de carácter limitado) obtenidos en un estudio (AC-052-356, BREATHE-
3) en el que 10 pacientes pediátricos recibieron, de forma combinada, bosentan y epoprostenol
muestran que, tanto tras la administración de dosis única como de dosis múltiples, los valores de
Cmaxy AUC de bosentan fueron similares en pacientes con o sin perfusión continua de
epoprostenol (ver sección 5.1).
Sildenafilo: la administración concomitante de 125 mg de bosentan dos veces al día (en estado
estacionario) y 80 mg de sildenafilo tres veces al día (en estado estacionario), a voluntarios sanos
durante 6 días, dio lugar a un descenso del 63% en el AUC de sildenafilo y a un aumento del 50%
en el AUC de bosentan. Se recomienda precaución en el caso de administración concomitante.
Digoxina: la administración concomitante, durante 7 días, de 500 mg de bosentan, dos veces al
día, y digoxina produjo una disminución en el AUC, Cmax y Cmin de digoxina en un 12%, 9% y
23%, respectivamente. El mecanismo de esta interacción puede ser la inducción de la P-
glicoproteína. Es poco probable que esta interacción tenga relevancia clínica.
Población pediátrica
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Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
4.6.1 Embarazo
Estudios realizados en animales han demostrado toxicidad reproductora (teratogénesis,
embriotoxicidad; ver sección 5.3). No hay datos fiables sobre el uso de bosentan en mujeres
embarazadas. El riesgo potencial para el ser humano sigue siendo desconocido. Bosentan
Accordpharma está contraindicado en el embarazo (ver sección 4.3).
Mujeres en edad fértil
Antes de iniciar el tratamiento con Bosentan Accordpharma en mujeres en edad fértil se debe descartar el
embarazo, se les debe aconsejar adecuadamente sobre métodos anticonceptivos fiables y se debe haber
comenzado a utilizar un método anticonceptivo seguro. Los pacientes y los médicos prescriptores deben
tener en cuenta que, debido a las potenciales interacciones farmacocinéticas, Bosentan Accordpharma
puede hacer que los tratamientos anticonceptivos hormonales sean ineficaces (ver sección 4.5). Por
consiguiente, las mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (incluidas las
formas orales, inyectables, transdérmicas o implantables) como único método anticonceptivo, sino que
deberán utilizar otro método adicional o un método anticonceptivo alternativo que sea fiable. Si existe
alguna duda sobre los consejos que se le deben dar a un paciente concreto, se recomienda consultar con un
ginecólogo. Debido al posible fallo de los tratamientos anticonceptivos hormonales durante el tratamiento
con Bosentan Accordpharma, y teniendo en cuenta el riesgo de que la hipertensión pulmonar empeore
gravemente con el embarazo, se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento
con Bosentan Accordpharma para permitir una detección precoz del mismo.
4.6.2 Lactancia
Se desconoce si bosentan se excreta en la leche materna humana. No se recomienda la lactancia
durante el tratamiento con Bosentan Accordpharma.
4.6.3 Fertilidad
Estudios realizados en animales mostraron efectos testiculares (ver sección 5.3). En un ensayo realizado
para evaluar el efecto de bosentan en la función testicular en varones con HAP, se observó que
después de 3 o 6 meses de tratamiento con bosentan, 8 de 24 pacientes mostraron un descenso de
como mínimo el 42% de la concentración de espermatozoides en comparación con la
concentración basal. En base a estos hallazgos y datos pre-clínicos, no se puede descartar que
bosentan tenga un efecto perjudicial en la espermatogénesis de los varones. En los niños, no se
puede descartar un impacto a largo plazo en la fertilidad tras el tratamiento con bosentan.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto directo de Bosentan Accordpharma
sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, Bosentan Accordpharma puede
inducir hipotensión, con síntomas de mareo o síncope, que podría afectar a la capacidad para
conducir vehículos o manejar máquinas.
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4.8 Reacciones adversas
En 20 ensayos controlados frente a placebo, realizados en diversas indicaciones terapéuticas, se
trató a un total de 2486 pacientes con bosentan a dosis diarias entre 100 mg y 2000 mg y a 1838
pacientes con placebo. La duración media del tratamiento fue de 45 semanas. Las reacciones
adversas fueron definidas como eventos que ocurren en al menos el 1% de los pacientes con
bosentan y con una frecuencia de al menos un 0,5% más que con placebo. Las reacciones adversas
más frecuentes fueron cefalea (11,5%), edema/retención de líquidos (13,2%), trastornos de la
función hepática (10,9%) y anemia/disminución de la hemoglobina (9,9%).
El tratamiento con bosentan se ha asociado con elevaciones dosis-dependientes de las
aminotransferasas hepáticas y descensos en la concentración de hemoglobina (ver sección 4.4,
Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Las reacciones adversas observadas en 20 ensayos controlados con placebo y la experiencia de
post-marketing con bosentan, se clasifican según su frecuencia, de acuerdo con la siguiente
convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <
1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); desconocidas (la frecuencia no
puede ser estimada de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden
decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. No se observaron diferencias
clínicamente relevantes en las reacciones adversas entre los datos globales y las indicaciones
aprobadas.
Sistema de clasificación de
órganos
Frecuencia Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del
sistema linfático
Frecuentes Anemia, descenso de la
hemoglobina, (ver sección
4.4)
Desconocida Anemia o descenso de la
hemoglobina que requirió
transfusión1 de hematíes
Poco frecuentes Trombocitopenia
Poco frecuentes Neutropenia, leucopenia
Trastornos del sistema
inmunológico
Frecuentes Reacciones de
hipersensibilidad (incluida
dermatitis, prurito y
erupción cutánea)2
Raras Anafilaxis y/o angioedema
Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Cefalea3
Frecuentes Síncope4
Trastornos cardiacos Frecuentes Palpitaciones4
Trastornos vasculares Frecuentes Rubor facial
Frecuentes Hipotensión4
Trastornos gastrointestinales Frecuentes Enfermedad por reflujo
gastroesofágico
Diarrea
Trastornos hepatobiliares Muy frecuentes Prueba anormal de función
hepática, (ver sección 4.4.)
Poco frecuentes Elevaciones de las
aminotransferasas
12 de 25
asociadas a hepatitis y/o
ictericia (ver sección 4.4)
Raras Cirrosis hepática,
insuficiencia hepática
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Frecuentes Eritema
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Muy frecuentes Edema, Retención de
líquidos5
1 Información derivada de la experiencia de post-marketing, frecuencias basadas en el modelo
estadístico de datos de ensayos clínicos controlados con placebo. 2Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en el 9,9% de los pacientes con bosentan y el 9,1
de los pacientes con placebo. 3Se notificó cefalea en el 11,5% de pacientes con bosentan y en el 9,8% de los pacientes con
placebo. 4Este tipo de reacciones también pueden ser debidas a una enfermedad subyacente.
5Se notificó edema o retención de líquidos en el 13,2% de los pacientes con bosentan y en el
10,9% de los pacientes con placebo.
En el periodo post-comercialización se notificaron casos raros de cirrosis hepática inexplicada tras
tratamiento prolongado con bosentan en pacientes con múltiples co-morbilidades y terapias con
medicamentos. También se han notificado casos raros de insuficiencia hepática. Estos casos
refuerzan la importancia de un cumplimiento estricto del programa de monitorización mensual de
la función hepática durante todo el tratamiento con Bosentan Accordpharma (ver sección 4.4).
Población pediátrica
Estudios no controlados en pacientes pediátricos:
El perfil de seguridad en el primer estudio no controlado en pacientes pediátricos realizado con el
comprimido recubierto (BREATHE-3: n=19, mediana de edad 10 años [rango 3-15 años], abierto,
bosentan 2 mg/kg dos veces al día, duración del tratamiento 12 semanas)fue similar al observado
en los ensayos pivotales en pacientes adultos con HAP. En el BREATHE-3, las reacciones
adversas más frecuentes fueron rubor facial (21%), cefalea y pruebas de función hepática
anormales (16% cada uno).
Un análisis agrupado de estudios no controlados en pacientes pediátricos realizado en HAP con la
formulación de bosentan 32 mg comprimidos dispersables (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extension)
incluyó un total de 100 niños tratados con bosentan 2 mg/kg dos veces al día (n=33), 2 mg/kg tres
veces al día (n=31), o 4 mg/kg dos veces al día (n=36). En el momento de la inclusión, seis
pacientes tenían entre 3 meses y 1 año, 15 niños tenían entre 1 y menos de 2 años, y 79 tenían
entre 2 y 12 años. La mediana de duración del tratamiento fue de 71,8 semanas (rango 0,4 – 258
semanas).
El perfil de seguridad de este análisis agrupado de estudios no controlados en población pediátrica
fue similar al observado en ensayos pivotales en pacientes adultos con HAP excepto las
infecciones, las cuales se registraron más frecuentemente que en adultos (69,0 % vs 41,3%). Esta
diferencia en la frecuencia de las infecciones puede deberse en parte a una exposición de
tratamiento más larga en la población pediátrica (mediana de 71,8 semanas) en comparación con
adultos (mediana de 17,4 semanas). Las reacciones adversas más frecuentes fueron las infecciones
del tracto respiratorio superior (25%), hipertensión (arterial) pulmonar (20%), nasofaringitis
(17%), pirexia (15%), vómitos (13%), bronquitis (10%), dolor abdominal (10%), y diarrea (10%).
13 de 25
No se observaron diferencias relevantes en la frecuencia de las reacciones adversas entre pacientes
mayores o menores de 2 años, sin embargo esto está fundamentado en solo 21 niños menores de 2
años, incluyendo a 6 pacientes de edades comprendidas entre 3 meses y 1 año de edad. Las
reacciones adversas relativas a alteraciones hepáticas y disminución de hemoglobina/anemia
ocurrieron en un 9% y 5% de los pacientes, respectivamente.
En un estudio aleatorizado controlado con placebo, realizado en pacientes con HPPRN (FUTURE-
4), un total de 13 neonatos fueron tratados con la formulación de bosentan comprimidos
dispersables a una dosis de 2 mg/kg dos veces al día (8 pacientes con placebo). La mediana de
duración del tratamiento con bosentan y placebo fue, respectivamente de 4,5 días (rango 0,5 – 10,0
días) y 4.0 días (rango 2,5 – 6,5 días). Los efectos adversos más frecuentes en los pacientes
tratados con bosentan y tratados con placebo fueron, respectivamente, anemia o disminución de la
hemoglobina ( 7 y 2 pacientes), edema generalizado (3 y pacientes) y vómitos (2 y 0 pacientes).
Alteraciones analíticas
Alteraciones analíticas hepáticas
Durante el desarrollo clínico, las elevaciones dosis-dependientes de las aminotransferasas
hepáticas se produjeron generalmente en las 26 primeras semanas de tratamiento, se desarrollaron
de manera por lo general paulatina y fueron en su mayoría asintomáticas. En el período post-
comercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática e insuficiencia hepática.
No está claro el mecanismo por el que aparece este efecto adverso. Estos aumentos en las
aminotransferasas pueden revertir espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la
dosis de mantenimiento de Bosentan Accordpharma, o después de reducir la dosis, aunque puede
ser necesaria la interrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).
En los 20 ensayos controlados con placebo se observaron elevaciones de los niveles de las
aminotransferasas hepáticas de 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) en el 11,2% de
los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 2,4% de los pacientes tratados con placebo.
Se observaron elevaciones ≥8 x ULN en el 3,6% de los pacientes tratados con bosentan y el 0,4%
de los pacientes tratados con placebo. Las elevaciones de las aminotransferasas se asociaron con
elevación de la bilirrubina (≥ 2 x ULN) sin evidencia de obstrucción biliar en el 0,2% (5
pacientes) con bosentan y el 0,3% (6 pacientes) con placebo.
En el análisis agrupado de 100 pacientes con HAP de estudios no controlados en población
pediátrica FUTURE 1/2 y FUTURE 3/Extension, se observaron elevaciones de las
aminotransferasas hepáticas ≥ 3 x ULN en el 2% de pacientes.
En el estudio FUTURE-4 que incluyó 13 neonatos con PPHN tratados con bosentan 2 mg/kg dos
veces al día durante menos de 10 días (rango 0,5 – 10,0 días) no hubo casos de aminotransferasas
hepáticas ≥ 3 x ULN durante el tratamiento pero ocurrió un caso de hepatitis 3 días después de
finalizar el tratamiento con bosentan.
Hemoglobina
En los estudios controlados con placebo en adultos, se notificó un descenso en la concentración de
hemoglobina por debajo de 10g/dL desde el período basal en el 8,0% de los pacientes tratados con
bosentan y del 3,9% en los tratados con placebo (ver sección 4.4).
14 de 25
En el análisis agrupado de 100 pacientes con HAP de un estudio no controlado en población
pediátrica FUTURE 1/2 y FUTURE 3/Extension, se notificó un descenso en la concentración de
hemoglobina desde el periodo basal por debajo de 10 g/dL en el 10,0% de los pacientes. No hubo
un descenso por debajo de 8 g/dL.
En el estudio FUTURE-4, 6 de 13 neonatos tratados con bosentan con PPHN experimentaron un
descenso en la hemoglobina desde el rango de referencia basal a por debajo del límite inferior
normal durante el tratamiento.
Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite
una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales
sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de
Farmacovigilancia de Medicamentos deUso Humano: www.notificaRAM.es.
4.9 Sobredosis
Se ha administrado bosentan en dosis única de hasta 2.400 mg a voluntarios sanos y de hasta 2000
mg/día durante 2 meses a pacientes con otra enfermedad distinta a la hipertensión pulmonar. La
reacción adversa más común fue cefalea de intensidad leve a moderada.
La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá soporte
cardiovascular activo. En el período post-comercialización se ha notificado la toma de una
sobredosis de 10.000 mg de bosentan por un paciente adolescente varón. El paciente presentó
síntomas de náuseas, vómitos, hipotensión, mareos, sudoración y visión borrosa, recuperándose
completamente durante las primeras 24 horas con soporte de presión sanguínea. Nota: bosentan no
se elimina a través de la diálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: otros agentes para la hipertensión, código ATC: C02KX01
Mecanismo de acción
Bosentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los
receptores de endotelina A y B (ETAy ETB). Bosentan disminuye la resistencia vascular tanto
pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la
frecuencia cardiaca.
La endotelina-1 (ET-1), una neurohormona, es uno de los vasoconstrictores más potentes
conocidos, y también induce fibrosis, proliferación celular, hipertrofia cardiaca y remodelación,
siendo además proinflamatoria. Estos efectos están mediados por la unión de la endotelina a los
receptores ETAy ETB situados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las
concentraciones de ET-1 en tejidos y plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y
enfermedades del tejido conectivo, incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia,
insuficiencia cardiaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y
ateroesclerosis, lo cual sugiere un papel patogénico de la ET-1 en estas enfermedades. En la
hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardiaca, en ausencia de un antagonista de los
15 de 25
receptores de endotelina, las concentraciones de elevadas de ET-1 están en estrecha correlación
con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.
Bosentan compite con la unión de la ET-1 y otros péptidos ET, a ambos receptores ETAy ETB,
con una afinidad ligeramente superior por los receptores ETA(Ki= 4,1–43 nanomolar) que por los
receptores ETB (Ki= 38–730 nanomolar). Bosentan es un antagonista específico de los receptores
ET y no se une a otros receptores.
Eficacia
Modelos animales
En modelos animales de hipertensión pulmonar, la administración oral crónica de bosentan
prolongó la supervivencia, redujo la resistencia vascular pulmonar e invirtió la hipertrofia vascular
pulmonar y la hipertrofia ventricular derecha. En los modelos animales de fibrosis pulmonar,
bosentan redujo el depósito de colágeno en los pulmones.
Eficacia en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar
Se han realizado dos estudios multicéntricos, randomizados, doble ciego, controlados con placebo
en 32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352 [BREATHE-1]) pacientes adultos en
clase funcional III-IV de la OMS para la hipertensión arterial pulmonar (hipertensión pulmonar
primaria o hipertensión pulmonar secundaria principalmente a esclerodermia). Después de 4
semanas de tratamiento con 62,5 mg de bosentan dos veces al día, las dosis de mantenimiento
estudiadas en estos estudios fueron de 125 mg dos veces al día en AC-052-351 y 125 mg dos
veces al día o 250 mg dos veces al día en AC-052-352.
Bosentan fue añadido al tratamiento que en ese momento estuviese recibiendo el paciente, y que
podía incluir una combinación de anticoagulantes, vasodilatadores (p.ej., bloqueantes de los
canales del calcio), diuréticos, oxígeno y digoxina, pero no epoprostenol. Como control se empleó
placebo además del tratamiento del paciente en ese momento.
La variable primaria de eficacia en cada ensayo fue el cambio en la distancia recorrida en la
prueba de la marcha de 6 minutos a las 12 semanas para el primer estudio, y a las 16 semanas para
el segundo estudio. En ambos estudios, el tratamiento con bosentan se tradujo en aumentos
significativos de la capacidad de ejercicio. El aumento, ajustado por placebo, en la distancia
recorrida comparada con los valores basales fue de 76 metros (p = 0,02; prueba t) y 44 metros (p =
0,0002; prueba U de Mann-Whitney) como variable principal de eficacia en cada ensayo,
respectivamente. Las diferencias entre los grupos, a los que se administró 125 mg dos veces al día
o 250 mg dos veces al día, no fueron estadísticamente significativas, pero se observó una
tendencia hacia una mejoría de la capacidad de ejercicio en el grupo tratado con 250 mg dos veces
al día.
La mejoría en la distancia recorrida se observó a las 4 semanas de tratamiento, fue claramente
evidente a las de 8 semanas de tratamiento, y se mantuvo durante un total de 28 semanas de
tratamiento doble ciego en un subconjunto de pacientes.
En un análisis retrospectivo de la respuesta, basado en el cambio en la distancia recorrida, la clase
funcional OMS y la disnea de los 95 pacientes aleatorizados a recibir bosentan 125 mg dos veces
al día en los estudios controlados con placebo, se evidenció que a la semana 8, 66 pacientes habían
mejorado, 22 estaban estables y 7 habían empeorado. De los 22 pacientes estables en la semana 8,
6 mejoraron en la semana 12/16 y 4 presentaron un deterioro en comparación con los parámetros
basales. De los 7 pacientes que habían empeorado en la semana 8, 3 mejoraron en la semana 12/16
y 4 empeoraron respecto a la situación basal.
16 de 25
Sólo se evaluaron parámetros hemodinámicos invasivos en el primer estudio. El tratamiento con
bosentan provocó un aumento significativo del índice cardiaco asociado con una reducción
significativa de la presión arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar y presión auricular
derecha media.
Se observó una reducción de los síntomas de hipertensión arterial pulmonar con el tratamiento con
bosentan. La valoración de la disnea durante la prueba de la marcha mostró una mejoría en los
pacientes tratados con bosentan. En el estudio AC-052-352, el 92% de los 213 pacientes fueron
clasificados en fase basal como clase funcional III de la OMS y el 8% como clase IV. El
tratamiento con bosentan resultó en una mejoría de la clase funcional de la OMS en el 42,4% de
los pacientes (30,4% en los tratados con placebo). El cambio global en la clase funcional de la
OMS durante ambos estudios fue significativamente superior entre los pacientes tratados con
bosentan comparado con los pacientes tratados con placebo. El tratamiento con bosentan se asoció
a una reducción significativa en la tasa de deterioro clínico a las 28 semanas, comparado con los
tratados con placebo (10,7% comparado con 37,1%, respectivamente: p = 0,0015).
En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (AC-052-364
[EARLY]), l85 pacientes con HAP de clase funcional II de la OMS (con media basal en el TM6M
de 435 metros) recibieron bosentan 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 125
mg dos veces al día (n=93), o placebo (n=92) durante 6 meses. Los pacientes reclutados eran naïve
para el tratamiento de HAP (n=156) o estaban recibiendo una dosis estable de sildenafilo (n=29).
Las variables coprimarias fueron el porcentaje de cambio respecto al valor basal en las resistencias
vasculares pulmonares (RVP) y el cambio respecto al valor basal en la distancia recorrida en el
TM6M al 6º mes versus placebo. La siguiente tabla refleja el protocolo de análisis pre-
especificado.
RVP (dyn.sec/cm5) Distancia TM6M (m)
Placebo (n=88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86)
Basal (BL); media (DE) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)
Cambio respecto BL;
media (DE)
128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74)
Efecto del tratamiento -22,6% 19
IC 95% -34, -10 -4,42
Valor de p <0.0001 0.0758
RVP: resistencia vascular pulmonar
El tratamiento con bosentan se asoció con una reducción de la tasa de deterioro clínico, definida
como una variable combinada de progresión sintomática, hospitalización por HAP y muerte,
comparada con placebo (reducción proporcional del riesgo 77%, IC 95% 20%-94%, p = 0,0114).
El efecto del tratamiento fue observado mediante la mejoría del componente de progresión
sintomática. Hubo una hospitalización relacionada con el empeoramiento de la HAP en el grupo
de bosentan y tres hospitalizaciones en el grupo placebo. Solo se registró un fallecimiento en cada
grupo de tratamiento durante el periodo del estudio a doble ciego de 6 meses, no pudiéndose por
lo tanto llegar a ninguna conclusión sobre la supervivencia.
Se obtuvieron datos a largo plazo en la totalidad de los 173 pacientes que fueron tratados con
bosentan en la fase controlada y/o que fueron cambiados de placebo a bosentan en la fase de
extensión abierta del estudio EARLY. La exposición media al tratamiento con bosentan fue de 3.6
± 1.8 años (llegando a los 6.1 años), con el 73% de los pacientes tratados durante al menos 3 años
y el 62% al menos 4 años. En la fase de extensión abierta los pacientes podían recibir tratamiento
adicional para la HAP si era necesario. La mayoría de los pacientes presentaban hipertensión
17 de 25
arterial pulmonar idiopática o hereditaria (61%). En conjunto, el 78% de los pacientes se
mantuvieron en clase funcional II de la OMS. Los estimados Kaplan-Meier de supervivencia
fueron de 90% y 85% a los 3 y 4 años de iniciado el tratamiento, respectivamente. En los mismos
puntos temporales, el 88% y el 79% de los pacientes no habían presentado deterioro de la HAP
(definido como muerte por cualquier causa, trasplante pulmonar, septostomía auricular o inicio de
tratamiento con prostanoide intravenoso o subcutáneo). Se desconoce la contribución relativa del
tratamiento previo con placebo durante la fase de doble ciego, así como la de otros tratamientos
durante el periodo de extensión abierta.
En un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
(AC-052-405 [BREATHE-5]), los pacientes con HAP de clase funcional III de la OMS y
fisiología de Eisenmenger asociada a cardiopatía congénita recibieron bosentan 62,5 mg dos veces
al día durante 4 semanas seguido de 125 mg dos veces al día durante 12 semanas (n = 37, de los
que 31 tenían un cortocircuito bidireccional, predominantemente derecha-izquierda). El objetivo
principal fue demostrar que bosentan no empeora la hipoxemia. Tras 16 semanas, bosentan
aumentó la media de saturación de oxígeno en un 1,0% (IC 95% –0,7%; 2,8%) comparado con
placebo (n = 17 pacientes), demostrando que bosentan no empeora la hipoxemia. El valor medio
de resistencia vascular pulmonar se redujo significativamente en el grupo tratado con bosentan (el
mayor efecto se observó en el subgrupo de pacientes que presentaban cortocircuito intracardiaco
bidireccional). Tras 16 semanas, el incremento medio corregido por placebo en la distancia
recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos fue de 53 metros (p = 0,0079), reflejando una
mejoría de la capacidad de ejercicio. Veintiseis pacientes siguieron recibiendo bosentan durante
las 24 semanas de la fase de extensión abierta (AC-052-409) del estudio BREATHE-5 (duración
media del tratamiento = 24,4 ± 2,0 semanas), manteniéndose, en general, la eficacia.
Se realizó un ensayo abierto, no controlado, (AC-052-362 [BREATHE-4]), en 16 pacientes con
HAP asociada a infección por VIH en clase funcional III de la OMS. Los pacientes fueron tratados
con bosentan 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día
durante las 12 semanas siguientes. Después de 16 semanas de tratamiento se observaron mejorías
significativas respecto a la situación basal en la capacidad de ejercicio: el aumento medio de la
distancia en la prueba de la marcha de 6 minutos fue de 91,4 metros con respecto a los 332,6
metros basales de promedio (p < 0,001). No se pueden extraer conclusiones definitivas en relación
a los efectos de bosentan sobre la eficacia de los fármacos antirretrovirales (ver sección 4.4).
No se han realizado ensayos para demostrar los efectos favorables del tratamiento con bosentan
sobre la supervivencia. No obstante, se ha hecho un seguimiento del estado de la totalidad de los
235 pacientes que fueron tratados con bosentan en los dos estudios pivotales controlados con
placebo (AC-052-351 y AC-052-352) y/o sus dos extensiones, sin tratamiento control, en fase
abierta. La duración media de la exposición a bosentan fue de 1,9 ± 0,7 años (min : 0,1 años; max
: 3,3 años] y la media de seguimiento fue de 2,0 ± 0,6 años. La mayoría de los pacientes estaban
diagnosticados de hipertensión pulmonar primaria (72%) y se incluían en la clase funcional III de
la OMS (84%). En el conjunto global de esta población, la supervivencia estimada según el
método de Kaplan-Meier fue del 93% y 84% para el primer y segundo año desde el inicio del
tratamiento con bosentan, respectivamente. Las estimaciones de supervivencia fueron inferiores en
el subgrupo de pacientes con HAP secundaria a esclerosis sistémica. El inicio de tratamiento con
epoprostenol puede haber influido en las estimaciones de 43/235 pacientes.
Ensayo en niños con hipertensión arterial pulmonar
BREATHE-3 (AC-052-356)
Bosentan en comprimidos recubiertos con película fue evaluado en un ensayo abierto, no-
controlado, en 19 pacientes pediátricos de edad entre 3 y 15 años con hipertensión arterial
18 de 25
pulmonar. Este estudio se diseñó principalmente como un estudio farmacocinético (ver sección
5.2). Los pacientes tenían hipertensión pulmonar primaria (10 pacientes) o hipertensión arterial
pulmonar relacionada con enfermedades cardíacas congénitas (9 pacientes) y se hallaban en clase
funcional II de la OMS (n=15 pacientes, 79%), o clase III (n=4 pacientes, 21%) en el periodo
basal. Los pacientes fueron divididos en tres grupos de dosis de acuerdo con tres grupos de pesos
corporales y recibieron tratamiento con bosentan aproximandamente 2 mg/kg dos veces al día
durante 12 semanas. La mitad de los pacientes asignados a cada grupo estaba recibiendo ya
epoprostenol por vía intravenosa, esta dosis de epopostrenol se mantuvo constante durante todo el
estudio.
Se obtuvieron parámetros hemodinámicos en 17 pacientes. El aumento medio del índice cardíaco
fue de 0,5 L/min/m2, el descenso medio en la presión arterial pulmonar media fue de 8 mmHg, y
el descenso medio en la RVP de 389 dinas·seg·cm-5. Esta mejoría hemodinámica tuvo lugar tanto
con el tratamiento simultáneo con epoprostenol como sin él. Los cambios en los parámetros
relacionados con la capacidad de ejercicio en la semana 12, en relación con los parámetros
basales, fueron muy variables y ninguno fue significativo.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
FUTURE 1 fue un estudio abierto no controlado realizado con la formulaciónde comprimidos
dispersables de bosentan administrados a una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg dos veces al día
con 36 pacientes de edades entre 2 y 11 años. Fue principalmente diseñado como un estudio
farmacocinético (ver sección 5.2). En el periodo basal, los pacientes tenían HAP idiopática (31
pacientes [86%]) o HAP familiar (5 pacientes [14%]) y se hallaban en clase funcional II de la
OMS (n=23 pacientes, 64%) o clase III (n=13 pacientes, 36%). En el estudio FUTURE 1, la
exposición media al tratamiento fuer de 13,1 semanas (rango: 8,4 a 21,1). 33 de estos pacientes
tomaron un tratamiento continuado con comprimidos dispersables de bosentan a una dosis de 4
mg/kg dos veces al día en la fase de extensión no controlada FUTURE 2 durante un tratamiento
medio de 2,3 años (rango: 0,2 a 5,0 años). En el periodo basal en FUTURE 1, 9 pacientes tomaron
epoprostenol. 9 pacientes iniciaron nuevamente medicación específica para HAP durante el
estudio. La estimación por el método Kaplan-Meier de ausencia de acontecimiento durante el
empeoramiento de HAP (muerte, trasplante de riñón, o hospitalización por empeoramiento de
HAP) a los 2 años fue 78,9%. La estimación por el método Kaplan-Meier de supervivencia total a
los dos años fue de 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
En este estudio aleatorizado abierto con la formulación de comprimidos dispersables de 32 mg de
bosentan, 64 niños con HAP estable de entre 3 meses y 11 años de edad, fueron aleatorizados en
un tratamiento con bosentan durante 24 semanas con 2 mg/kg dos veces al día (n=33) o 2 mg/kg
tres veces al día (n=31). 43 (67,2%) tenían entre ≥ 2 años y 11 años, 15 (23,4%) tenían entre 1 y 2
años, y 6 (9,4%) tenían entre 3 meses y 1 año. El estudio fue principalmente diseñado como
estudio farmacocinético (ver sección 5.2) y el estudio de la eficacia fue solamente la exploración.
La etiología de la HAP, de acuerdo a la clasificación Dana Point, incluyó HAP idiopática (46%),
HAP heredada (3%), HAP asociada tras una cirugía correctiva cardíaca (38%) y HAP-CHD
asociada a shunts sistémico-pulmonar, incluyendo síndrome de Eisenmenger (13%).Los pacientes
se hallaban en clase I funcional de la OMS (n=19 pacientes, 29%), clase II (n=27 pacientes, 42%)
o clase III (n=18 pacientes, 28%) al inicio del tratamiento. Al inicio del estudio, los pacientes
fueron tratados con medicación para HAP (más frecuentemente con inhibidor de PDE-5
[sildenafil] solo [35,9%], bosentan solo 10,9%] y una combinación de bosentan, iloprost, y
sildenafilo en 10,9% de pacientes) y continuaron su tratamiento ara HAP durante el estudio.
Al inicio del estudio, menos de la mitad de los pacientes incluidos (45,3% = 29/64) se trataban con
bosentan solo sin combinación con otra medicación para HAP. El 40,6% (26/64) permanecieron
19 de 25
con monoterapia de bosentan durante las 24 semanas de tratamiento sin experimentar un
empeoramiento de HAP. El análisis sobre la población global incluida (64 pacientes) mostró que
la mayoría permanecía al menos estable (por ejemplo, sin deterioro) en base a una evaluación de la
clase funcional de la OMS específica no pediátrica (97% dos veces al día, 100 % tres veces al día)
durante el periodo de tratamiento y la impresión global de los investigadores (94% dos veces al
día, 93% tres veces al día) durante el periodo de tratamiento. La estimación por el método Kaplan-
Meier de ausencia de acontecimiento durante el empeoramiento de HAP (muerte, trasplante de
riñón, o hospitalización por empeoramiento de HAP) a las 24 semanas fue del 96,9% y 96,7% en
el grupo de dos veces al día y en el grupo de tres veces al día, respectivamente.
No hubo evidencia de un beneficio clínico con una dosis 2 mg/kg tres veces al día comparado con
2 mg/kg dos veces al día.
Estudio realizado en neonatos con hiprtension pulmonar persistente del neonato (HPPRN)
FUTURE 4 (AC-052-391)
Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego controlado con placebo en neonatos antes de término
o en término (edad gestacional 36-42 semanas) con HPPRN. Los pacientes que no respondieron
de forma óptima al óxido nítrico inhalado (iNO) almenos durante 4 horas de tratamiento continuo,
fueron tratados con comprimidos dispersables de bosentan 2 mg/kg dos veces al día (N=13) o
placebo (N=8) por sonda nasogástrica como terapia adicional a NOi hasta la retirada total del iNO
o hasta fallo del tratamiento (definido como necesidad de oxigenación por membrana extra-
corporal [ECMO] o iniciación de un vasodilatador pulmonar alternativo) y durante un máximo de
14 días.
La mediana de exposición al tratamiento fue de 4,5 (rango: 0,5 – 10,0) días en el grupo de
bosentan y 4,0 (2,5 -6,5) días en el grupo placebo.
Los resultados no indicaron un beneficio adicional de bosentan en esta población:
La mediana de duración hasta completar la retirada gradual de NOi fue de 3,7 días (95% CLs
1,17 y 6,95) con bosentan y 2,9 días (95% CLs 1,26 y 4,23) con placebo (p = 0,34).
La mediana de tiempo hasta completar la retirada gradual de la ventilación mecánica fue de
10,8 días (95% CLs 3,21 y 12,21 días) con bosentan y 8,6 días (95% CLs 3,71 y 9,66 días) con
placebo (p = 0,24).
Un paciente del grupo de bosentan sufrió un fallo en el tratamiento (requirió por protocolo
oxigenación por membrana extracorporal (ECMO)), que fue declarado en base al aumento de
los valores del Índice de Oxigenación dentro de las 8 horas después de la primera dosis del
fármaco en estudio. El paciente se recuperó dentro de los 60 días del periodo de seguimiento.
Tratamiento combinado con epoprostenol
La combinación de bosentan y epoprostenol ha sido investigada en dos ensayos: el AC-052-355
(BREATHE-2) y el AC-052-356 (BREATHE-3). El estudio AC-052-355 fue un estudio
aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, en grupos paralelos, en el que se comparó bosentan con
placebo en 33 pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave que estaban recibiendo
tratamiento con epoprostenol. El estudio AC-052-356, fue un estudio abierto, no-controlado en el
que 10 de los 19 pacientes pediátricos recibieron tratamiento concomitante con bosentan y
epoprostenol durante las 12 semanas del estudio. El perfil de seguridad de la combinación no
difirió del esperado para cada uno de los fármacos por separado, siendo la combinación bien
20 de 25
tolerada tanto en niños como en adultos. No se ha demostrado el beneficio clínico de la
combinación.
Esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa
Se han realizado dos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con
placebo en 122 (estudio AC-052-401 [RAPIDS-1]) y 190 (estudio AC-052-331 [RAPIDS-2])
pacientes adultos con esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa (tanto úlceras
digitales activas como antecedentes de úlceras digitales en el último año). En el estudio AC-052-
331, los pacientes debían de tener al menos una úlcera digital de reciente aparición, y entre los dos
ensayos un 85% de los pacientes tenían afectación digital ulcerosa activa en condiciones basales.
Después de 4 semanas de tratamiento con bosentan 62,5 mg dos veces al día, la dosis de
mantenimiento en ambos ensayos clínicos fue de 125 mg dos veces al día. La duración del
tratamiento doble ciego fue de 16 semanas en el estudio AC-052-401, y de 24 semanas en el
estudio AC-052-331.
Se permitió la administración de tratamientos para la esclerosis sistémica y las úlceras digitales si
éstos permanecían constantes durante al menos 1 mes antes del inicio del tratamiento y durante el
periodo en que en el ensayo era doble ciego.
La variable principal en ambos estudios fue el número de nuevas úlceras digitales en comparación
con la situación basal. En el grupo tratado con bosentan aparecieron menos úlceras digitales
nuevas durante la duración del tratamiento en comparación con placebo. Durante las 16 semanas
de tratamiento doble-ciego en el ensayo AC-052-401, los pacientes desarrollaron una media de 1,4
nuevas úlceras digitales en el grupo de bosentan vs 2,7 nuevas úlceras digitales en el grupo
placebo (p = 0,0042). Durante las 24 semanas de tratamiento doble-ciego en el estudio AC-052-
331, las cifras correspondientes fueron de 1,9 vs 2,7 nuevas úlceras digitales, respectivamente (p =
0,0351). En ambos estudios los pacientes que recibían bosentan tuvieron menor probabilidad de
desarrollar múltiples nuevas úlceras digitales durante el ensayo, y tardaron más tiempo en
desarrollar nuevas úlceras digitales, en comparación con los pacientes que recibían placebo. El
efecto de bosentan en la reducción del número de nuevas úlceras digitales fue más pronunciado en
los pacientes con úlceras digitales múltiples. No se observó ningún efecto de bosentan en el tiempo hasta la curación de las úlceras digitales en ninguno
de los dos ensayos.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética de bosentan ha sido estudiada principalmente en sujetos sanos. Los datos, de
carácter limitado, obtenidos en pacientes, demuestran que la exposición a bosentan en pacientes
adultos con hipertensión arterial pulmonar es unas 2 veces superior a la observada en sujetos
adultos sanos. En adultos sanos, bosentan muestra una farmacocinética dosis- y tiempo-dependiente. El
aclaramiento y el volumen de distribución disminuyen con dosis intravenosas crecientes y
aumentan con el tiempo. Después de la administración oral, la exposición sistémica es
proporcional a la dosis hasta los 500 mg. A dosis orales más elevadas, C max y AUC aumentan
menos que en proporción a la dosis.
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5.2.1 Absorción
En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de bosentan es aproximadamente del 50%, y
no se ve afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en un
período de 3 a 5 horas.
5.2.2 Distribución
Bosentan se fija en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente a la
albúmina. Bosentan no penetra en los eritrocitos.
Tras una dosis intravenosa de 250 mg se determinó un volumen de distribución (V ss ) de unos 18
litros.
5.2.3 Metabolismo o Biotransformación
Después de una dosis intravenosa única de 250 mg, el aclaramiento fue de 8,2 L/h. La vida media
de eliminación terminal (t1/2) es de 5,4 horas.
Después de la administración de dosis múltiples, las concentraciones plasmáticas de bosentan
disminuyen gradualmente al 50%–65% de las observadas después de la administración de dosis
únicas. Esta disminución probablemente se debe a la autoinducción de los enzimas hepáticos
involucrados en su metabolismo. El equilibrio estacionario se alcanza en un plazo de 3 a 5 días.
Bosentan es eliminado por excreción biliar después de su metabolismo hepático por los
isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9 del citocromo P450. Menos del 3% de la dosis oral administrada
se recupera en la orina.
Bosentan forma tres metabolitos, de los cuales sólo uno es farmacológicamente activo. Este
metabolito se excreta principalmente inalterado por vía biliar. En pacientes adultos, la exposición
al metabolito activo es mayor que en sujetos sanos. La exposición al metabolito activo puede estar
incrementada en pacientes con evidencia de colestasis.
Bosentan es un inductor del CYP3A4 y CYP2C9 y posiblemente también del CYP2C19 y la P-
glicoproteína. In vitro, bosentan inhibe la bomba exportadora de sales biliares en cultivos de
hepatocitos.
Datos in vitro han demostrado que bosentan no ejerce ningún efecto inhibidor significativo sobre
los isoenzimas del CYP ensayados (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por
consiguiente, no se espera que el bosentan aumente las concentraciones plasmáticas de fármacos
metabolizados por estos isoenzimas.
Farmacocinética en poblaciones especiales
En relación con el intervalo estudiado para cada variable, no se espera que la farmacocinética de
bosentan en adultos se vea influida de forma relevante por el sexo, peso corporal, raza o edad. No
se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 2 años.
Niños
La farmacocinética fue estudiada en pacientes pediátricos en 4 estudios clínicos (BREATHE-3,
FUTURE 1, FUTURE-3 y FUTURE-4, ver sección 5.1). Debido a los datos limitados en niños de
menos de 2 años, la farmacocinética no está bien caracterizada para esta edad.
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El estudio AC-052-356 [BREATHE-3] evaluó la farmacocinética en dosis orales únicas y
múltiples de bosentan en comprimidos recubiertos con película en 19 pacientesde edades entre 3 y
15 años con hipertensión arterial pulmonar (HAP) cuya dosis se había ajustado de acuerdo con el
peso corporal con 2 mg(kg dos veces al día. En este estudio, la exposición a bosentan disminuyó
con el tiempo en concordancia con las conocidas propiedades auto-inductoras enzimáticas de
bosentan. Los valores medios de AUC (CV%) de bosentan en pacientes pediátricos tratados con
dosis de 31,25; 62,5 ó 125 mg dos veces al día fueron de 3.496 (49), 5.428 (79) y 6.124 (27)
ng·h/mL, respectivamente, y fueron menores que el valor de 8,149 (47) ng·h/ml observado en
pacientes adultos con HAP que recibieron dosis de 125 mg dos veces al día. En el estado
estacionario, la exposición sistémica en pacientes pediátricos con pesos entre 10 y 20 kg, 20 y 40
kg y más de 40 kg fue del 43%, 67% y 75% de la observada en pacientes adultos, respectivamente.
En el estudio AC-052-365 [FUTURE 1], 36 pacientes pediátricos con edades entre 2 y11 años y
HAP fueron tratados con el comprimido dispersable. No se observó proporcionalidad de dosis ya
que las concentraciones plasmáticas de bosentan en estado estacionario y AUC fueron similares a
las dosis orales de 2 y 4 mg/kg (AUCt: 3,577 ng·h/mL para 2 mg/kg dos veces al día y 3,371
ng·h/mL para 4 mg/kg dos veces al día). La exposición media a bosentan en pacientes pediátricos
fue casi la mitad de la exposición en pacientes adultos con la dosis de mantenimiento de 125 mg
dos veces al día, aunque mostró un gran solapamiento con la exposición en adultos.
En el estudio AC-052-373 [FUTURE], con comprimidos dispersables, la exposición a bosentan en
pacientes tratados con 2 mg/kg dos veces al día fue comparable con la del estudio FUTURE1. En
la población global (n=31), 2 mg/kg dos veces al día dio lugar a una exposición diaria de 8.535
ng·h/ml; AUCtue de 4.268 ng·h/ml(CV:61%). En pacientes de entre 3 meses y 2 años , la
exposición diaria fue de 7.879 ng·h/ml; AUCt fue 3.939 ng·h/ml (CV:72%). En pacientes de entre
3 meses y 1 año (n=2), AUCt fue 5.914 ng·h/ml(CV:85%) y en pacientes de entre 1 y 2 años
(n=7), AUCtfue de 3.507 ng·h/ml (CV: 70%). En los pacientes de más de 2 años (n=22), la
exposición diaria fue de 8.820 ng·h/ml; AUCt fue .4.410 ng·h/ml (CV:58%). La dosis de bosentant
2 mg/kg tres veces al día no incrementó la exposición, la exposición diaria fue 7.275ng·h/ml (CV:
83%, n=27)
En base a los hallazgos de los estudios BREATHE-3, FUTURE 1 and FUTURE-3, parece que la
exposición a bosentan alcanza una meseta a dosis inferiores en pacientes pediátricos que en
adultos, y que las dosis superiores a 2 mg/kg dos veces al día (4mg/kg dos veces al día o 2 mg/kg
tres veces al día) no resultarán en una mayor exposición a bosentan en pacientes pediátricos.
En el estudio AC-052-391 [FUTURE 4] en neonatos, las concentraciones de bosentan
incrementaron lentamente y continuamente durante el primer intervalo de dosis, dando lugar a una
exposición menor (AUC0-12 sangre: 164 ng·h/ml, n=11). En el estadio estacionario, AUCt fue
6.165 ng·h/ml (CV: 133%, n=7) el cual es similar a la exposición observada en adultos con HAP
que reciben 125 mg dos veces al día y teniendo en cuenta un radio de distribución sangre/plasma
de 0,6.
Se desconocen las consecuencias de estos hallazgos, en relación con la hepatotoxicidad. El sexo y
el uso concomitante de epoprostenol intravenoso no tuvieron un efecto significativo sobre la
farmacocinética de bosentan.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no se observaron cambios
relevantes en la farmacocinética. En el estado estacionario el AUC de bosentan y el AUC del
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metabolito activo, Ro 48-5033, fueron un 9% y un 33% más altos, respectivamente, en pacientes
con insuficiencia hepática leve comparados con los valores observados en voluntarios sanos.
El impacto de insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) sobre la farmacocinética
de bosentan y de su principal metabolito Ro 48-5033 ha sido investigado en un estudio en el que
se incluyeron 5 pacientes con hipertensión pulmonar asociada a hipertensión portal e insuficiencia
hepática clase B de Child-Pugh y 3 pacientes con hipertensión arterial pulmonar por otras causas
con función hepática normal. En los pacientes con insuficiencia hepática clase B de Child-Pugh, el
AUC media (IC 95%) de bosentan en el estado estacionario fue de 360 (212-613) ng.h/mL, es
decir, 4,7 veces superior, y el AUC media (IC 95%) del metabolito activo Ro 48-5033 fue de 106
(58.4-192) ng.h/mL, es decir, 12,4 veces superior, que en pacientes con función hepática normal
(bosentan: media [IC 95%] AUC : 76,1 [9,07-638] ng.h/mL; Ro 48-5033: media [IC 95%] AUC
8,57 [1,28-57,2] ng.h/ml). Aunque el número de pacientes fue limitado y la variabilidad elevada,
estos datos indican un marcado incremento de la exposición a bosentan y a su principal metabolito
Ro 48-5033 en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh).
No se ha estudiado la farmacocinética de bosentan en pacientes con insuficiencia hepática clase C
de Child-Pugh. Bosentan Accordpharma está contraindicado en pacientes con insuficiencia
hepática moderada a grave, es decir clase B o C de Child-Pugh (ver sección 4.3).
Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–30 mL/min), las
concentraciones plasmáticas de bosentan disminuyeron en aproximadamente un 10%. Las concentraciones
plasmáticas de los metabolitos de bosentan fueron aproximadamente dos veces superiores en estos
pacientes en comparación con los valores en voluntarios con función renal normal. No se requiere de ajuste
de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se tiene experiencia clínica específica en pacientes
sometidos a diálisis. Dadas las propiedades fisicoquímicas y el alto nivel de fijación a proteínas, no se
espera que bosentan sea eliminado de la circulación de forma significativa mediante diálisis (ver sección
4.2).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Un estudio de carcinogénesis a 2 años en ratones mostró una mayor incidencia combinada de
carcinomas y adenomas hepatocelulares en machos, pero no en hembras, a concentraciones
plasmáticas entre 2 a 4 veces las concentraciones plasmáticas alcanzadas a dosis terapéuticas en el
ser humano. En ratas, la administración oral de bosentan durante 2 años produjo un pequeño
aumento significativo en la incidencia combinada de carcinomas y adenomas de células foliculares
de tiroides en machos, pero no en hembras, a concentraciones plasmáticas de entre 9 a 14 veces las
concentraciones plasmáticas alcanzadas a dosis terapéuticas en el ser humano. Las pruebas de
genotoxicidad con bosentan fueron negativas. En ratas, se observó evidencia de discretas
alteraciones hormonales tiroideas inducidas por bosentan. Sin embargo, no hubo evidencia de que
bosentan afectara la función tiroidea (tiroxina, TSH) en el ser humano.
Se desconoce el efecto de bosentan sobre la función mitocondrial.
Bosentan ha demostrado ser teratógeno en ratas a niveles plasmáticos superiores a 1,5 veces las
concentraciones plasmáticas alcanzadas a las dosis terapéuticas en humanos. Los efectos
teratógenos, entre los que se incluyen malformaciones de cabeza, cara y grandes vasos, fueron
dosis-dependientes. La similitud del patrón de malformaciones observadas con otros antagonistas
de los receptores de la ET, así como en ratones carentes de ET indica un efecto de clase. Deberán
adoptarse las precauciones adecuadas en mujeres en edad fértil (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.6).
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Se ha asociado el desarrollo de atrofia testicular tubular y deficiencia de fertilidad con la
administración crónica de antagonistas de los receptores endoteliales en roedores.
En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra, no se observaron efectos en el recuento,
movilidad y viabilidad de los espermatozoides, ni sobre el apareamiento o fertilidad a
exposiciones que fueron 21 y 43 veces el nivel terapéutico estimado en humanos, respectivamente,
así como tampoco se observaron efectos adversos en el desarrollo del embrión previo a la
implantación o sobre la implantación.
Se observó un ligero incremento de la incidencia de atrofia testicular tubular en ratas a las que se
administró bosentan oral a dosis tan bajas como 125 mg/kg/día (alrededor de 4 veces la dosis
máxima recomendada en humanos [DMHR] y la dosis más baja analizada) durante dos años pero
no a dosis tan altas como 1500 mg/kg/día (alrededor de 50 veces la DMHR) durante 6 meses. En
un estudio de toxicidad de ratas jóvenes, en el que las ratas fueron tratadas desde el Día 4 tras el
parto hasta edad adulta, se observó disminución de los pesos absolutos de testículos y epidídimos
y un número reducido de espermatozoides en epidídimos tras el destete. El índice NOAEL fue 21
veces (a Día 21 post parto) y 2,3 veces (a Día 69 post parto) la exposición terapéutica en humanos.
Sin embargo, no se detectaron efectos en el desarrollo general, crecimiento, función sensorial y congitiva ni
en la reproducción a 7 veces (machos) y 19 veces (hembras) la exposición terapéutica en humanos a Día 21
post parto. En edad adulta (69 días post-parto) no se detectaron efectos de bosentan a 1,3 veces (machos) y
2,6 veces (hembras) la exposición terapéutica en niños con HAP.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Almidón de maíz
Almidón pregelatinizado (maíz)
Carboximetil almidón sódico de patata
Povidona
Estearato de magnesio
Cubierta pelicular:
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E 171)
Triacetina
Talco
Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro rojo (E172)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
Blíster PVC/PE/PVDC-aluminio: No conservar a temperatura superior a 30°C.
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Blíster aluminio-aluminio: No requiere.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster de PVC/PE/PVDC-aluminio o blíster aluminio-aluminio
Envase de cartón que contiene 56 comprimidos recubiertos con película.
6.6 Precauciones especiales de eliminación 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras
manipulaciones
Ninguna especial para su eliminación.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center.
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6ª planta.
08039, Barcelona
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Mayo 2015
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Mayo 2015