Fiebre Periodica

334 An Esp Pediatr 2002;57(4):334-44

ARTCULO ESPECIAL

Fiebre peridicaI. Mongil Ruiz y V. Canduela Martnez

Hospital de Laredo. Cantabria. Espaa.

Se puede definir la fiebre peridica como la aparicin deepisodios recurrentes de fiebre cuya duracin oscila entreunos pocos das y varias semanas, separados por pero-dos variables en los que el paciente se mantiene asinto-mtico y que se van repitiendo a lo largo de meses. Estoscuadros son poco frecuentes en la prctica diaria, pero enocasiones plantean importantes problemas de diagnsticodiferencial con infecciones recurrentes, cncer y enfer-medades del tejido conjuntivo. El propsito de esta revi-sin es agrupar los diferentes cuadros clnicos, descritosde forma dispersa en la bibliografa, para obtener una vi-sin global, y al mismo tiempo pormenorizada.

Se han dividido estos procesos en dos categoras: here-ditarios (fiebre mediterrnea familiar, sndrome hiperin-munoglobulemia D [hiper-IgD], sndrome de fiebre peri-dica asociado al factor de necrosis tumoral, sndrome deMuckle-Wells y urticaria familiar por fro) y no heredita-rios (sndrome de fiebre peridica, faringitis, estomatitisaftosa y adenitis [sndrome PFAPA], neutropenia cclica,sndrome neurolgico, cutneo y articular crnico de lainfancia [sndrome CINCA], enfermedad de Castleman, sar-coidosis infantil precoz y sndrome de Blau). Aunque eldiagnstico es fundamentalmente clnico, en los ltimosaos se han realizado numerosos avances en el conoci-miento de las bases moleculares y genticas de los proce-sos hereditarios, que representan una ayuda importantepara establecer el diagnstico y mejorar el tratamiento.

Palabras clave:Fiebre peridica. Fiebre mediterrnea familiar. Sndro-

me hiper-IgD. Receptor de factor de necrosis tumoral(TNF). Sndrome de Muckle-Wells. Sndrome PFAPA. Sn-drome CINCA. Neutropenia cclica. Sndrome de Blau. En-fermedad de Castleman.

PERIODIC FEVERPeriodic fever can be defined as recurrent episodes of

fever lasting from a few days to several weeks separated bysymptom-free intervals of variable duration, recurringthroughout several months. Although these clinical pic-tures are unusual in clinical practice, in some instancesthe differential diagnosis with recurrent infections, ma-lignancies and connective tissue diseases is difficult. The

aim of this review is to group together these different clin-ical pictures, which are dispersed in the literature, to ob-tain an overall and detailed perspective.

We classified these processes in two categories: heredi-tary (familial Mediterranean fever, hyper-IgD syndrome,tumor necrosis factor-receptor-associated periodic syn-drome, Muckle-Wells syndrome and familial cold ur-ticaria) and non-hereditary (periodic fever, aphthousstomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome [PFA-PA syndrome], cyclic neutropenia, chronic infantile neu-rological cutaneous and articular syndrome [CINCA syn-drome], Castlemans disease, early onset sarcoidosis andBlau syndrome). Although diagnosis is essentially clini-cal, in recent years many advances have been made in theknowledge of the molecular and genetic bases of heredi-tary diseases, which may be of considerable help in estab-lishing the diagnosis and improving treatment.

Key words:Periodic fever. Familial Mediterranean fever. Hyper-IgD

syndrome. TNF receptor. Muckle-Wells syndrome. PFAPAsyndrome. CINCA syndrome. Cyclic neutropenia. Blau syn-drome. Castlemans disease.

INTRODUCCINLa fiebre peridica se define como la aparicin de epi-

sodios recurrentes de fiebre cuya duracin oscila entreunos pocos das y varias semanas, separados por pero-dos variables en los que el paciente est asintomtico. En-tre las posibles causas de este tipo de fiebre se encuen-tran las infecciones, el cncer y las enfermedades deltejido conjuntivo, as como un conjunto de trastornoscuya caracterstica fundamental es la recurrencia de la fie-bre a lo largo de los aos. Estos ltimos son los que se re-visan en el presente trabajo.

Esta revisin bibliogrfica tiene dos propsitos. El pri-mero de ellos es intentar agrupar los diferentes cuadrosclnicos y realizar una descripcin conjunta de stos paraobtener una visin global y al mismo tiempo pormenori-zada, que permita diagnosticarlos y distinguirlos de otrasenfermedades de presentacin clnica parecida. Por otraparte, muchos de estos procesos son hereditarios y cree-

Correspondencia: Dr. I. Mongil Ruiz.Marqus de Comillas, 9, 7. izqda. 39770 Laredo. Cantabria. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

Recibido en abril de 2002.Aceptado para su publicacin en junio de 2002.

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Mongil Ruiz I y Canduela Martnez V. Fiebre peridica

mos que es interesante analizar los avances realizadosen los ltimos aos acerca de las alteraciones molecularesy genticas que los originan, siempre con la intencin defacilitar el diagnstico y el tratamiento.

Para acometer este estudio, se ha realizado la bsque-da bibliogrfica en Medline utilizando como palabra cla-ve periodic fever, sin establecer, en principio, ningn li-mitador respecto al lenguaje, aos de bsqueda o tipode artculo. Se ha revisado la base de datos Cochrane yotras bases de medicina basada en la evidencia y no sehan encontrado referencias al sndrome de fiebre peri-dica. Asimismo, y debido a la dispersin con que se pu-blica la informacin sobre estos cuadros clnicos, ha sidonecesario investigar especficamente determinados proce-sos o algunos aspectos concretos de los mismos: genti-cos, clnicos o teraputicos. Para ello se han utilizado losoperadores booleanos (AND,OR,NOT) para relacionarvarios de estos aspectos con las diversas enfermedadesque a continuacin se describen.

Con el fin de simplificar la exposicin, se ha clasifi-cado la fiebre peridica en dos categoras: hereditaria(tabla 1) y no hereditaria (tabla 3). No obstante, hay quetener en cuenta que algunos cuadros descritos como nohereditarios y cuya aparicin es fundamentalmente es-pordica tienen, en ocasiones, un carcter familiar y he-reditario.

FIEBRE PERIDICA HEREDITARIA

Fiebre mediterrnea familiarLa fiebre mediterrnea familiar es una enfermedad he-

reditaria transmitida con patrn autosmico recesivo, fre-cuente en las poblaciones de la cuenca mediterrnea:judos sefardes, turcos, rabes, griegos, espaoles, italia-nos, etc. Se caracteriza por episodios de fiebre y serositis(peritonitis, pleuritis o artritis) de comienzo sbito. Lasmanifestaciones tienen una duracin breve, de entre 6 h

y 4 das. La mayora de los pacientes (90%) sufre su pri-mera crisis antes de los 20 aos de edad1,2.

El 95 % de los enfermos presenta dolor abdominal deuno o 2 das de evolucin, a menudo con signos de irri-tacin peritoneal. Algunos casos, sin embargo, se mani-fiestan por dolor abdominal moderado sin peritonitisfranca1,2. No es infrecuente la monoartritis con derramede rodilla, codo o mueca. En cambio, la artritis crnica yla poliartritis migratoria son raras2. El dolor torcico se-cundario a pleuritis se observa en el 30% de los pacien-tes1, mientras que la pericarditis afecta a menos del 1%3.En ocasiones, los varones sufren una inflamacin agudadel escroto4. Un fenmeno muy caracterstico de la fie-bre mediterrnea familiar es la aparicin de lesiones cut-neas parecidas a la erisipela, que se localizan en los pieso en la zona pretibial y que se identifican en el 7 al 40%de los pacientes2. Los episodios de fiebre aislada son ra-ros. La complicacin ms grave de esta enfermedad es laamiloidosis, cuya prevalencia vara segn la etnia afecta-da. La amiloidosis es especialmente frecuente en los ju-dos sefardes5.

No hay ningn dato de laboratorio que sea especficode esta enfermedad. Durante los episodios agudos se

TABLA 1. Caractersticas de la fiebre peridica hereditaria

Fiebre mediterrnea Sndrome de hiper-IgD

Sndrome asociado Sndrome familiar a receptor TNF de Muckle-Wells

Ascendencia Judos, turcos, italianos, etc. Holandeses y franceses Irlandeses, escoceses Norte de Europa

Patrn de herencia Autosmico recesivo Autosmico recesivo Autosmico dominante Autosmico dominante

Duracin de los brotes (das) < 2 4-6 > 14 < 2

Sntomas asociados a la fiebre Serositis, Adenitis cervical Conjutivitis, Sordera neurosensorialAlteracin escrotal, Mialgalgia localizadaErisipela-like

Laboratorio C5a inhibidor disminuido IgD > 100 U/ml Receptor srico de TNF No especficoen las serosas tipo 1 disminuido

Gen MEFV Gen de mevalonato cinasa Gen de receptor de TNF CIAS1tipo 1

Tratamiento Colchicina No disponible Etanercept Corticoides

TNF: factor de necrosis tumoral.

TABLA 2. Criterios diagnsticos de PFAPA

1. Fiebre peridica de aparicin regular que comienza antes delos 5 aos de edad

2. Sntomas constitucionales sin signos de infeccin respiratoriasuperior con, al menos, uno de lo siguientes signos clnicos:

a) Estomatitis aftosab) Adenopatas cervicalesc) Faringitis

3. Exclusin de neutropenia cclica

4. Intervalo entre los episodios completamente asintomticos

5. Desarrollo y crecimiento completamente normales

PFAPA: periodic, fever, aphtous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis.


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produce un aumento de la protena C reactiva (PCR), defibringeno y de amiloide A. La presencia de proteinuriadebe dirigir nuestra atencin hacia una posible amiloido-sis, aunque sta es excepcional en la edad peditrica. Es-tos pacientes tienen un dficit de una proteasa especficaque se encuentra en los lquidos de las membranas sero-sas y cuya funcin es inactivar a la interleucina 8 (IL-8) yal factor quimiotctico del complemento C5a6. Actual-mente, esta proteasa slo se determina en los laboratoriosde investigacin.

El gen de la fiebre mediterrnea familiar (MEFV) se lo-caliza en el brazo corto del cromosoma 167. Fue aislado yclonado en 19978,9. Codifica una protena de 781 amino-cidos, la denominada pirina o marenostrina. Este gen seexpresa en las clulas mielocticas, fundamentalmente du-rante la diferenciacin medular. Algunos mediadores dela inflamacin, como el interfern g y el factor de necro-sis tumoral (TNF), actan tambin como estmulos poten-tes para la expresin del gen. Se desconoce cul es lafuncin precisa de la marenostrina, pero es posible queregule la respuesta inflamatoria de los neutrfilos10. Elgen MEFV consta de 10 exones. Se han descrito, comomnimo, 28 mutaciones de este gen, la mayora de lascuales se sita en el mismo exn (el exn 10). Son muta-ciones sin sentido que originan la sustitucin de un ami-nocido por otro en la protena resultante. Las dos muta-ciones ms frecuentes son la M694V (la metionina esremplazada por valina en el codn 694), presente enel 20-67% de los casos, y la V726A, que se detecta en el7-35% de los pacientes. Los lmites son tan amplios por-que la incidencia depende de la poblacin que se estu-die11. Est demostrado que la mutacin M694A se asociaa una enfermedad mucho ms grave y con mayor riesgode amiloidosis que la V726A. Asimismo, se sabe que lospolimorfismos del gen del amiloide srico A incremen-

tan la predisposicin a la amiloidosis renal, sea cual sea lamutacin del gen MEFV. La gravedad de la enfermedaddepende tambin de ciertos polimorfismos de un gen delas cadenas alfa de clase I del complejo mayor de histo-compatibilidad12.

El diagnstico es fundamentalmente clnico. Se deberealizar una anamnesis meticulosa que abarque los an-tecedentes personales y familiares y las caractersticas delos episodios. Es fundamental la exploracin duranteuna crisis, ya que durante los perodos asintomticosno se detectan signos fsicos. En algunos casos, la res-puesta a la colchicina tambin puede contribuir al diag-nstico13. Para la confirmacin del diagnstico puedeser til el estudio molecular de las mutaciones del genMEFV. No obstante, la mayora de los laboratorios estu-dian las cinco mutaciones ms frecuentes (M694V,V726A, V680I, E148Q y V694I), de forma que algunasmutaciones poco habituales pueden pasar desaperci-bidas12.

El tratamiento con colchicina previene los brotes febri-les en el 60% de los pacientes y reduce el nmero de epi-sodios en otro 20-30%. Adems, la colchicina disminuyeen gran medida la aparicin de amiloidosis, incluso en lospacientes en los que no evita las crisis febriles2,14. La col-chicina no mejora un brote ya instaurado; en estos casos,el diclofenaco proporciona un alivio eficaz de los sn-tomas.

Sndrome de hiper-IgDLos pacientes que sufren este sndrome presentan cri-

sis de fiebre recurrente que suelen comenzar en el pri-mer ao de vida. Los brotes se caracterizan por picosde fiebre y escalofros que duran entre 4 y 6 das, se-guidos de una disminucin gradual de la fiebre. Estosepisodios se repiten cada 4-6 semanas, aunque el inter-

TABLA 3. Caractersticas ms importantes de la fiebre peridica no hereditaria

Sndrome PFAPA Neutropenia cclica Sndrome CINCASarcoidosis Artritis idioptica

infantil precoz juvenil sistmica

Edad de Menores de 5 aos Frecuentemente menores Neonatal Menores de 4 aos Menores de 5 aoscomienzo de 5 aos Muy raro

< 1 ao

Duracin de 4 3 Variable Variable > 30fiebre (das)

Intervalo entre 3-8 semanas 18-24 das Variable Variable Muy variablelos episodios

Sntomas Estomatitis aftosa Estomatitis aftosa Exantema Exantema Exantema evanescenteasociados Adenitis Faringitis Meningitis crnica Uveitis Adenopatas

Faringitis Infecciones bacterianas Poliartritis Poliartritis Hepatoesplenomegaliagraves Adenitis

Neutropenia

Secuelas No Gingivitis crnica Retraso mental Ceguera Afectacin articularPrdida de dientes Retraso crecimiento Insuficiencia renalPerforacin Artropata grave Retraso del crecimiento

visceral abdominal Complicaciones infecciosas

PFAPA: periodic, fever, aphtous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis; CINCA: chronic, infantile, neurologic, cutaneous, articular.

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valo vara en gran medida de unos pacientes a otros eincluso en un mismo paciente, y pueden estar desenca-denados por vacunaciones, traumatismos mnimos, ciru-ga o estrs15. Por lo general, la fiebre se acompaa deadenopatas cervicales, dolor abdominal, vmitos y dia-rrea. En ocasiones aparece hepatoesplenomegalia, cefa-lea, artralgias o artritis de grandes articulaciones, y unaerupcin maculopapulosa eritematosa o incluso prpu-ra petequial. En una minora de pacientes se observanlceras aftosas en la boca o la vagina. Los sntomas de-saparecen al resolverse la crisis, pero las manifestacio-nes dermatolgicas y articulares lo hacen ms lentamen-te. Durante los episodios febriles se produce una intensareaccin de fase aguda con leucocitosis y elevacin dela PCR15,16.

En la gran mayora de los pacientes se constata unaelevacin persistente de las concentraciones de IgD(> 100 U/ml) que, combinada con el cuadro clnico ca-racterstico, permite diagnosticar el sndrome. Hay quetener en cuenta que los pacientes menores de 3 aospueden tener unos valores normales de IgD17. Ms del80% de los enfermos tiene, adems del aumento de IgD,una elevacin de la IgA18.

El sndrome de hiper-IgD se transmite con carcter au-tosmico recesivo. La mayor parte de los casos descritospertenece a naciones de Europa occidental, de los cualesel 60% corresponden a Francia y Holanda17. El gen se en-cuentra en el brazo largo del cromosoma 12 y fue clona-do e identificado, en 1999, como el gen de la mevalona-tocinasa19, una importante enzima de la va metablicadel colesterol que sigue a la 3-hidroxi-3-metilglutaril-co-enzima A reductasa. En los pacientes con sndrome de hi-per-IgD, la actividad de la mevalonatocinasa es entre el5 y el 15% de la actividad normal; como consecuencia deello, las cifras de colesterol son ligeramente bajas y, du-rante las crisis, la excrecin urinaria de cido mevalnicoaumenta de forma moderada20. Casi todos los pacientespresentan una mutacin sin sentido con caractersticasheterozigticas en el gen de la mevalonatocinasa. Ms del80% tiene la mutacin V377I; las dems mutaciones sonmucho menos frecuentes20. La mutacin V377I produceuna ligera reduccin de la estabilidad y de la capacidadcataltica de la enzima mevalonatocinasa21. En menos del1% de los casos existe una deficiencia completa de la me-valonatocinasa cuyo resultado es la aciduria mevalnica,enfermedad rara que se caracteriza por retraso del creci-miento, retraso cognitivo, miopata, ataxia, hipotona ycataratas22. Se desconoce el motivo por el que esta defi-ciencia enzimtica desencadena un cuadro inflamatoriode fiebre peridica.

El diagnstico se establece cuando, en un paciente quepresenta las caractersticas clnicas anteriormente descri-tas, se detecta una elevacin persistente de la IgD (2 de-terminaciones de IgD superiores a 100 U/ml, separadaspor un intervalo de un mes)17. Para confirmarlo es nece-

sario detectar la mutacin V377I. Si el resultado es negati-vo y la sospecha clnica es alta, se puede secuenciar elgen en busca de otras mutaciones. Otra posibilidad es de-terminar la actividad enzimtica de la mevalonatocinasa,pero se trata de un procedimiento muy costoso. El anli-sis del cido mevalnico en la orina puede ser til para eldiagnstico, pero su elevacin durante los brotes de fie-bre es muy discreta y no aparece en todos los casos 17.

No existe un tratamiento satisfactorio para todos los en-fermos de sndrome de hiper-IgD. Hay casos puntualesde respuesta favorable a la administracin de corticoi-des, inmunoglobulina intravenosa, colchicina o ciclospo-rina, pero estos tratamientos han sido ineficaces en otrospacientes15. Segn un estudio aleatorizado, transversal y adoble ciego recientemente publicado, la talidomida nodisminuye la actividad de esta enfermedad23. Actualmen-te se est realizando un ensayo con sinvastatina.

Los enfermos con sndrome de hiper-IgD sufren episo-dios de fiebre durante toda su vida. Estos brotes son mu-cho ms frecuentes durante la infancia y la adolescencia,y posteriormente pueden desaparecer durante meses oincluso aos. No se han descrito casos de amiloidosis.Salvo alguna rara excepcin, la artritis que acompaa aalgunas crisis no provoca la destruccin articular17.

Sndrome peridico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral

Descrito en una familia numerosa irlandesa en 1982,fue denominado inicialmente fiebre hiberniana familiar24.Despus se ha identificado en muchos grupos tnicos25.Se transmite con carcter autosmico dominante. Los pa-cientes con este sndrome sufren episodios de fiebre queduran como mnimo uno o 2 das, pero es muy frecuen-te que las crisis sean prolongadas (ms de una semana)y en ocasiones pueden alcanzar hasta varias semanas. Enms del 80 % de los casos, la fiebre se asocia a dolor ysensacin de tirantez en grupos musculares, con caracte-rsticas migratorias. Es frecuente el dolor abdominal, a ve-ces de tipo clico, y puede acompaarse de nuseas, v-mitos, diarrea o estreimiento. La conjuntivitis dolorosa,con o sin edema periorbitario, tambin es bastante habi-tual26. Durante los brotes es frecuente la aparicin de unexantema en el tronco y las extremidades; ms del 60%tiene mculas eritematosas o placas de edema debidas ala infiltracin perivascular e intersticial de clulas mono-nucleares27. A menudo se observan artralgias de grandesarticulaciones, pero la artritis es muy rara. Otros snto-mas son el dolor testicular y la cefalea26.

Los datos clnicos que ms pueden ayudar a diferenciarel sndrome peridico asociado al TNF de otros sndro-mes de fiebre peridica son el carcter prolongado de losepisodios de fiebre, la conjuntivitis y las mialgias localiza-das. Es posible, sin embargo, que las manifestaciones cl-nicas de este sndrome en un paciente determinado seanmuy imprecisas o vagas: algunas personas presentan ni-


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camente dolor muscular peridico o conjuntivitis recu-rrente, y otros slo manifiestan fiebre de repeticin25,26.

Durante los episodios se detecta neutrofilia y un au-mento de PCR. Hay un incremento policlonal de inmu-noglobulinas, en especial de la IgA. La IgD tambin pue-de estar elevada, pero su valor es casi siempre inferior a100 U/ml26. El dato de laboratorio ms caracterstico esla disminucin de los niveles del receptor soluble de tipo1 del TNF (< 1 ng/ml)28.

Se han identificado varias mutaciones sin sentido en elgen del receptor de tipo 1 del TNF-a, situado en el brazocorto del cromosoma 12 (12p13)29. Es un receptor demembrana de 55 kDa con cuatro dominios extracelularesricos en cistena y un motivo intracelular involucrado enla transduccin de seales mediante la interaccin pro-tena-protena. Este receptor se expresa en un gran n-mero de clulas y permite interiorizar las seales delTNF-a, una molcula pleiotrpica que provoca la secre-cin de citocinas, la activacin de los leucocitos, fiebre ycaquexia. Al ser activado, el receptor activa a su vez auna proteasa que produce su escisin y la liberacin desu parte extracelular hacia la circulacin, donde actacomo un inhibidor del TNF-a28. Se han detectado, al me-nos, 16 mutaciones en el receptor tipo 1 de TNF; todasellas afectan los dos primeros subdominios de la protena,ricos en cistena, que dependen de los exones 2, 3 y 4 dela secuencia genmica. Por ello, se cree que las anoma-las estructurales del receptor ocasionaran una alteracinde la escisin y liberacin del mismo hacia la circulaciny, de este modo, una incapacidad para inhibir el TNF-a.El resultado sera una reaccin inflamatoria persistente.Sin embargo, esta hiptesis no es coherente con el he-cho de que hay al menos 2 mutaciones que no desenca-denan una alteracin estructural que afecte a la escisin yliberacin del receptor30,31.

Por lo que respecta al diagnstico, la mayora de lospacientes presentan cifras sricas del receptor de ti-po 1 del TNF inferiores a 1 ng/ml. Este valor, sin embar-go, puede ser normal durante un brote. Por este motivo,la clave del diagnstico reside en el anlisis gentico mo-lecular. La secuenciacin del ADN del gen detectar lasmutaciones conocidas e incluso las nuevas. El sndromeperidico asociado al receptor del TNF tiene una pene-trancia incompleta, de modo que no todos los pacientesque presentan mutaciones tienen sntomas31.

Los enfermos con sndrome peridico asociado al re-ceptor del TNF responden al tratamiento con corticoidesorales en dosis elevadas. Hay una gran mejora inicial queva disminuyendo con el tiempo, siendo necesario incre-mentar la dosis26. La colchicina es inefectiva29. Dadas lascaractersticas fisiolgicas de esta enfermedad, la inhibi-cin de la actividad del TNF-a parece un tratamiento l-gico y coherente. El etanercept es una protena dimricade fusin, obtenida por ingeniera gentica, que consisteen 2 copias del dominio extracelular del receptor de ti-

po 2 del TNF unidas al fragmento Fc de IgG1 humana, loque le confiere una semivida muy larga. Este frmaco seune de forma muy eficaz tanto al TNF-a soluble como alunido a las clulas, atenuando sus efectos biolgicos. Enun estudio, el tratamiento con 25 mg de etanercept, ad-ministrado 2 veces por semana, consigui una mejoranotable en 6 de 8 pacientes32. Con una pauta parecida seha conseguido la remisin de un sndrome nefrtico enun paciente con amiloidosis33.

El pronstico depende fundamentalmente de la exis-tencia o no de amiloidosis, presente en el 25% de las fa-milias afectadas25. Los depsitos de amiloide provocanuna afectacin renal e incluso insuficiencia heptica.Cuando se detecta la amiloidosis en un paciente, todoslos miembros afectados de la familia tienen un alto ries-go de amiloidosis, por lo que es recomendable hacer unadeteccin selectiva de la proteinuria mediante una tirareactiva32.

Sndrome de Muckle-Wells y urticaria familiar por fro

El sndrome de Muckle-Wells, descrito en 1962 por es-tos autores, se transmite con carcter autosmico domi-nante34. Se ha descrito en varias familias, la mayora deellas del norte de Europa35. Las manifestaciones comien-zan en los primeros aos de la vida, por lo general du-rante el primer ao. Se caracterizan por brotes de fiebrems urticaria, artritis, dolor abdominal y conjuntivitis.Estos episodios duran 24-48 h36. Durante las crisis seconstata el aumento de los reactantes de fase aguda: ve-locidad de sedimentacin elevada, leucocitosis e hiper-gammaglobulinemia37. En el transcurso de la enferme-dad se produce una sordera neurosensorial cuya edadde aparicin vara de una familia a otra38. Algunos pa-cientes pueden sufrir una amiloidosis, fundamentalmen-te renal, que ocasiona un sndrome nefrtico e insufi-ciencia renal terminal39.

La urticaria familiar por fro o sndrome autoinflamato-rio familiar por fro es similar al sndrome de Muckle-Wells, diferencindose nicamente en que es desencade-nada por exposicin al fro y que no se observa sorderaneurosensorial. Las crisis comienzan 2-4 h despus de laexposicin al fro y se caracterizan por fiebre, urticaria,artralgias y conjuntivitis, con una duracin media de 12 h.En la serie de Hoffman et al40 se detect amiloidosis enuno de 45 pacientes40.

El gen responsable de ambos cuadros se localiza en elcromosoma 1 (1q44)41,42. En noviembre de 2001, Hoff-man identific y secuenci el gen, llamado CIAS143. En-contr cuatro mutaciones distintas, tres de ellas en fami-lias con urticaria familiar por fro y la cuarta en unafamilia con sndrome de Muckle-Wells. Este gen se ex-presa en los leucocitos y codifica una protena con un do-minio pirina y una regin con motivos de repeticin ricosen leucina, lo que sugiere que desempea un papel im-

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portante en la regulacin de la inflamacin y de la apop-tosis.

No se ha encontrado un tratamiento efectivo para es-tos sndromes, aunque en algn caso se ha obtenido unabuena respuesta a dosis bajas de corticoides. Asimismo,se ha informado de una familia en la que el tratamientocon colchicina ha conseguido disminuir la intensidad yla frecuencia de los brotes. Se desconoce si el tratamientocon colchicina podra prevenir la amiloidosis44.

FIEBRE PERIDICA NO HEREDITARIA

Sndrome PFAPAFue descrito en 1987 por Marshall et al45. Posterior-

mente se han publicado series ms amplias que superanlos 90 pacientes46,47. En Espaa, se han descrito algunoscasos48. El acrnimo PFAPA (del ingls periodic fever,aphthous stomatitis, pharyngitis y cervical adenitis) seacu en el ao 198949. Se desconoce la etiopatogenia deeste cuadro. No se ha conseguido aislar ningn agente in-feccioso. Se ha propuesto una posible alteracin de laregulacin inmunitaria, pero no se ha podido demostrarnada en este sentido50. El hecho de que un gran nmerode pacientes responda a una dosis nica de corticoidesindica que los sntomas pueden ser causados por citoci-nas proinflamatorias, ms que por infecciones. Los estu-dios preliminares sobre las citocinas en los pacientes conPFAPA indican que varias citocinas aumentan durante losepisodios febriles, fundamentalmente el interfern g, elTNF y la IL-646.

El PFAPA se caracteriza por episodios frecuentes defiebre que comienzan antes de los 5 aos de edad (me-dia, 2,8 aos). La fiebre aparece abruptamente y se man-tiene elevada (38,9-41,1 C) durante 3-6 das, hasta desa-parecer de forma brusca en la mitad de los pacientes, odescender de manera progresiva en 1 o 2 das en la mi-tad restante. El 78 % de los enfermos manifiesta snto-mas prodrmicos en las 24 h previas, como malestar, irri-tabilidad o cefalea46.. La estomatitis aftosa aparece en el67 % de los pacientes, la faringitis en el 65 % y las ade-nopatas cervicales en el 77%. Es decir, en un determina-do brote no se manifiestan todos los signos, pero al me-nos uno de los tres aparece en todos los casos46,47. Sonfrecuentes otros signos o sntomas acompaantes, comoescalofros (80 %), cefalea (65 %), nuseas (52 %), dolorabdominal (45%), diarrea (30%), tos (20%) y exantema(15 %)46,47. Los episodios duran entre 3 y 6 das (media,2,8 das) y se repiten con regularidad cada 3 a 6 semanas(media, 28,2 das), lo origina un promedio de 11,5 brotespor ao46.

Thomas et al46 realizaron un estudio de seguimiento de83 nios con PFAPA y observaron que los episodios per-sisten durante varios aos con las mismas caractersticasclnicas e igual periodicidad. Entre las crisis, los pacien-tes permanecen sanos y sufren los mismos procesos in-

fecciosos que los nios de su edad. El desarrollo psi-comotor y ponderoestatural es normal. En 34 de los83 pacientes, los episodios febriles desaparecieron des-pus de un promedio de 4,5 aos. Es importante sealarque, antes de desaparecer, los brotes se van haciendocada vez ms infrecuentes. Despus de 17 aos, dos delos pacientes continan sufriendo crisis, aunque muchomenos frecuentes, y sus manifestaciones clnicas, sobretodo la fiebre, son leves. Ninguno ha presentado poste-riormente infecciones crnicas, enfermedades autoinmu-nitarias o cncer.

Los datos de laboratorio son todos normales, salvo unaumento moderado de la velocidad de sedimentacin yleucocitosis. Algunos pacientes presentan una IgD eleva-da, pero con cifras muy inferiores a las que se observanen el sndrome de hiper-IgD47.

El diagnstico es clnico y se basa en los criterios publi-cados por Marsall y Edwars en el ao 1989. Estos criteriossufrieron una modificacin parcial en el ao 1999 (v. ta-bla 2), para incluir la necesidad de descartar una neutro-penia cclica y excluir la elevacin de la velocidad de se-dimentacin y la leucocitosis; estos dos ltimos signos sonhabituales en los nios que tienen fiebre y, por lo tanto,carecen de especificidad para el diagnstico46.

En una gran parte de los pacientes se consigue abortarel brote con corticoides. La fiebre desaparece de forma es-pectacular, pero los dems sntomas lo hacen ms gra-dualmente. Para resolver la sintomatologa suelen sersuficientes dos dosis de prednisona o prednisolona(1 mg/kg cada 12 h), si bien en casos raros es necesarioaadir ms dosis. La administracin de corticoides no con-sigue disminuir el nmero de brotes46,50. Los antiinflama-torios no esteroides (AINE) y el paracetamol son pocoefectivos. En 1992 se propuso utilizar la cimetidina comotratamiento profilctico. La eficacia de este tratamiento, se-gn un estudio posterior, es del 29%51. En algunos casosreaparecen los brotes una vez retirada la cimetidina.

Especialmente interesante es el hecho de comprobarque, en algunos pacientes, el sndrome PFAPA desapare-ce tras una amigdalectoma con o sin adenoidectomaasociada. Thomas et al46, en su serie de 11 pacientes so-metidos a una amigdalectoma, observaron una remisincompleta en 7 pacientes y una disminucin en el nme-ro de episodios de fiebre en 2 pacientes46. Abranson etal52 informan de 4 pacientes que sufran fiebre, faringitisy adenitis recurrentes que mejoraban poco con antibiti-cos; el cuadro desapareca una vez realizada la amigda-lectoma. Sin embargo, con estos datos escasos pareceprematuro recomendar la amigdalectoma como trata-miento de este sndrome, salvo que haya otras indicacio-nes para realizarla o bien hasta que se consiga compren-der mejor su mecanismo de accin46.

El pronstico es bueno, pues en la mayora de los ca-sos el cuadro desaparece en un perodo de 4-8 aos ysin secuelas53.


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Sndrome CINCAEs un proceso inflamatorio sistmico que en Europa se

conoce por el acrnimo CINCA (crnico, infantil, neuro-lgico, cutneo y articular). En la literatura norteamerica-na se le conoce como NOMID (neonatal onset, multisys-tem inflammatory disease). Fue definido como entidadaislada en 1981 por Prieur y Griscelli, y algunos han pro-puesto denominarlo sndrome de Prieur-Griscelli54. Lasintomatologa comienza en el perodo neonatal y raravez algunos meses ms tarde. Estas manifestaciones sonfundamentalmente cutneas, neurolgicas y articula-res54,55. Los primeros en aparecer son los signos cut-neos en forma de exantema urticariforme generalizado.Este exantema es ms o menos permanente, con exacer-baciones que coinciden con los brotes de fiebre, adeno-patas, hepatoesplenomegalia y artritis. Aunque no espruriginoso, puede haber prurito durante las crisis. Laluz solar tambin agrava el exantema55. Las alteracioneshistolgicas de la piel son inespecficas, si bien se ha pro-puesto a la hidradenitis neutroflica como una caracte-rstica de este proceso56. Posteriormente se origina unapoliartritis recurrente de grandes articulaciones y de dis-tribucin simtrica que afecta sobre todo a las rodillas y,con menor frecuencia, a los codos, muecas, manos ypies. Las caderas, los hombros y la columna cervical sonlocalizaciones raras. La edad de comienzo de la artropatainfluye de manera considerable en el pronstico. Cercadel 50% de los pacientes presenta artritis ya en el primerao de la vida; el pronstico articular en estos nios esmalo, con una evolucin rpida y una discapacidad fun-cional considerable. En el 50% restante, la afectacin ar-ticular comienza despus de los 2 aos de edad y es me-nos importante55,57.

Las deformidades articulares se caracterizan por un so-brecrecimiento seo que deforma las epfisis y el cartla-go de crecimiento. Las placas epifisarias del fmur, la tibiay el radio son irregulares y se fusionan precozmente, pro-duciendo un acortamiento de los miembros. En ocasionesse puede observar un cierto grado de periostitis. La su-perficie articular est respetada y no se observan erosio-nes o pinzamiento del espacio articular. Existe una hi-pertrofia de las rtulas, que desde el punto de vistaradiolgico presentan osteopenia y una conformacinirregular. Todo ello otorga el aspecto radiolgico carac-terstico de este proceso55,58. El estudio histolgico delcartlago muestra una necrosis focal y una proliferacindesorganizada de los condrocitos, sin cambios inflamato-rios58.

Prcticamente todos los pacientes sufren un deterioroneurolgico progresivo. Se piensa que es el resultado deuna meningitis crnica que aparece en el 90% de los ca-sos, con pleocitosis e hiperproteinorraquia en el lquidocefalorraqudeo. Son frecuentes la cefalea, los vmitos,la macrocefalia, la fontanela persistentemente abierta, lahidrocefalia comunicante, las convulsiones, la espastici-

dad y el retraso psicomotor. La tomografa cerebral de lamayora de los pacientes muestra una atrofia cerebral yventriculomegalia55. El 75% de los enfermos presenta hi-poacusia neurosensorial, y sordera el 22%55. La inflama-cin ocular con uvetis anterior y posterior se observa enel 86% de los pacientes. En casi la mitad de los casos seconstata la presencia de papiledema, papilitis y atrofia delnervio ptico, que desembocan en ceguera59.

Tambin es frecuente la afona. Otras anomalas morfo-lgicas que pueden aparecer son la frente prominente,raz nasal en silla de montar, los dedos en palillo detambor, y las manos y los pies gruesos y cortos con laspalmas y plantas arrugadas. Todo ello confiere a los pa-cientes un cierto parecido entre ellos55.

El sndrome CINCA tiene un mal pronstico, y en msde la mitad de los casos provoca una importante disca-pacidad musculosqueltica. Todos los nios sufren un re-traso del crecimiento, en muchas ocasiones acompaadode retraso psicomotor. El 20 % de los pacientes muerenjvenes a causa de las complicaciones infecciosas o neu-rolgicas60.

Se desconoce la causa de este sndrome. Aunque sehan propuesto las infecciones perinatales y las alteracio-nes autoinmunitarias, no se han encontrado datos cohe-rentes con estas teoras. La mayor parte de los casos sonde presentacin espordica, si bien se han descrito unospocos casos familiares. Hasta el momento no se ha des-cubierto ningn defecto gentico57,58.

El diagnstico es clnico y se establece teniendo encuenta las caractersticas clnicas descritas. Los datos de la-boratorio son inespecficos y coinciden con los propios deun proceso inflamatorio crnico: aumento de la veloci-dad de sedimentacin globular (VSG) y de PCR e hiper-gammaglobulinemia55,61. Al principio de la enfermedadhay que establecer el diagnstico diferencial con las infec-ciones perinatales mediante las pruebas complementariaspertinentes. Ms adelante, el sndrome puede tener ciertasimilitud con la artritis idioptica juvenil de comienzo sis-tmico porque, al igual que sta, consta de episodios defiebre, exantema evanescente, adenopatas, hepatoesple-nomegalia y artritis. Sin embargo, la meningitis y la apa-ricin posterior de las alteraciones neurolgicas y articu-lares caractersticas del sndrome CINCA insinan eldiagnstico58.

La administracin de AINE y corticoides pretende ali-viar los sntomas. No se ha encontrado un tratamientoque sea capaz de frenar la progresin de la enfermedad60.En general, el efecto de los frmacos inmunosupresores omodificadores de enfermedades, como el metotrexato62,las sales de oro o la penicilamina es nulo, si bien se ha in-formado de casos aislados en los que han conseguidouna buena respuesta63.

Un aspecto que debe recordarse es la precaucin quehay que mantener con los inmunosupresores, porque enel sndrome CINCA podran actuar como carcingenos

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segn las descripciones de De Cunto58 (condrosarcomaen un nio de 8 aos) y de Prieur y Griscelli (leucemiamielomonoctica, 2 aos despus del tratamiento con clo-rambucilo).

Neutropenia cclicaEs una alteracin que se caracteriza por episodios de

neutropenia intensa que se repiten regularmente con unaperiodicidad de unas 3 semanas. Esta periodicidad per-manece constante en cada paciente. El descenso del n-mero de neutrfilos alcanza un nadir entre 0 y 500/mlque dura 3-7 das. En algunos casos tambin se produ-cen variaciones en las cifras de reticulocitos, plaquetas ymonocitos, pero mucho menos notables64. La neutrope-nia cclica es de aparicin espordica en dos tercios delos casos; en el tercio restante se hereda con carcterautosmico dominante. Habitualmente comienza en lalactancia o en los primeros aos de vida, aunque en oca-siones lo hace en la edad adulta65. Los episodios se ca-racterizan por fiebre, malestar, estomatitis aftosa, faringitisy adenopatas cervicales, coincidiendo con los perodosde neutropenia. Aunque este proceso se considera benig-no en relacin con otros estados neutropnicos, algunospacientes adquieren infecciones importantes como neu-mona, bacteriemia, peritonitis o necrosis intestinal consepticemia66.

En el estudio de medula sea se observa un cese de lamaduracin cuya intensidad depende de la fase delciclo en que se encuentre el paciente el da que se ob-tiene la muestra de medula sea. De este modo, si elestudio se realiza cuando el enfermo est en fase neu-tropnica, la medula sea carecer de neutrfilos; pocotiempo despus predominan los precursores precocesde los neutrfilos. Si el examen se realiza cuando el pa-ciente tiene un nmero normal de neutrfilos en sangreperifrica, la medula sea es prcticamente normal67.Aprikyan et al68 han comprobado que el motivo de quela produccin de neutrfilos sea inefectiva es una ace-leracin de la apoptosis en los precursores precoces dela medula sea (CD34+; CD33+/CD34 y CD15+). Estoocasiona una disminucin de la supervivencia de losprecursores precoces y, por lo tanto, de la produccinde neutrfilos. En cambio, su capacidad de proliferacinpermanece intacta. Tambin han comprobado que elfactor estimulante de colonias-ganulocitos (G-CSF) po-dra actuar como un factor antiapoptsico y mejorar as,aunque no totalmente, la supervivencia de los elemen-tos progenitores de medula sea.

Recientemente se han identificado varias mutacionesen el gen ELA2 del cromosoma 19p13.3, presentes tan-to en los pacientes con neutropenia cclica espordicacomo en los casos familiares69. Este gen codifica la enzi-ma elastasa de los neutrfilos o elastasa leucocitaria, quees una serinproteasa presente en los grnulos de los leu-cocitos. Todava est por dilucidar cmo puede el fallo de

esta enzima alterar la apoptosis y de este modo causaruna produccin inefectiva de neutrfilos70.

El diagnstico, una vez que las manifestaciones clnicaspermiten sospechar el cuadro, se establece mediante me-diciones sucesivas, durante varias semanas, de los neu-trfilos en sangre perifrica.

El tratamiento se basa el cuidado de la boca y de losdientes. Se debe investigar la presencia de infeccionesgraves y tratarlas adecuadamente con antibiticos. Loscorticoides mejoran los sntomas en algunos pacientes,pero no modifican la evolucin de la enfermedad65,66.

En los ltimos aos se han realizado estudios en pa-cientes con neutropenia cclica tratados con G-CSF y seha comprobado que, aunque no hace desaparecer total-mente los ciclos, s disminuye su duracin y la intensi-dad del nadir de la neutropenia, de forma que el riesgode infeccin disminuye significativamente71.

El pronstico de este proceso es bueno siempre quese realice un seguimiento y un tratamiento adecuados. Elcrecimiento y el desarrollo son normales65.

Sarcoidosis infantil precoz y sndrome de BlauLa sarcoidosis se puede presentar en la infancia de dos

maneras diferentes. En los nios mayores (8-15 aos) semanifiesta de forma parecida a la del adulto, con adeno-patas hiliares, infiltrados pulmonares, afectacin de lapiel y los ojos y compromiso visceral variable. La sarcoi-dosis infantil precoz, que por lo general aparece antesde los 4 aos, se caracteriza por la siguiente trada: exan-tema, uvetis y poliartritis. Suele acompaarse de fiebre yafectacin visceral, generalmente renal o heptica; lostrastornos neurolgicos son menos frecuentes72,73.

El exantema es, en la mayora de los casos, maculopa-pulado o eritematoso; rara vez es ictiosiforme74. La afec-tacin ocular puede variar desde iridociclitis o uvetisinespecficas hasta ndulos de iris (ndulos de Koeppe),ndulos conjuntivales y depsitos corneales74,75. La afec-tacin articular comienza en las articulaciones grandes,con una sintomatologa inicialmente intermitente; msadelante puede producirse un compromiso poliarticularprogresivo parecido a la artritis idioptica juvenil76.

Los datos de laboratorio consisten en elevacin de lasinmunoglobulinas, cifras normales de calcio (aunque enalgn caso pueden estar elevadas), aumento de la VSG yuna elevacin de la enzima conversora de la angiotensi-na. Esta ltima vara segn la actividad de la enfermedady puede ser utilizada para vigilar la evolucin de sta77.

El diagnstico se realiza mediante una biopsia de lapiel, la conjuntiva o las vsceras afectas. La reaccin deKvein-Siltzbach tambin puede ayudar en el diagnstico.

El tratamiento con corticoides orales (1 mg/kg/da)consigue controlar la actividad de la enfermedad en lamayor parte de los enfermos. En muchas ocasiones es ne-cesario mantener los corticoides durante un tiempo pro-longado para evitar las recadas, con la aparicin consi-


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guiente de efectos secundarios. El metotrexato en dosisbajas permite disminuir la dosis de los corticoides72. Elpronstico es malo, con frecuente complicaciones graves:insuficiencia renal, ceguera y retraso del crecimiento78.

En 1985, Blau describi un cuadro familiar con manifes-taciones clnicas parecidas a las de la sarcoidosis infantilprecoz: exantema, poliartritis y uvetis79. Posteriormente sehan descrito ms casos familiares, todas ellos de herenciaautosmica dominante80,81. Los primeros pacientes identi-ficados no presentaban una afectacin visceral generali-zada, pero posteriormente s se han descrito trastornosrenales y hepticos82,83. Esto hace a ambos cuadros mssemejantes si cabe. Hoy no se sabe si estamos ante pro-cesos distintos o ante una misma enfermedad que semanifiesta de forma espordica o familiar. Miller ha pro-puesto un nuevo nombre para estas enfermedades, la gra-nulomatosis sistmica juvenil, espordica o familiar84.

Los estudios de ligamiento han ubicado el locus de lapredisposicin al sndrome de Blau en la regin pericen-tromrica del cromosoma 16 (16p12-q21)85. En septiem-bre de 2001, Miceli-Richard y Hugot identificaron 3 mu-taciones sin sentido en el gen CARD15/NOD2 en 4 familiascon sndrome de Blau86. Este gen, que tambin est in-volucrado en la predisposicin a padecer la enfermedadde Crohn, activa el factor nuclear NF-kB, que se expresafundamentalmente en los monocitos y facilita la respues-ta de estas clulas a los polisacridos bacterianos. Estohace pensar que existe una relacin entre la propensin aestas enfermedades y la respuesta inmunitaria innata a loscomponentes bacterianos. Los futuros estudios genticosde los nios con sarcoidosis infantil precoz establecernla relacin exacta entre esta enfermedad y el sndrome deBlau.

Enfermedad de CastlemanLa enfermedad de Castleman, tambin llamada hiper-

plasia linftica gigante o hiperplasia linftica angiofolicu-lar, es una tumoracin ganglionar con caractersticashistolgicas benignas que puede afectar a un grupoanatmico de ganglios (enfermedad de Castleman uni-cntrica) o a varios grupos ganglionares (enfermedad deCastleman multicntrica)87. Desde el punto de vista his-tolgico se distinguen 3 tipos: la variedad hialinovascular,la plasmocelular y la mixta. Cualquier tipo histolgico,ya sea de localizacin unicntrica o multicntrica, puedeen ocasiones producir a un cortejo sintomtico inflamato-rio caracterizado por fiebre, exantema evanescente, ane-mia, hepatoesplenomegalia, poliartritis y adelgazamiento.Estos sntomas pueden aparecer incluso antes de que latumoracin se haga clnicamente evidente. En muchos deestos casos se han detectado aumentos de citocinas circu-lantes debido a liberacin en el tejido tumoral de inter-leucina-6, interleucina-1, interfern g y TNF88.

El tratamiento del tumor (quirrgico o radioterpico enla forma localizada y quimioterpico en la multicntrica)

hace desaparecer la sintomatologa y descender los nive-les de citocinas.

ArtritisOtros procesos, como la artritis idioptica juvenil de co-

mienzo sistmico, pueden ocasionar fiebre ms o menosprolongada, en ocasiones de forma episdica, asociadoa exantema evanescente, adenopatas, hepatoesplenome-galia y serositis que hacen difcil distinguirla de los cua-dros que hemos descrito58. En raras ocasiones la enfer-medad de Behet o enfermedad de Crohn puedenproducir fiebre recurrente.

Finalmente cabe decir que, a pesar de los avances rea-lizados, todava persisten un nmero importante de pa-cientes con fiebre peridica que no se pueden encuadrardentro de un sndrome especfico89.

AgradecimientoLos autores desean agradecer a la Dra. Mara Jos More-

no Echanove la revisin del manuscrito.

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