Fisiologa de Glndulas Suprarrenales Esteroidognesis

Hormona Liberadora de Corticotropina (CRH)PrecursorGenVida MediaInhibidaConcentraciones

CRH(41 a.a.)196 a.a.Cromosoma 8Bifsica6-10 min40-50 minEn secrecin de ACTH por la oxitocina - 34 pg/ml(- 68 pmol/L)

Las neuronas mayormente productoras de CHR se encuentran en el ncleo paraventrcular del hipotlamo, desde donde se proyectan hasta la eminencia media.En la hipfisis, la CRH estimula la transcripcin del gen de la POMC (pro-opiomelanocortina) y aumenta la liberacin de la ACTH que es un pptido derivado de esta. Aunque la mitad de las neuronas que producen CRH tambin sintetizan ADH, el cual potencia la accin de la CRH.La CRH ejerce su accin cuando se une a sus receptores especficos en la superficie de las clulas corticotropas. Se han identificado dos receptores de CRH; el CRH-R1 y CRH-R2, el segundo no se detecta en la hipfisis.El CRH-R1 esta acoplado a la protena Gs, se encuentra mayormente en la hipfisis y es el que expresa la sntesis y liberacin de ACTH.Adems de estimular la liberacin de ACTH la CRH tiene un efecto anorexignico, aumenta la ansiedad, la frecuencia cardaca y la presin arterial y modula la actividad del sistema inmune. Hormona Corticotropina (ACTH)La ACTH es una hormona peptdica de 39 aminocidos, se deriva de la pro-opiomelanocortina (POMC, de 239 aminocidos) que es sometida a un procesamiento preoltico que propicia la rotura de la molcula, este proceso depende de una serie de enzimas convertidoras o conversas, las cuales varan de un tejido al otro.Los principales productos de la POMC en las clulas adenohipofisarias (corticotropas) son la -lipotropina, -MSH, -endorfina y la ACTH (-MSH y la CLIP, estas dos nunca se encuentran separadas). La ACTH acta sobre la glndula suprarrenal estimulando la sntesis hormonal, por medio de un mecanismo dependiente de AMPc, fundamentalmente sintetiza glucocorticoides, tambin participa en el desarrollo suprarrenal. La -lipotropina (-LPH) esta compuestas por 91 aminocidos, esta es secretada por las clulas corticotropas equimolarmente con ACTH, dentro de la -LPH existe la secuencia de aminocidos para -MSH, -LPH y -endorfina.De la -LPH y -endorfina no se conoce su funcin fisiolgica pero se secretan dela misma forma que ACTH.Medicin. ACTH concentracin matutina basal 9-52 pg/ml (2-11 pmol/L). Vida media 7-12 ConcentracinVida Media

ACTHMatutina basal 9-52pg/ml (2-11pmol/L)7-12 min

-LPH 10-40 pg/ml(1-4 pmol/L)-

SecrecinLa secrecin de ACTH esta mediada por influencias neurales de la CRH. La CRH estimula la ACTH de manera pulstil: la ritmicidad diurna causa un mximo durante la sexta a octava hora de sueo (antes de despertarse) y una declinacin a medida que avanza el da. La secrecin es concordante con el cortisol, aunque independiente de su concentracin.La secrecin de ACTH y cortisol tambin es estimulada por el estrs fsico (por SNC aumentando la secrecin hipotalmica de CRH), emocionales y fsicos, como dolor, traumatismo, fro, hipoxia, hipoglucemia aguda, intervencin quirrgica, depresin y administracin de interleucina-1 y vasopresina.

Factores que afectan el Ciclo Circadiano

Estreses Fsicos(enfermedad, intervencin quirrgica, traumatismo o inanicin)Sndrome de Cushing

Estrs Psicolgico(ansiedad intensa, depresin endgena y fase maniaca de psicosis maniaco-depresivaEnfermedad del hgado y padecimientos que afectan el metabolismo del cortisol

Trastornos del SNC y de la HipfisisInsuficiencia Renal crnica, Alcoholismo

InhibicinEl principal mecanismo inhibidor de CRH y cortisol es: La inhibicin por retroaccin por glucocorticoides (hipotlamo e hipfisis); que comprende dos mecanismos:1. La inhibicin por Retroaccin Rpida de la ACTH. Es dependiente de la tasa (depende de la tasa de aumento de glucocorticoide, pero no de la dosis administrada). Es rpida y transitoria (dura menos de 10 min).2. La inhibicin por retroaccin tarda. Depende de la dosis y el tiempo. Con la administracin continua de glucocorticoides, la concentracin de ACTH sigue disminuyendo y se pierde la capacidad de respuesta a la estimulacin, lo que finalmente da lugar a supresin de la liberacin de CRH y ACTH, y atrofia de las zonas fasciculada y reticular.Sntesis de enzimas que participan en la esteroidognesis

En la mitocondria, el gen CYP11A (cromosoma 15), codifica para P450scc (RE). Esta corta la cadena lateral del colesterol mediante dos Hidroxilaciones en los carbonos 20 y 22.El gen CYP11B1 (cromosoma 8), codifica para P450c11. Esta media la 11-hidroxilacin en la zona reticular y fasciculada. Esta convierte: El 11-desoxicortisol en cortisol. La 11-desoxicorticosterona (11-DOC) en corticosteronaEn la zona glomerulosa la CYP11B2 (cromosoma 8), codifica para P450aldo (aldosterona sintasa). Esta media la 11-hidroxilacin, la 18-hidroxilacin, y la 18 oxidacin, para convertir la 11-desoxicorticosterona (11-DOC) en: Corticosterona 18-hidroxicorticosterona AldosteronaEn el retculo endoplasmtico la CYP17 (cromosoma 10), codifica para la P450c17. Esta media la 17-hidroxilasa, la 17, 20-liasa.El CYP21A2, codifica para la P450c21, que media la 21-hidroxilacin de la progesterona y la 17-hidroxiprogesterona del 11-desoxicortisol.La actividad de la 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa: -isomerasa (3HSD/ISOM), estn mediadas por una enzima microsmica.

CortisolLa sntesis de cortisol y los andrgenos por las zonas fasciculada y reticular empieza con colesterol, al igual que todas las hormonas tiroideas. La respuesta aguda a un estmulo esteroidognico est mediada por la protena reguladora esteroidognica (StAR). Esta fosfoprotena mitocondrial aumenta el transporte de colesterol desde la membrana mitocondrial externa hasta la interna.La conversin de colesterol en pregnenolona es el paso limitante en la esteroidognesis suprarrenal, al principio el sitio de accin de la ACTH en las suprarrenales; este paso ocurre en las mitocondrias y comprende dos hidroxilaciones, y despus la divisin de la cadena lateral de colesterol. Una enzima nica, la CYP11A, media este proceso; cada paso requiere oxgeno molecular y un par de electrones. Estos ltimos son donados por el NADPH a la adrenodoxina reductasa (ferredoxina reductasa), una flavoprotena, y despus a la adrenodoxina, una protena de hierro-azufre, y finalmente CYP11A. Tanto la adrenoxina reductasa como la adrenoxina tambin estn involucradas en la accin de la CYP11B1.El transporte de electrones hacia el citocromo P450 microsmico comprende P450 reductasa, una flavoprotena distinta de la adrenodoxina reductasa. Despus la pregnenolona es transportada hacia afuera de las mitocondrias antes que ocurra sntesis adicional de esteroide.

CortisolLa sntesis de cortisol procede mediante 17-hidroxilacin de pregnenolona por la CYP17 dentro del retculo endoplasmtico liso para formar 17-hidroxipegnenolona.Despus, este esteroide es convertido a 17-hidroxiprogesterona despus de la conversin de su doble enlace 5,6 en un doble enlace 4,5 por el complejo enzimtico 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa: -oxoesteroide isomerasa, que tambin est ubicado dentro del retculo endoplasmtico liso.El siguiente paso, comprende la 2, hidroxilacin de CYP21A2 de la 17-hidroxiprogesterona para formar 11-desoxicortisol; ese compuesto se hidroxila ms dentro de la mitocondria mediante 11 -hidroxilacin (CYP11B1) para formar cortisol.La secrecin de cortisol en condiciones basales (sin estrs) vara desde 8-25mg/da (22 a 69 mol/da), con una media de 9.2 mg/da (25 mol/da).SecrecinLa ACTH es la hormona trfica de las zonas fasciculada y reticular, y el principal regulador de la produccin de cortisol y de andrgeno suprarrenal. A su vez la ACTH es regulada por el hipotlamo y el sistema nervioso por medio de neurotransmisores y hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina (AVP).La administracin de ACTH lleva a la sntesis y secrecin rpidas de esteroides; las concentraciones plasmticas de estas hormonas aumentan en minutos. La ACTH aumenta la sntesis de RNA, DNA y protena, para la trascripcin de genes de enzimas esteroidognicas.La ACTH se une a receptores de membrana plasmtica de alta afinidad, lo que activa la adenilil ciclasa y aumenta el monofosfato de adenosina cclico, que a su vez activa fosfoprotena cinasas intracelulares, incluso las StAR.La accin de ACTH da lugar a incremento de la formacin de colesterol libre como consecuencia de actividad aumentada de colesterol enterasa, y disminuida de colesteril ster sintetasa (proveen de colesterol a la mitocondria), as como el incremento en la captacin de lipoprotenas por la corteza suprarrenal. Este proceso estimula el suministro de colesterol a la enzima que divide la cadena lateral (P450scc o CYP11A1) para su conversin en -pregnenolona, que inicia la esteroidognesis.CirculacinEl cortisol y los andrgenos circulan unidos a protenas plasmticas. La vida media plasmtica del cortisol (60 a 90 min) est determinada por la magnitud de la unin plasmtica, y por el ndice de desactivacin metablica.El cortisol y los andrgenos se secretan en un estado no unido; pero estas protenas se unen a protenas plasmticas en el momento de entrar a la circulacin. El propsito de esta unin es retrasar la depuracin metablica.En concentraciones basales, alrededor del 10% (1 g/dL) de cortisol circulante es libre, y este es el cortisol biolgicamente activo el que es regulado por la ACTH.Aproximadamente 75% (25 g/dL) de cortisol est unido a CBG (globulina transportadora de corticoides) se produce en el hgado y se una al cortisol con la afinidad ms alta.El resto 15% est unido a albumina, la cual tiene mucho mayor capacidad de unin a cortisol, pero menor afinidad. Esta aumenta cuando la concentracin de cortisol excede la capacidad de unin de CBG.ExcrecinMs de 95% de la metabolitos de cortisol y cortisona se conjugan en el hgado, y despus vuelven a entrar a la circulacin para excretarse por la orina. La conjugacin es principalmente con cido glucornico en la posicin 3-hidroxilo.

En la mitocondria, el gen CYP11A (cromosoma 15), codifica para P450scc (RE). Esta corta la cadena lateral del colesterol mediante dos Hidroxilaciones en los carbonos 20 y 22.El gen CYP11B1 (cromosoma 8), codifica para P450c11. Esta media la 11-hidroxilacin en la zona reticular y fasciculada. Esta convierte: El 11-desoxicortisol en cortisol. La 11-desoxicorticosterona (11-DOC) en corticosteronaEn la zona glomerulosa la CYP11B2 (cromosoma 8), codifica para P450aldo (aldosterona sintasa). Esta media la 11-hidroxilacin, la 18-hidroxilacin, y la 18 oxidacin, para convertir la 11-desoxicorticosterona (11-DOC) en: Corticosterona 18-hidroxicorticosterona AldosteronaEn el retculo endoplasmtico la CYP17 (cromosoma 10), codifica para la P450c17. Esta media la 17-hidroxilasa, la 17, 20-liasa.El CYP21A2, codifica para la P450c21, que media la 21-hidroxilacin de la progesterona y la 17-hidroxiprogesterona del 11-desoxicortisol.La actividad de la 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa: -isomerasa (3HSD/ISOM), estn mediadas por una enzima microsmica.