Presentacin de PowerPoint

FISIOLOGA DE LOS ERITROCITOSHctor Murillo WillsUniversidad del QuindoPrograma de Medicina2.0121Los GR son los elementos formes cuantitativamente ms numerosos de la sangre.Misin: proteger y transportar la Hb.No contienen ncleo, organelas citoplasmticas, ribosomas ni mitocondrias.Recorren aproximadamente 600 Km de territorio vascular en su vida media (120 das).Son volcados a la circulacin con ciclos energticos relativamente simples, en concordancia con sus moderadas exigencias metablicas.

2COMPONENTES DE LOS ERITROCITOS

3MEMBRANA ERITROCITARIAAislamiento del hemate.Propiedades antignicas.Gran superficie en relacin al volumen.Impide la permeabilidad excesiva.Funciones:Determina la forma discoidea bicncava del GR.Provee plasticidad adaptabilidad (reologa).Mantiene el equilibrio osmtico.

4HEMOGLOBINALa Hb es uno de sus principales componentes.La Hb supone el 95% de las protenas.El eritrocito es una membrana que encierra Hb.El hemate contiene en su interior 400 millones de molculas de Hb.El GR se ha desprendido de todo lo que puede para dejarle espacio a la Hb.

5MAQUINARIA ENZIMTICARequerida para producir la energa (ATP) necesaria para:Mantener el hierro de la Hb en estado ferroso divalente (Fe++).Proteger la Hb y la membrana de los oxidantes exgenos.Impulsar la bomba de cationes y mantener el equilibrio osmtico (mantener su volumen).Regular la afinidad de la Hb por el O2.Mantener la integridad de la membrana.

6CARACTERSTICAS DEL ERITROCITO

7FORMADisco bicncavoApariencia circular con un rea central ms plida.DIMETRO7.8 8,2 mESPESORPERIFERIA: 2,6 mCENTRO: 0,8 mRECUENTO DE ERITROCITOSVARONES: 4,3 5,7 MILLONES /mm3MUJERES: 3,9 5,0 MILLONES / mm3HEMATOCRITORelacin entre el volumen de GR con respecto a la sangreVARONES : 40 50 %MUJERES: 35 45%VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO80 100 FlHEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA27 31 pg/clulaCONCENTRACION DE HEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA32 36 g/dlVIDA MEDIA120 dasHEMOLISIS EXTRAVASCULAR: 90%HEMLISIS INTRAVASCULAR: 10%FUNCIONES FUNDAMENTALESTransportar gases (O2, C02)Equilibro cido-base ( Hb -buffer).8

9

10

11NDICES ERITROCITARIOS

VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIOCONCENTRACIN DE HEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA HEMOGLOBINA CORPUSCULARMEDIADefinen el tamao y la coloracin del glbulo rojo12VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO (VCM)

VCM = HEMATOCRITO x 10 / MILLONES DE ERITROCITOSValor de referencia normal: 80 100 fL.Volumen promedio de los GR circulantes.Es una forma de expresar el tamao de los eritrocitos.De utilidad para clasificar un sndrome anmico.Tipos de anemia:NormocticaMacrocticaMicroctica13

SNDROME ANMICO - CLASIFICACIN MORFOLGICA14HEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA (HCM)Representa el peso medio de la Hb contenida en un eritrocito.Es una medida de la masa de la Hb contenida en un hemate.Hay 900 g de Hb en la sangre circulante de un varn adulto.Cada eritrocito contiene alrededor de 29 +/- 2 pg de Hb.Es una forma de expresar la coloracin de los eritrocitos.De utilidad para clasificar un sndrome anmico.Tipos de anemia:NormocrmicaHipercrmicaHipocrmica

HCM = HEMOGLOBINA X 10 / MILLONES DE ERITROCITOS

Valor de referencia normal: 27 31 pg1515

16

17CONCENTRACIN DE HEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA (CHCM)Expresa la concentracin de Hb media en cada eritrocito.Es una forma de expresar la coloracin de los eritrocitos.De utilidad para clasificar un sndrome anmico.Tipos de anemia:NormocrmicaHipercrmicaHipocrmica

CHCM = HEMOGLOBINA X 100 / HEMATOCRITOValor de referencia normal: 32 36 g/dl18

SNDROME ANMICO - CLASIFICACIN MORFOLGICA19

20ERITROPOYESIS

21rganos principales que intervienen de manera secuencial:Saco vitelino:Comienza en la 3 semana de gestacin.

Hgado:Principal rgano hematopoytico durante el 2 trimestre de la gestacin.

Bazo:Participa en grado muy limitado durante el 2 trimestre de la gestacin.

Mdula sea:Comienza en el 3er trimestre del embarazo.DURANTE LA VIDA EMBRIONARIA Y FETALLos eritrocitos se forman antes de la diferenciacin de la mdula sea (MO).22

23DURANTE EL NACIMIENTOLa mayor parte de la eritropoyesis ocurre en la MO roja.EN EL ADULTOEl tejido eritropoytico es la MO albergada en el huesos planos del esqueleto (crneo, vrtebras, costillas, esternn, pelvis y la epfisis proximal del hmero y el fmur).

24

25

26

27FORMACIN DE LOS ERITROCITOSLos eritrocitos se desarrollan a partir de la CLULA MADRE PLURIPOTENCIAL (PPSC: Pluri-Potential Stem Cell)UNIDADES FORMADORAS DE COLONIAS (UFC)la cual da origen a CLULA MADRE MIELOIDE MULTIPOTENCIAL (UFC-GEMM) especialmente la a partir del cual se forman los PROGENITORES ERITROIDESBFU-E: Unidad Formadora Eritroide RpidaUFC-E: Unidad Formadora de Colonias Eritroides.2828

29

30

31

32LNEA ERITROPOYTICAel cual bajo diferentes etapas de maduracin, va a conducir a diferentes ERITROBLASTOS A partir de la UFC-E se forman los PROERITROBLASTOS, que es la primera clula precursora reconocible de la eritropoyesispara terminar por dar el RETICULOCITO.

33

34La UFC-E origina dos (2) proeritroblastos.En promedio, cada proeritroblasto forma alrededor de 8 reticulocitos y el tiempo requerido para este proceso es de unos 5 das.En este orden de ideas, la clula precursora de origen a 16 eritrocitos.

35MADURACION ERITROCTICACLULAS NUCLEADASProeritroblastoEritroblasto basfiloEritroblasto policromatfiloEritroblasto ortocromticoCLULAS ANUCLEADASReticulocitoEritrocito maduro.

36

37ERITROPOYESIS INEFICAZ FISIOLGICA HEMLISIS INTRAMEDULAR No todas estas clulas son viables y normalmente, un 10% a un 15% (1/8) de los precursores son destruidos antes de pasar a la circulacin.

38

39RETICULOCITOSSon eritrocitos inmaduros no nucleados que contienen RNA residual.Se denominan as debido a la persistencia en el citoplasma de ribosomas que se pueden aglutinar y teir con azul de metileno, las cuales se observan como grnulos o lneas en forma de red y agrupadas en forma de estructuras reticulares.Debido a la presencia de poli-ribosomas, son capaces de seguir sintetizando Hb.Permanecen 2 das en la MO y 1 da en la sangre perifrica, donde pierden sus ribosomas para transformarsen en ERITROCITOS.

40RECUENTO DE RETICULOCITOS

Refleja la sustitucin diaria de la poblacin eritrocitaria.VALORES PORCENTUALES DE REFERENCIA% RELATIVOVARONES0,5 1,5 %MUJERES0,5 2,5 %NIOS0,5 4 %RN - LACTANTES2 5 %41NDICE DE RETICULOCITOS CORREGIDO (IRC)Se determina cuando el recuento de hemates es muy alto o cuando el nmero de clulas rojas maduras est disminuido, realizando la correccin del hematocrito que se requiera.IRC = RECUENTO DE RETICULOCITOS (%) x HEMATOCRITO / 45%Utilidad clnica:Diagnstico diferencial de anemias:

Hiporregenerativas (IRC < 2,5%):Trastornos de la proliferacin medularTrastornos de la maduracin eritrocitaria:NuclearCitoplasmticaHiperrregenerativas (IRC > 2,5%):HemlisisHemorragias.42

Sndrome anmicoCLASIFICACIN Patognica43REGULACIN DE LA ERITROPOYESISLa produccin normal de eritrocitos permite la sustitucin diaria del 1% de todos los hemates circulantes del organismo.El dispositivo responsable de la produccin de GR se denomina ERITRN.ERITRNEs un rgano dinmico constituido por una reserva rpidamente proliferante de PRECURSORES ERITROIDES de la MO (BFU-E /UCF-E).Masa total de todas las clulas eritropoyticas.44ERITRNProeritroblastoEritroblasto basfiloEritroblasto policromatfiloEritroblasto ortocromticoCLULAS NUCLEADASFIJOCIRCULANTE

ReticulocitoEritrocito maduro.CLULAS ANUCLEADAS

45La capacidad funcional del eritrn requiere:

Una MO Eritroide funcionante proliferativa.

Una produccin renal normal de Eritropoyetina.

Un aporte adecuado de los sustratos necesarios para la maduracin nuclear y citoplasmtica de los precursores Eritroides.

46FACTORES PROLIFERATIVOS DE LA ERITROPOYESISREGULACIN POSITIVA:La regulacin de la proliferacin y maduracin de los progenitores Eritroides depende de una serie de FACTORES DE CRECIMIENTO.Eritropoyetina (EPO)Citocinas hematopoyticas que actan sinrgicamente con la EPO:Factor de Steel ( C-Kit- ligando)IL-3 GM-CSFInsulina y Factor Similar a Insulina I ( ILGF-I)REGULACIN NEGATIVA:Algunas subpoblaciones de linfocitos con un fenotipo supresor pueden inhibir la actividad Eritroide (LT supresores).Estas clulas T supresoras inhiben la eritropoyesis mediante la produccin de citocinas inhibidoras:IL-2: Inhibe las BFU-E47

PROLIFERACIN Y MADURACIN DEL ERITRN48ERITROPOYETINA (EPO)

Es una glucoprotena con un PM de 30 KD.Sntesis:Corteza renal: 90%Hgado: 10%Vida media: 6-9 horasCp.: 10 25 U/LRitmo circadiano:Valores mximos entre las 16:00 y 22:00 horas del da.Valores mnimos matutinos.

49Funciones de la EPOMdula sea:Proliferacin y diferenciacin Eritroide.Es el principal regulador fisiolgico de la produccin de eritrocitos.Incorporacin de los progenitores al ciclo celularEstmulo de mitosis en clulas en estado latente (UFC-E)Su mayor efecto se manifiesta sobre las Unidades Formadoras de Colonias de Eritrocitos (UFC-E), induciendo su proliferacin y maduracin.

50

51

52SNC:

NeurotrficoNeuroprotectorPreviene la muerte de neuronas ante el estmulo hipxico.

Vasos sanguneos:

Estimula la angiognesis.Estimula la produccin de ET1Funciones de la EPO53Regulacin de la produccin de la EPOEl estmulo fundamental para la produccin de EPO es la disponibilidad de O2 para las necesidades metablicas tisulares.DO2 = CaO2 x QDO2 = (Hb x SaO2) + (PaO2) x Flujo sanguneoDO2: Estimula la sntesis de EPO.AnemiaDesaturacin de la HbHipoxemiaICCFlujo sanguneo renal

54

55

Hormonas que incrementan la formacin de EPOAndrgenos Hormonas tiroideas

Incapacidad de producir EPOEnfermedad Renal Crnica56Factores que disminuyen directamente la produccin de EPO:Inflamacin crnicaInfeccin crnicaNeoplasiasIL-1: directamente la produccin de EPOIFN : Suprime la respuesta de la MO a la EPO.TNF: Libera IFN por las clulas del estroma medular.Varias de estas citocinas bloquean la liberacin de Fe++ de los depsitos del sistema monocito- macrofgico, produciendo deficiencia relativa de hierro.

57FACTORES MADURATIVOS DE LA ERITROPOYESISLa maduracin eritroblstica requiere de un equilibrio entre la maduracin nuclear y la maduracin citoplasmtica.MADURACIN NUCLEAR:Durante la secuencia de maduracin Eritroide, las mitosis sucesivas exigen la SNTESIS Y DUPLICACIN DEL DNA CELULAR en cada una de las divisiones:PROERITROBLASTO ERITROBLASTO BASFILO ERITROBLASTO POLICROMATFILOLa SNTESIS DE DNA de los procesos hematopoyticos requiere de los siguientes factores aportados del exterior:Vitamina B12cido FlicoMADURACIN CITOPLASMTICA:La SNTESIS DE HEMOGLOBINA requiere la produccin paralela y sincrnica del HEMO y la GLOBINA, lo cual exige:Aporte adecuado de hierro.Sntesis de Protoporfirinas.Sntesis de Globinas.58MADURACIN NUCLEARSNTESIS Y DUPLICACIN DEL DNA CELULAR 59VITAMNA B12 COBALAMINA FACTOR EXTRNSECOESTRUCTURA QUMICA:

Es un complejo hexacoordinado de Cobalto.Se compone de una estructura compleja de anillo tetrapirrlico (anillo de Corrin) y de un in Cobalto en el centro.Est conformado por 3 porciones:Ncleo corrnico: Grupo planar.Constituido por 4 anillos pirrlicos enlazados a un tomo de Cobalto central, con estructura similar al anillo pirrlico del hemo.Ribonucletido unido al Cobalto.Grupo R, cuya posicin distingue las diferentes formas qumicas de la vitamina B12.

60

La cobalamina posee un sistema de anillo de corrina unidos a un tomo de cobalto central, constituyendo una configuracin planar.

Por debajo del plano se une al tomo de cobalto el ribonucletido 5,6 dimetilbenzimidazol al tomo de carbono

Por encima se une a los grupos funcionales metilo, adenosilo, hidroxilo y al grupo cianuro61

62CONGNERES DE LA VITAMINA B12

63FORMAS ESTABLESCIANOCOBALAMINA (CN-B12)HIDROXICOBALAMINA (OH-B12)

Para activarse, requieren la reduccin del tomo de Cobalto de trivalente a monovalente.Carecen de papel fisiolgico.Tienen que convertirse en su forma biolgicamente activa para poder utilizarse por los tejidos.Son las formas que se emplean en teraputica

FORMAS INESTABLESMETILCOBALAMINA (CH3-B12)ADENOSILCOBALAMINA (ADENOSIL-B12)

Son la forma biolgicamente activa de la vitamina B12.El principal vitmero del plasma es la CH3-B12.En los tejidos se encuentra principalmente la Adenosil-B12.

VITAMINA B1264FUENTES DIETTICASVITAMINA B12La cobalamina no puede ser sintetizada en el organismo.Tiene que ser aportada por los alimentos.

Se encuentra en los alimentos de origen animal:Carne magraHgadoRinPescadoHuevosLcteos

65DIETA NORMALAporta de 5 a 30 ug de cobalaminaREQUERIMIENTOS DIARIOS MNIMOSNiosAdultosEmbarazo-lactancia2 ug3 ug5 ugCONTENIDO TOTAL CORPORALEl hgado es el principal rgano de almacenamiento.4 5 mg ( 4.000 5.000 ug)PRDIDAS DIARIASMenos del 0,01% de los depsitos totales se elimina diariamente.Dada las necesidades mnimas diarias y la excrecin baja, se requiere de 3 a 6 aos para que se manifieste una deficiencia de esta vitamina1 3 ugVITAMINA B1266FARMACOCINTICA

ABSORCIN:

La vitamina B12 que entra en los alimentos (Factor extrnseco OH-B12) es liberada en el estmago por accin de las proteasas (pepsina) en el pH gstrico cido.Una vez liberada se une a la HAPTOCORRINA (PROTENA R), de origen salival y gstrico.En el duodeno se separa de la protena R por accin de las enzimas pancreticas y se une al FACTOR INTRNSECO, glucoprotena previamente producida por las clulas parietales gstricas, cuya secrecin es paralela a la del cido clorhdrico.El complejo cobalamina-IF resiste a la digestin proteoltica y llega al ILEON TERMINAL, donde existen receptores especficos para el complejo cobalamina-IF en las microvellosidades de la mucosa del leon.All ocurre fundamentalmente la absorcin:El complejo Co-IF entra a la clula de la mucosa por picnocitosis y all es disociado.El factor intrnseco se destruye.La Cobalamina pasa a la circulacin portal.67

68

69TRANSPORTE PLASMTICO Y DISTRIBUCIN:Una vez absorbida, la B12 se une en el enterocito a la TRANSCOBALAMINA II, -globulina producida en el hgado.Esta protena trasportadora conduce la B12 hacia el hgado por la circulacin portal, donde es almacenada.El hgado almacena hasta el 90% de las reservas corporales de la B12, con una tasa de recambio de 0,5 a 0,8 g/da.El resto se distribuye fundamentalmente en el msculo, la piel y la mdula sea.

70EXCRECINBiliar:Cada da se secreta en la bilis aproximadamente 3 ug de B12, la cual constituye la principal va de excrecin de la B12.CONCENTRACIN SRICA:: 150 450 pg/ml

71ETAPAS DE ENTREGA DE VIT B12 A LOS TEJIDOS:

Unin del complejo B12-TII al receptor celularEndocitosis del complejo B12-TIIHidrlisis lisosomal de la TIILiberacin de la B12 para unirse a 2 enzimas:CH3-B12 Metionina sintetasa ( metiltransferasa)Adenosil-B12 Metil Malonil- CoA mutasa

72ACCIONES DE LA VITAMINA B12Hay solamente 2 reacciones qumicas significativas en los seres humanos que requieren de la vitamina B12, como cofactor esencial:

1. Conversin de homocistena en metionina catalizado por la metionina sintasa:Esencial para la sntesis de DNA.La CH3-B12 acta como forma coenzimtica.

2. Conversin de Metil-Malonil-CoA a Succinil-CoA catalizado por la Metil- Malonil-CoA reductasa.Durante el catabolismo de los cidos grasos con un nmero impar de tomos de carbono y de los AA valina e isoleucina.La Adenosil-B12 acta como forma coenzimtica.

731. CH3-B12:Existe una relacin entre folato y cobalamina.El CH3-TETRAHIDROFOLATO (CH3-THF) aporta el grupo -CH3 para formar CH3-B12.La METILTRANSFERASA cataliza esta reaccin.La CH3-B12 acta entonces como donador en la transferencia del grupo CH3 para la conversin de HOMOCISTEINA en METIONINA, proceso mediado por la enzima METIONINA-SINTASA.

74La CH3-Cobalamina es la coenzima de la conversin combinada de:(1) homocistena a metionina.(2) metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato.

El grupo CH3 cedido por el N-CH3-THF a la OH-Cobalamina es transferido a la homocistena para formar metionina.

Los beneficios metablicos de esta reaccin son la elevacin de las reservas de metionina y la disponibilidad de tetrahidrofolato para su participacin en la sntesis de purinas, pirimidinas y cidos nuclicos.

75La deficiencia de CH3-B12 produce un deterioro en la sntesis de ADN, lo que altera el desarrollo normal de la eritropoyesis nuclear y genera megaloblastosis.

76La METIONINA que se forma en esta reaccin es indispensable para producir COLINA y para la sntesis de fosfolpidos que contienen colina, necesarias para la formacin de ESFINGOMIELINA.

77METILN-THF REDUCTASA:Su regulacin est mediada por la concentracin de metionina.Si se produce metionina en concentraciones adecuadas, esta enzima se inactiva y no produce CH3-THF a partir de la N5-10-metilen-THF; por lo tanto se frena la interaccin entre el folato y la vitamina B12.

782. Adenosil-B12:Conversin de Metil-Malonil-CoA a Succinil-CoA catalizado por la Metil- Malonil-CoA reductasa.

79DEFICIENCIA DE VITAMINA B12Al faltar la B12, que funciona como cofactor de la metiltransferasa, el CH3-THF no tiene a quien cederle su grupo metilo.En estas condiciones, no se produce:THFN5-10-Metilen-THF dTMP ADNDHF

80La deficiencia de Adenosil-B12 produce un aumento de la concentracin tisular de metil-Malonil-CoA y de su precursor, el propionil Co-A.Como consecuencia de ello, se sintetizan cidos grasos no fisiolgicos que tiene un nmero impar de tomos de carbono y que se incorporan a los tejidos neuronales, lo que conlleva a complicaciones neurolgicas por carencia de B12.

81Atrapamiento de los folatos: Trampa de los folatosAl quedar atrapado el folato en forma de CH3-THF, no se produce metionina.La metilen-THF reductasa se activa:Se produce ms CH3-THF a partir de la N5-10-Metilen-THF, en detrimento de la sntesis de cidos nucleicos, dado que el cofactor de la Timidilato sintetasa es el cofactor Metilen-THF.

82DEFICIENCIA DE VITAMINA B12ANEMIA MEGALOBLSTICA

83ANEMIA MEGALOBLSTICA SNTESIS DEFECTUOSA DEL DNA CELULARDficit de vit B12Dficit de IFDficit de FolatoAnemia perniciosa84ANEMIAS MACROCTICASVCM > 100 fL MEGALOBLSTICASNO MEGALOBLSTICASDficit de vit B12Dficit de IFDficit de Folato

ReticulocitosisAlcoholismoHipotiroidismoHepatopata crnicaS. MielodisplsicoA. aplsica85MANIFESTACIONES DIGESTIVAS:Refleja la deficiencia de B12 sobre el epitelio digestivo, cuya renovacin celular es rpida.Glositis de Hunter:Lengua tumefacta, rubicunda, magenta, lisa, brillante y dolorosa con llagas y papilas atrficas.

Queilosislceras bucalesEsplenomegalia (30%)Prdida de peso (segn la causa).Diarrea esteatorrica

ANEMIA MEGALOBLSTICA86MANIFESTACIONES NEUROLGICAS:Se observan slo en la deficiencia de vitamina B12.Los primeros cambios consisten en la desmielinizacin neuronal, seguida de degeneracin axonal y finalmente de la muerte de las neuronas.Lugares ms afectados:NERVIOS PERIFRICOS: neuropata perifrica:Parestesias distales y dolorosasMDULA ESPINAL: alteracin de los cordones posteriores y laterales:Prdida de la sensibilidad vibratoria y posicional.Debilidad, hipotona, letargiaAtaxia Romberg +Reflejos tendono-muscularesCEREBRO: Alteraciones neuropsiquitricas:Trastornos del pensamientoIrritabilidadPrdida de la memoriaConfusinPsicosisDemencia.

TRASTORNOS OFTALMOLGICOS:OftalmoplejaNeuritis retrobulbarPrdida de la visin central87

88MANIFESTACIONES DERMATOLGICASPalidez mucocutneaTinte subictricoPiel hipepigmentada, parduzca en reas de flexin y pliegues cutneos.

89MANIFESTACIONES HEMATOLGICASLa anemia ocurre por:Sntesis deficiente de ADN eritropoyesis megaloblsticaEritropoyesis ineficaz hemlisis intramedular

90ERITROPOYESIS MEGALOBLSTICASERIE ROJA:Macroovalocitos: Eritrocitos grandes, ovalados y completamente llenos de Hb.Eritrocitos nucleadosPunteado basfilo:Corresponden a cmulos de ribosomas aglutinadosCuerpos de Howell-Jolly:Inclusiones del DNA.Estructuras esfricas que se forman por fragmentacin de los cromosomas de los Eritroblastos durante la mitosis.Anillo de Cabot:Estas estructuras se observan como anillos que se tien de color rojo violeta.Contienen histonas y se forman de modo anormal entre los ncleos de dos Eritroblastos al final de la mitosis.SERIE BLANCA:Neutrfilos hipersegmentados (>5 lbulos nucleares).MielocitosMetamielocitosPLAQUETAS:Deformes y extraas.Megacariocitos con multilobulacin nuclear.91

Punteado basfiloCorresponden a cmulos de ribosomas aglutinadosCuerpos de Howell-JollyInclusiones del DNA.Estructuras esfricas que se forman por fragmentacin de los cromosomas de los Eritroblastos durante la mitosis.Anillo de CabotEstas estructuras se observan como anillos que se tien de color rojo violeta.Contienen histonas y se forman de modo anormal entre los ncleos de dos Eritroblastos al final de la mitosis.92

Eritrocitos nucleadosMacroovalocitos

Punteado basfilo

Cuerpos de Howell-Jolly93Anillo de Cabot

Neutrfilos hipersegmentados

Metamielocitos

Megacariocitos con multilobulacin nuclear94cido flicoVITAMINA B9 VITAMINA mESTRUCTURA QUMICA:Es una vitamina hidrosoluble que contiene cido pteroico unido a oligmeros de glutamato(cido pteroil-L-glutmico).Esta molcula est formada por 3 unidades:Una pteridinaUna molcula de cido paraaminobenzico (PABA).Uno o ms residuos de cido glutmico

95CONGNERES DEL CIDO FLICO

96FUENTES DIETTICAS:Frutas : limn, meln, pltanoVerduras: espinaca, lechuga, esprragos, championes, hortalizas, legumbres.Levaduras: cervezaChocolate, nuecesVsceras: hgado, rin.cido flico

97

cido flico98FARMACOCINTICAcido flicoABSORCIN:Los folatos presentes en los alimentos se encuentran en forma de poliglutamatos reducidos (heptaglutamatos).En el duodeno y yeyuno proximal, al cido flico poliglutmico es desconjugado por accin enzimtica de las folato- conjugasas (pteroil-- glutamil-carboxipeptidasas) cido flico monoglutmico y diglutmico, que se absorben fcilmente en el yeyuno proximal.En la clula intestinal, el cido flico monoglutmico es reducido merced a la DHF-reductasa y transformado en Dihidrofolato, el cual se transforma en N-CH3-THF, el cual se libera hacia el sistema porta y se dirige hacia el hgado.99AC. FLICO POLIGLUTMICOFOLATO CONJUGASADUODENO-YEYUNO PROX.AC. FLICO MONOGLUTMICODHF N-CH3-THFCLULA INTESTINALDH FOLATO -REDUCTASAVA PORTAN-CH3-THF

100DISTRIBUCIN: EL N-CH3-THF (monoglutamato) pasa a las clulas por un transporte especfico.Una vez en las clulas, el N5-CH3-THF acta como donador de CH3, para la formacin de CH3-B12, por la METILTRANSFERASA; durante esta reaccin, se convierte en CIDO FOLNICO (THF).cido flico

101FUNCIONES DE LOS COMPUESTOS DE FOLATORESERVA DE DONANTES DE CARBONOS

102I. Interconversin de aminocidos:Conversin de Homocisteina a metionina:

La reaccin requiere de N-CH3-THF como donador de CH3.Utiliza la B12 como cofactor.

FUNCIONES DE LOS COMPUESTOS DE FOLATO1032. Conversin de serina en Glicina:Esta reaccin requiere de THF (Acido folnico) como aceptor de un grupo metilen (-CH2), proveniente de la serina.Utiliza la B6 (piridoxina) como cofactor.Esta reaccin da por resultado la formacin de N--Metilen-THF, una coenzima esencial para la sntesis de timidilato ADN.

FUNCIONES DE LOS COMPUESTOS DE FOLATO104

105DIHIDROFOLATO REDUCTASAEn todas las reacciones de transferencia de un carbono, salvo en una, se forma THF, el cual puede aceptar un carbono y volver a entrar en la reserva de donantes de metilos.La nica excepcin es la reaccin de la Timidilato sintasa (dUMP dTMP), donde se produce DHF.El DHF tiene que reducirse a THF por la enzima DHF REDUCTASA , antes de que pueda volver a la reserva de donantes de metilos

106

107

1083. Metabolismo de la histidina:

Los folatos son necesarios para la conversin de histidina a Acido glutmico.El cido formiminoglutmico (FIGLU), producto del intermediario del catabolismo de la histidina, dona su grupo formimino (-CH=HN), para formar N-FORMIMINO-THF y glutamato.EL N-FORMIMINO-THF conduce a la sntesis de N-FORMIL-THF (N-CHO-THF), de importancia en la sntesis de purinas.A su vez, el N-FORMIL-THF se puede convertir en N- METILEN-THF, indispensable para la sntesis de Timidilato, un paso que limita la tasa de sntesis de DNA.

FUNCIONES DE LOS COMPUESTOS DE FOLATO109

110FUNCIONES DE LOS COMPUESTOS DE FOLATOSntesis de Timidilato:

El N--Metilen-THF dona un grupo metilen (=CH2) al dUMP (desoxi- Uridato -MonoFosfato) para la sntesis de dTMP ( desoxiTimidato-Monofostato)

111

112

113III. Sntesis de purinas:

114Las manifestaciones hematolgicas de la carencia de folatos son las mismas de la deficiencia de Vitamina B12.Sin embargo, la anemia megaloblstica, consecutiva a la privacin de folato, se manifiesta ms rpidamente.Esta observacin pone de manifiesto que las reservas de folato son limitadas.DEFECTO SNTESIS DE ADNTRASTORNO DE LA MADURACIN NUCLEARMEGALOBLASTOSISANEMIA MACROCTICADFICIT DE B12DFICIT DE FOLATODEFICIENCIA DE CIDO FLICO115ANEMIA MEGALOBLSTICA SNTESIS DEFECTUOSA DEL DNA CELULARDficit de vit B12Dficit de IFDficit de FolatoAnemia perniciosa116ANEMIAS MACROCTICASVCM > 100 fL MEGALOBLSTICASNO MEGALOBLSTICASDficit de vit B12Dficit de IFDficit de Folato

ReticulocitosisAlcoholismoHipotiroidismoHepatopata crnicaS. MielodisplsicoA. aplsica117MADURACIN CITOPLASMTICASNTESIS DE LA HEMOGLOBINA 118MADURACIN CITOPLASMTICALa SNTESIS DE HEMOGLOBINA requiere la produccin paralela y sincrnica del HEMO y la GLOBINA, lo cual exige:Aporte adecuado de hierroSntesis de ProtoporfirinasSntesis de Globinas.

119HEMOGLOBINALa sntesis de Hb comienza en el estadio del Eritroblasto basfilo y sus sntesis es mxima en el Eritroblasto policromatfilo para declinar posteriormente.En el estadio del Reticulocito, la clula ha adquirido el 90% de la Hb.

120

ERITROCITOEs una membrana que encierra Hb.Cada eritrocito contiene en su interior 400 millones de molculas de Hb.Misin: Proteger y transportar la Hb.

121HEMOGLOBINA

Es el pigmento respiratorio, elemento fundamental del eritrocito.Es una protena conjugada, tetramrica, sintetizada en los hemates.Constituida por un grupo prosttico (HEM) y 2 pares de cadenas polipeptdicas de GLOBINA.La proporcin de 2-globina, 2-globulina y hemo es 2/2/4.Cada molcula de Hb tiene 4 tomos de hierro.

122La Hb est constituida por:1. Grupo prosttico HEME: protoporfirina ferrosa o ferroporfirina.Grupo tetrapirrlico de protoporfirina conformado por:1 tomo de Fe++4 anillos pirrlicos (protoporfirina IX).

La protoporfirina aprisiona en su centro un tomo de Fe++, que tiene 6 uniones covalentes:4 se unen con los anillos pirrlicos1 de fijacin a la cadena de globina1 para su fijacin al O2.

Cada grupo heme une a una molcula de O2.

123HEMOGLOBINA

En el centro de cada grupo hem, se encuentra una molcula de hierro capaz de captar el O2 .1242. GLOBINA:

Conformada por 4 cadenas polipeptdicasCada cadena est unida a un grupo Heme.Estructura globular.Hay 5 tipos de cadenas: , , , y .

125La unin de las 4 cadenas globulnicas, con sus correspondientes grupos Heme, configura la molcula definitiva de la Hb, de estructura globular (estructura cuaternaria).

126

127ESTADOS DE LA HbOXIHEMOGLOBINA (Hb02)DESOXIHEMOGLOBINA (HbC02)

128

DESOXIHEMOGLOBINA (HbC02)DESOXIGENADAHem englobadoHemoglobina transportada por la sangre venosa mixta.La Hb tiene una baja afinidad por el O2.Presenta una unin electrosttica firme entre las cadenas de la globina, lo que determina un estado tenso (T).El tomo de hierro no es coplanar con el resto del grupo hemo debido a su asociacin con la cadena lateral de una histidina.

129OXIHEMOGLOBINA (Hb02)OXIGENADA

Hemoglobina transportada por la sangre arterial.La Hb tiene una alta afinidad por el O2.La unin del O2 desplaza el tomo de hierro, de modo que queda coplanar con el resto del grupo hemo, lo que a su vez arrastra la histidina y rompe las cadenas polipeptdicas, facilitando que las uniones electrostticas de las mismas sean dbiles, lo que determina un estado relajado (R).

130AFINIDAD Y COOPERATIVIDAD La unin cooperativa es la propiedad que determina que en lugares de alta presin parcial de O2 (alvolos), la afinidad de la Hb por el O2 sea mayor que en sitios donde la presin parcial de O2 es baja (capilares tisulares).Esto permite que se sature con facilidad en el pulmn y que entregue sin dificultad su O2 en los tejidos que lo necesitan.

T R131Cuanto ms sube la PO2, mayor afinidad tiene la Hb por el O2, o sea que le es ms fcil unirse a l.

De esta manera se ir saturando, o sea que sus lugares disponibles para el O2 quedarn ocupados.Cuanto ms cae la PO2, menor afinidad tiene la Hb por el O2, o sea que le es ms fcil desprenderse de l.

Cuanto ms hipxico es el tejido, menos dificultad tendr la Hb en ceder el O2.

De esta manera se ir desaturando, o sea que sus lugares disponibles para el O2 quedarn libres.

132

HEMOGLOBINOGNESIS133SNTESIS DEL GRUPO HEMSNTESIS DE PROTOPORFIRINASEst regulada por la enzima ADAL SINTASA, que es la enzima limitante del proceso, cuyo factor imprescindible es la vitamina B6 (piridoxal fostato).La enzima responsable del acoplamiento entre la protoporfirina IX y el hierro es la HEME SINTETASA o FERROQUELATASA.

134SNTESIS DE GLOBINALa Hb es una protena tetramrica, constituida por la unin de 2 dmeros de cadenas homlogas ( y ).Cada cadena de globina se une covalentemente con un grupo HEM.A su vez, 4 cadenas de globina se combinan y forman el tetrmero Hemoglobina.

135

136HEMOGLOBINAS NORMALESELECTROFORESIS DE HbADULTO3er TRIM AL NEONATOEMBRINHbA1: 2,297%HbA2: 2, 22%HbF: 2, 21%HbF: 2, 275%Hb Gower 1: 4Hb Gower 2: 2,2

137

138

139HIERROEl hierro es crucial en la funcin de todas las clulas del organismo.Se utiliza para:

Sntesis de Hb.Crecimiento de los epitelios.Metabolismo celular:Elemento clave de las enzimas que intervienen en las reacciones REDOX como las catalasas, peroxidasas, deshidrogenasas y citocromos mitocondriales140

DISTRIBUCIN DEL HIERRO CORPORAL

141

DISTRIBUCIN DEL HIERRO EN EL ORGANISMO142FUENTES DIETTICASAlimentos de origen animal:Vsceras: Hgado, pajarilla, rin, rellenaCarne rojaPescadoHuevosAlimentos de origen vegetal:Leguminosas: frjol, soya.

HIERRO143

144FARMACOCINTICAHIERROABSORCIN:El hierro se absorbe en el DUODENO y YEYUNO PROXIMAL.La forma de hierro que se absorbe es la sal ferrosa (Fe++): Ferroso ms sabroso.

Para su absorcin, el hierro debe captarse por las clulas de la luz intestinal.El pH cido contribuye a la reduccin del hierro frrico (Fe+++).En la superficie apical de los enterocitos, el Fe+++ se convierte en forma ferrosa (Fe++) por accin de una ferro-reductasa (Citocromo b Duodenal = DcytB).Una vez estado ferroso, atraviesa las microvellosidades del enterocito a travs de la protena transportadora de metales divalentes, la DMT-1/Nramp-2.DMT1 /Nramp 2 (Divalent Metal Transporter 1) /(Natural- resistance -associated macrophage protein 2).145

146

Fe2+Fe3+Fe3+Fe2+Fe2+FerritinaEnterocitoHierro hemeProtenaTransportadoraHemo-oxigenasaHierro no hemeMobilferrin-beta3-integrinaDMT-1Fe3+DMT-1Fp-1HfceruloplasminaFe3+TfMECANISMOS IMPLICADOS EN LA ABSORCION INTESTINAL DE HIERROCit-b147147La absorcin de hierro ocurre casi exclusivamente en el duodeno y sigue una secuencia de pasos que incluyen la reduccin del hierro de los alimentos de su estado frrico a ferroso, la internalizacin apical del mineral, el almacenamiento intracelular o el trfico transcelular y la liberacin basolateral.A nivel del enterocito se han identificado tres vas diferentes a travs de los cuales el hierro puede pasar de la luz intestinal al interior del enterocito. Cada una de estas vas o mecanismos estn relacionadas con los tipos de hierro presentes en los alimentos y con su estado de xido-reduccin. --El hierro tipo heme hmico, que se encuentra principalmente en las carnes rojas y el pescado se absorbe utilizando un transportador especial conocido con el nombre de protena transportadora de Heme 1. Este tipo de hierro atraviesa la membrana celular como molcula intacta, y ya dentro del enterocito el hierro es liberado de la estructura tetrapirrlica del grupo heme, proceso en el que participa la participa la hemo-oxigenasa. Este hierro heme representa una pequea proporcin delhierro total de la dieta, pero su absorcin es superior a la de cualquier otra forma de hierro y es la menos afectada por los componentes de los alimentos.-El hierro no heme, es el ms abundante y se encuentra presente en las verduras, cereales, legumbres y frutas en forma frrica (Fe3+). La absorcin de este tipo de hierro ocurre por un transportador conocido como complejo mobilferrin-3-integrina, que lo introduce al citoplasma, pero de forma ineficiente, por lo que el hierro en forma frrica (Fe3+) es transformado a nivel del ribete en cepillo del enterocito a la forma ferrosa o reducida (Fe2+), por una reductasa intestinal, el citocromo b duodenal, (Dcytb, por sus siglas en ingles).- Ya en forma ferrosa, forma en la que se absorbe mayoritariamente, ingresa al citoplasma a travs de una protena recientemente identificada y conocida como transportador de metales divalentes (DMT-1, por sus siglas en ingls), tambin conocida como transportador de cationes divalentes (DCT-1), o natural resistanceassociated macrophage protein-2 (Nramp-2), ya que tambin facilita la entrada de manganeso, cobalto, zinc, cadmio y plomo. Este transportador tiene un rol preponderante en la absorcin del hierro ya que es el encargado de transferirlo desde la luz intestinal hasta el interior del enterocito mediante un proceso energizado por un gradiente de protones.Estas protenas involucradas en la absorcin del hierro a nivel intestinal, tambin han sido descritas en otras clulas y tejidos, tal es el caso del Nramp-1 de los macrfagos (similar al DMT-1) que est relacionado con la reutilizacin del hierro proveniente de la degradacin de la Hb, el DMT-1 encontrado en el tbulo renal pudiendo estar relacionado con la reabsorcin de Fe2+ a ese nivel, o el de los eritroblastos, donde se relaciona con la liberacin del hierro transportado por la transferrina.El Fe en el enterocito puede seguir dos caminos. Una pequea parte se almacena unida a la ferritina, para lo cual debe ser nuevamente oxidado a la forma frrica (Fe3+) y el resto, de acuerdo a las demandas del hierro del organismo, atraviesa la membrana basolateral del entericito para alcanzar la circulacin y unirse a la transferrina.Para ello se requiere la intervencin de la ferroportina-1 (Ireg-1) la cual acta como transportador del hierro en forma ferrosa, y la presencia de hefastina, protena que transforma el Fe2+ en Fe3+, ejerciendo una funcin similar a la que realiza la ceruloplasmina en el plasma Por otra parte, el enterocito puede captar hierro desde la sangre mediante el receptor de transferrina 1 (RTf-1) que expresa en sus membranas basolaterales, asociado a la protena HFE y a la 2-microglobulina

Una vez absorbido, el hierro pasa a la sangre y se transporta unido a la transferrina (Tf), cuya sntesis heptica parece estar regulada por la concentracin de hierro intracelular de forma que cuando sta disminuye, la Tf plasmtica aumenta, y viceversa.

ProtenaPrincipal sitio de expresinFuncin en el metabolismo del hierro HFE Enterocitos y macrfagosMedia la incorporacin celular de hierro unido a la transferrina Modula la expresin de la hepcidina DMT 1(Nramp 2)Enterocitos Transportador de hierro y otros metales divalentes RTf 2 Hgado y clulas mononucleares Sensor de la saturacin de transferrina Modula la expresin de la hepcidina Hefastina Intestino Eflujo de hierro del enterocito Ferroportina(Ireg-1)Placenta, intestino, hgado, bazo, msculo Exportador de hierro que participa en adquisicin de hierro del medio y reciclaje de las reservas corporales Hepcidina Hgado Hormona reguladora del hierro Hemojuvelina Hgado,corazn, msculo esqueltico Modula expresin de la hepcidina PROTENAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO DEL HIERRO148148HFE Identificada como producto del gen de la hemocromatosis hereditaria, es considerada una protena atpica del sistema mayor de histocompatibilidad. No une pptidos ni desempea ningn papel conocido en el sistema inmune, Tampoco une ni transporta hierro. Sin embargo, influye en su absorcin, pues se asocia de forma pH dependiente con el RTf , disminuyendo la afinidad de este por la transferrina cargada, con la que compite por su unin al receptor.Debido a su vinculacin con la va de incorporacin de hierro mediada por la transferrina y su localizacin en los endosomas y la cara basolateral de los precursores enterocticos, se plantea que HFE puede ser un sensor de las reservas corporales de hierro, e incluso se ha sugerido que la relacin HFE: RTf es crtica para el mantenimiento de la homeostasia del hierro.DMT1 Esta transfiere el hierro a travs de la membrana apical de la clula absortiva y hacia su interior a travs de un proceso acoplado a protones, por lo que se plantea que acta en 2 puntos diferentes: como transportador responsable de la absorcin de hierro en el intestino y en la movilizacin del mineral a partir de los endosomas durante el ciclo de la transferrina, donde transporta el hierro liberado hacia el citoplasma de los precursores eritroides.Tiene la singularidad de no ser especfico para el hierro, sino que adems transporta desde la luz intestinal al interior celular otros metales pesados como manganeso, cobalto, cobre, zinc, cadmio y plomo.RTf2 Tiene el 66 % de homologa con el RTf1 y el 45 % de identidad de aminocidos con el ectodominio de este receptor.Aunque ambos receptores son capaces de transportar hierro unido a la transferrina al interior celular, sus propiedades difieren; as por ejemplo: el RTf tiene una menor afinidad por la holotransferrina que el RTf 1, con el que forma un heterodmero; adems el RTf 2 no se une al HFE. El patrn de expresin del RTf 2 es elevado en el hgado y en las clulas mononucleares de sangre perifrica, a diferencia del RTf 1, cuya expresin heptica es mucho menor. Resulta importante sealar la expresin del RTf 2 en lneas celulares K562 y en blastos leucmicos, especialmente de tipo M6, pues este receptor no se expresa en ninguna etapa de diferenciacin en clulas eritroides.se ha planteado que contribuye a modular la produccin de hepcidinaLa funcin exacta del RTf 2 en el metabolismo del hierro es an desconocida. Sin embargo, es evidente que esta es importante para el mantenimiento de la homeostasia del hierro, pues mutaciones en el gen de este receptor, son la causa de una variante de hemocromatosis humana no vinculada al HFE, denominada hemocromatosis hereditaria tipo 3 Hefastina Se descubri en 1999; constituye un importante punto de unin del metabolismo de 2 importantes micronutrientes: el cobre y el hierro. Es una protena rica en cobre, similar a la ceruloplasmina plasmtica. Se plantea que acta como una ferrooxidasa necesaria para el egreso de hierro del enterocito a la circulacin. Su expresin es elevada en el intestino, especficamente en las vellosidades intestinales. En su porcin C- terminal tiene un dominio de anclaje a membrana que puede orientar la actividad ferrooxidasa sobre la superficie celular o en el interior de las vesculas, para actuar conjuntamente con un exportador de hierro.Ferroportina Esta protena se aisl y caracteriz en el 2000. Es una protena transportadora de hierro para el egreso transmembrana del mineral. Se expresa en el sistema retculo endotelial (SRE) maduro y en desarrollo, el hgado, el duodeno (especialmente en las clulas absortivas maduras de las vellosidades), y en el tero de embarazadas.Este transportador es una protena transmembrana multimrica regulada por hierro, que se localiza en la membrana basolateral de las clulas del epitelio duodenal y en el compartimiento citoplasmtico de clulas del SRE.. Est relacionada con la familia de los transportadores divalentes del DMT1 y como transportador de membrana de hierro ferroso requiere una actividad ferrooxidasa, para lo que se acopla a la hefastina.Se plantea que tiene una funcin clave en 2 aspectos diferentes de la homeostasia del hierro: la absorcin del mineral por los enterocitos duodenales y la liberacin de las reservas corporales por clulas retculoendoteliales, por lo que se postula como el principal y nico exportador de hierro que funciona en estos 2 puntos claves del metabolismo frrico. Recientemente se ha planteado que la ferroportina es esencial para el reciclaje del hierro hemo por los macrfagos.Hepcidina Se aisl y purific en el 2000. Es una pequea hormona peptdica de 20-25 aminocidos perteneciente a la familia de las defensinas, pptidos antimicrobianos ricos en cistenas . Adems es un regulador central del metabolismo del hierro y se ha comprobado su implicacin en desrdenes comunes de este metabolismo, como la hemocromatosis hereditaria y la anemia de los procesos crnicos.Esta protena es producida exclusivamente en el hgado y secretada a la circulacin en respuesta a la inflamacin o al aumento de las reservas de hierro. Se ha observado que su excrecin correlaciona bien con los niveles de ferritina srica, usualmente aumentados en la sobrecarga de hierro y en la inflamacin. Por otra parte, la deficiencia o ausencia de este pptido conduce a la sobrecarga de hierro y su sobreexpresin a la anemia.La expresin del ARNm se correlaciona con la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis ms que con las reservas del mineral, de ah que se plantee que la hepcidina es regulada primariamente por la disponibilidad de hierro para el eritrn. Dentro de la homeostasia del hierro, se plantea que la hepcidina es un regulador negativo de la absorcin intestinal del mineral y de la liberacin del hierro por los macrfagos.Se ha planteado que la hepcidina disminuye la actividad funcional de la ferroportina , con lo que controla la exportacin del hierro celular. La hepcidina se une con la ferroportina e induce su internalizacin y degradacin, lo que trae como resultado la retencin celular del hierro. Hemojuvelina Es la ms reciente de las nuevas protenas vinculadas al metabolismo del hierro; fue descubierta en el 2004; su gen es el responsable de la hemocromatosis juvenil. Su descubrimiento y asociacin con esta enfermedad resultan de gran importancia no solo en el diagnstico de esta, sino para avanzar en el entendimiento de los complejos mecanismos que regulan el metabolismo del hierro.Aunque su funcin fisiolgica permanece sin esclarecer, se piensa que junto al HFE y al RTf2, puede ser uno de los elementos de la cascada de sealizacin que controla la expresin de la hepcidinaUna vez est en el interior de la clula intestinal, el hierro se almacena como FERRITINA o transportado hacia afuera, a travs de la superficie basolateral del enterocito por la ferroportina-1, reoxidado por la hafeastina y finalmente, se une a la Transferrina plasmtica para su distribucin a los tejidos.

149

150

151REGULADORES NEGATIVOS DE LA ABSORCIN DE HIERRO Y DE SU LIBERACIN POR LOS MACRFAGOS:Hepcidina:

Hormona peptdica liberada por los hepatocitos.Responsable del control de la absorcin intestinal de Fe y su utilizacin posterior por los macrfagos.Inducida por elevacin de la sideremia, incremento de la saturacin de Transferrina o ferritina y por accin de citocinas que participan en respuesta inflamatoria.Tiene como funcin:Inhibir la absorcin intestinal de hierro.Liberacin del hierro de la reserva de los macrfagos.Se une a la ferroportina-1, lo que lleva a su internalizacin y destruccin, disminuyendo la entrega de hierro desde su reserva de depsito hacia el plasma.152

Para que no exista dficit o sobrecarga de hierro, debe existir una eficiente comunicacin entre las reservas de ste en el hgado, en los enterocitos duodenales y en los macrfagos.153TRANSPORTE El hierro es transportado principalmente por la TRANSFERRINA en forma frrrica (Fe+++).SIDEREMIA:Representa la cantidad de hierro circulante unido a la transferrina.Valor de referencia: 50-150 ug/dl.: anemia sideroblstica - talasemia: anemia ferropnica- anemia por enfermedad crnica

154TRANSFERRINA (Tf)Es una B2-globulina.Sintetizada en el hgado y en el sistema monocito-macrofgico (SER).Vida media: 8-10 das.El 1% del hierro corporal se encuentra unido a la Tf.Transporta el hierro en forma frrica en el plasma: El absorbido en el duodeno y yeyuno proximal.Liberado del hgadoDerivado del catabolismo de la Hb.Presenta 3 formas:Apofrrica (apotransferrina): Transferrina que no transporta hierro.Monofrrica: Tiene 1 radical para fijar el Fe+++. Es menos efectiva para donar hierro a los tejidos.Difrrica: tiene 2 radicales para fijar el Fe+++.155

156La transferrina transporta el Fe+++ hacia:Los sitios de almacenamiento como el hgado y el sistema monoctico-macrofgico, incorporndolo a la ferritina y a la hemosiderina.Las clulas que sintetizan componentes que requieren hierro como la Hb, mioglobina y los citocromos.

157

158

159CAPACIDAD DE COMBINACIN DE LA TRANSFERRINA (CCT)Es una medida indirecta de la Tf circulante.Valor de referencia: 300 360 ug/dl.: anemia ferropnicaanemia por enfermedad crnica% DE SATURACIN DE LA TRANSFERRINA% Sat = Sideremia x 100 / CCTValor de referencia: 35-50%: administracin desproporcionada de hierro:Anemia sideroblsticaAnemia hemoltica: anemia ferropnica anemia por enfermedad crnica.160

161RECEPTOR DE TRANSFERRINA (RTf)Es una glucoprotena situada en la mayora de las clulas, especialmente en la serie Eritroide.Su funcin es unirse a la Tf.

162El hepatocito toma el hierro de la circulacin como hierro libre o unido a la transferrina a travs de los receptores de transferrina (TfR1/TfR2).

163FAGOCITOSIS DE ERITROCITOSEl hierro puede ser absorbido en forma macromolecular por fagocitos de eritrocitos.Los macrfagos fagocitan los eritrocitos y los lisan en los fagosomas.Luego, por accin de hemooxigenasa es liberado el hierro hemnico, el que sale del macrfago a travs de un mecanismo en que participa la ferroporina-1 y la ceruloplasmina ferroxidasa.

164DISTRIBUCIN: CICLO DE LA TRANSFERRINA:

El recambio de hierro ligado a la Transferrina es muy rpido.

La inmensa mayora del Fe+++ que transporta la Transferrina se entrega a la mdula Eritroide.

El paso del complejo Fe+++-Transferrina a las clulas ocurre en varias etapas:

Interaccin del complejo Fe+++-Tf con los receptores de transferrina.

El complejo se internaliza y se invagina en la membrana por mecanismos de endocitosis, forma una vescula, denominada sideroma.

En el interior del sideroma, los cambios en el pH hacen que la Tf liberen el hierro, el cual es transportado por la DMT-1 hacia las mitocondrias, donde se un a la protoporfirina para formar el grupo heme o bien es almacenado en forma de hemosiderina o ferritina.La transferrina sin hierro (apotransferrina) se libera hacia la circulacin plasmtica.

165

CICLO DE LA TRANSFERRINA166

CICLO DE LA TRANSFERRINA167ALMACENAMIENTO Y LIBERACIN DE Fe++ DESDE LAS CLULAS

El hierro libre es txico para las clulas.Puede producir lesin tisular al catalizar la conversin de ROS, responsable del dao en mltiples rganos con el paso de los aos (hemocromatosis).El cuerpo humano ha establecido mecanismos de proteccin para ligar el hierro en diferentes compartimientos tisulares.Los hepatocitos y las clulas del SRE son las encargadas de almacenar el Fe.Los hepatocitos obtiene el Fe fundamentalmente de la va plasmtica proveniente de la absorcin intestinal.El SRE obtiene el Fe fundamentalmente al reciclar el Fe del grupo hemo que se libera despus de la eritrofagocitosis (reutilizacin del Fe).168En el interior de la clula Eritroide, el Fe que excede la cantidad necesaria para la sntesis de Hb se une a una protena de almacenamiento, la APOFERRITINA, que une al Fe++, y lo almacena en estado Fe+++, FERRITINA.A medida que se acumula ferritina en las clulas del SRE, se forman agregados de protena en forma de HEMOSIDERINA.Durante la destruccin normal de los eritrocitos, el hierro es reutilizado; ste se libera de las clulas del SRE y se une a la transferrina para ser transportado a la MO Eritroide para la sntesis de nueva Hb por los Eritroblastos.

169FERRITINA SRICAValor de referencia: 50 - 200 ng/ml (g /L): Anemia por enfermedad crnicaAnemia sideroblsticaTalasemia:Anemia ferropnica

170SIDERABLASTOSNormalmente entre 20-40% de los Eritroblastos en desarrollo, tendrn grados variables de ferritina visibles en su citoplasma, llamados sideroblastos.Estos son grnulos de hierro unidos a ferritina que se aprecian en la tcnica de azul de Prusia en un aspirado de MO.

171VA DEL INTERCAMBIO INTERNO DEL HIERRONormalmente cerca del 80% del Fe que pasa a travs de la reserva de transferrina plasmtica se recicla a partir de los eritrocitos destruidos.

Se precisa una absorcin de F3 de la alimentacin de 1 a 2 mg para mantener la homeostasis.

Mientras la saturacin de transferrina se mantenga entre 25-50% y no exista incremento de la eritropoyesis, no son necesarios los depsitos de hierro.

Sin embargo, en caso de prdida de sangre, falta de Fe en la alimentacin o la absorcin intestinal sea deficiente, se puede movilizar hasta 40 mg/da de Fe de los depsitos.172

173ANEMIA FERROPNICAEs la primera causa de la anemia en orden de frecuencia (25%).Se debe a un dficit absoluto de hierro.

174

ANEMIA FERROPNICA

MicrocitosisEstomatocito175DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LAS ANEMIAS HIPOCRMICASFERROPNICAENFERMEDAD CRNICASIDEROBLSTICAEritrocitos, Hb, HTOLeucocitosvariable - PMN hiposegmentados - MieloblastosPlaquetasVCMCHCM (Anisocroma)ESPDianocitos, EliptocitosAnisocromaPunteado basfiloSideroblastos en anilloSideremiaCCT% Sat TransfFerritina srica - - Mdula seaHipoproliferativaHiperplasia eritroideHipoproliferativaSideroblastos en anilloNormo/hipo/hipercelularBr I LDL (Hemlisis intramedular)176

DESTRUCCIN NORMAL DE LOS ERITROCITOS177El envejecimiento de los GR provoca cambios en la membrana que alteran su capacidad para acomodarse y deben ser eliminados de la circulacin en un proceso fisiolgico normal.La vida media de los eritrocitos en la circulacin es de aproximadamente 120 das.

Cerca de 1/120 del nmero de eritrocitos circulantes se destruyen y se producen diariamente.DESTRUCCIN NORMAL DE LOS ERITROCITOSERITROCATRESIS FISIOLGICA

178HEMLISIS EXTRAVASCULAREl 90% de los eritrocitos seniles son ingeridos y desintegrados por el sistema retculo-endotelial SER (monocito-macrfagos) y su material se recicla.De los productos resultantes:

El hierro es reutilizado por el organismo.

El Fe necesario para sintetizar la Hb nueva (20 mg/da) suele provenir de los hemates que se destruyen en el SRE para reciclarse mediante la ferritina de los macrfagos.

La protoporfirina se convierte en bilirrubina, la cual, unida a la albmina, se dirige al hgado donde es conjugada y eliminada por la bilis.

La globina va al depsito de protenas.179

180HEMLISIS INTRAVASCULAREl 10% de los eritrocitos seniles son destruidos en la circulacin.

La pequea cantidad de Hb liberada se une a la HAPTAGLOBULINA PLASMTICA y la molcula combinada es removida de la circulacin por el SER.

Si la cantidad de Hb libre excede la capacidad de ligacin de la haptaglobulina, sta puede salir por la orina (HEMOGLOBINURIA) o se oxida a META-HEMOGLOBINA.

La Meta-Hb se une a otra protena plasmtica, la HEMOPEXINA, que se depura por los hepatocitos y se excreta como bilirrubina.Despus que la hemopexina se agota, la Hb libre se asocia con la albmina para formar METAHEMAALBMINA, la cual transfiere posteriormente el grupo hemo a la hemopexina, recin sintetizada, que entonces es transportada al hgado para su conversin a bilirrubina181

182

183ANEMIAS HIPERREGERATIVASIRC > 2,5%HEMOLTICASPOST-SANGRADO184ANEMIAS HEMOLTICASInvolucra un grupo de patologas cuya manifestacin comn es la destruccin y/o remocin de eritrocitos de la circulacin antes de que se cumpla su vida media de 120 das.

Caractersticas:Acortamiento de la supervivencia normal de los hemates, es decir, la destruccin prematura de los eritrocitos.Acumulacin de los productos del catabolismo de la Hb (Br. I)Aumento de la eritropoyesis en la MO, en un intento de compensar la prdida de hemates (hiperplasia eritroide, policromatofilia, reticulocitosis).

185HEMLISIS EXTRAVASCULARHEMLISIS INTRAVASCULARMacrfagos SRE predominantemente en bazoOcurre dentro de los vasos sanguneosAlteraciones de la membrana eritrocitaria:Esferocitosis hereditariaAlteraciones intrnsecas del glbulo rojo:Defecto enzimticoHemoglobinopataTrauma mecnico - dao endotelial:MarchaAnemia microangiopticaCuerpo extrao(vlvula mecnica)Fijacin y activacin del complemento en la superficie eritrocitaria:Anemia hemoltica autoinmune.Agentes infecciosos y parasitarios:Clostridium welchiMalaria, Babebiosis, Bartenolosis.Miscelneos:Toxinas (venenos de serpientes y arcnidos.Quemaduras extensas.186SIGNOS Y SNTOMASSNTOMASSIGNOSAsintomticoBajo gasto cardacoDisneaTaquicardia - TaquipneaFatigaPalidezConfusinIctericiaDolor lumbarOrina oscuraDebilidadHepatoesplenomegaliaDolor torcico lceras de MMII Dolor abdominalColelitiasisLABORATORIOHEMATOLGICOBIOQUMICAHemogramaDeshidrogenasa lcticandices eritrocitarios - ReticulocitosBilirrubina indirectaExtendido de sangre perifricaHaptaglobinaCoombs Directo /IndirectoHemopexinaElectroforesis de HemoglobinaHemoglobinemia - MetahemalbuminemiaMdula seaHemoglobinuriaPruebas de fragilidad osmticaHemosideruriaPrueba de siclajeUrobilingeno en orina de 24 horas187H. EXTRAVASCULARH. INTRAVASCULARDATOS HEMATOLGICOS:Frotis sanguneoReticulocitosisMOPolicromatofiliaHiperplasia eritroidePolicromatofiliaHiperplasia eritroideQUMICA SANGUNEA:Bilirrubina IndirectaLDH AST (GOT)HemoglobinemiaMetahemalbuminemiaHaptaglobinaHemopexinaN - - - AusenteAusenteORINA:HemoglobinuriaHemosiderinuriaUrobilingeno-->4 mg/24 horas/+>4 mg/24 horas188CLASIFICACIN ETIOLGICACONGNITAS (HEREDITARIAS)ADQUIRIDASDEFECTO INTRACORPUSCULARDEFECTO EXTRACORPUSCULARDEFECTOS EN LA MEMBRANA:Esferocitosis hereditariaEliptocitosis hereditariaEstomatocitosis hereditariaAcantocitosis hereditaria

DEFECTOS ENZIMTICOS:A. Va de Embden-Meyrhof: Dficit de Piruvato-Kinasa

B. Va de la hexosa-monofosfato: Dficit de G6P-DH.

3. HEMOGLOBINOPATAS:Defectos en la estructura de la globina: Sx. Drepanocticos.Defectos en la sntesis de la globina: Sx. talasmicosATRAPAMIENTO: Hiperesplenismo.

2. INMUNITARIAS:Aloanticuerpos (Isoinmunes):Rx transfusionalesEritroblastosis fetal.

B. Autoanticuerpos (Autoinmunes):Ac. calientesAc. fros

C. Frmacos:AutoinmunitariaTipo hapteno

3. TRAUMTICA:Impacto externo: MarchaFragmentacin macrovascular: prtesisFragmentacin microvascular: Hemlisis microangioptica.

Alteracin de la membrana por accin txica ambiental:Parsitos: paludismo, Babebiosis, Bartenolosis.Bacterias: Clostridium welchi.Toxinas: venenos (serpientes, arcnidos).Metales: cobre.Quemaduras extensas.

5. Hemoglobinuria paroxstica nocturna.189ANEMIAS HEMOLTICAS HEREDITARIASDEFECTOS DE LA MEMBRANAERITROCITARIAHEMOGLOBINOPATASDEFECTOSENZIMTICOSDEFECTOS INTRACORPUSCULARES190ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDASDEFECTOS EXTRACORPUSCULARESHIPERESPLENISMOINMUNITARIASTRAUMTICAS191METABOLISMO DE LOS ERITROCITOS

192ERITROCITOMetabolismo reducido Ausencia de ncleo y ribosomasAusencia de sntesis de protenas Agotamiento progresivo de enzimasque limitan la sobrevida del hemateAusencia de mitocondriasAusencia de ciclo de KrebsGluclisis anaerobiaSu nica fuente de energa proviene del metabolismo de la glucosa.La glucosa entra a la clula por mecanismos de transporte y no necesita de la insulina193La funcin ms importante del eritrocito es el transporte de O2 y CO2 No requiere consumo de ENERGA.

Los procesos metablicos que requieren energa son:

Mantenimiento de los gradientes (Na+, K+, Ca++).Mantenimiento de los fosfolpidos de membrana.Mantenimiento de la hemoglobina ferrosa funcional Fe++.Proteccin de las protenas de la oxidacin.Sntesis de glutatin.

ATPMETABOLISMO DE LOS ERITROCITOS194FUNCIN DE LA MAQUINARIA ENZIMTICAConservar la forma discoidea, bicncava de la membrana.

Mantener la plasticidad y flexibilidad de la membrana.

Facilitar la entrega de O2 hacia los tejidos.

Sostener el ordenamiento lipdico en la estructura de la membrana.

Impulsar la bomba de cationes y preservar el equilibrio osmtico.

Mantener el hierro de la Hb en estado ferroso-divalente (Fe++).Proteger a la Hb de una posible desnaturalizacin oxidativa, previniendo la oxidacin del hierro (meta-Hb).

Custodiar la Hb y a la membrana de los oxidantes exgenos.Evitar la aparicin de precipitantes de Hb y la oxidacin de grupos sulfhidrlicos que uniran en forma covalente a molculas de Hb entre s y con protenas de la membrana, lo que ocasionara hemlisis.195

VAS METABLICAS196 VA GLUCOLTICA DIRECTA VA DE LA GLUCLIS ANAEROBIAVA DE EMBDEN MEYERHOFFA travs de esta va el eritrocito metaboliza el 90-95% de la glucosa.Se obtiene un rendimiento energtico neto de 2 molculas de ATP.

197FUNCIONES DE LA VA DE EMBDEN - MEYERHOFF Produccin de intermediarios de la gluclisis anaerobia ATPInicia y mantiene la gluclisis.Sntesis de GSH.Activacin de ribosa 5-P (PRPP).Mantenimiento de integridad y plasticidad de la membrana.Mantenimiento de la bomba de cationes ATPasa dependiente.2,3 BPGModulacin de la curva de disociacin de la HbO2.NADHReduccin de la Meta-HbReduccin de piruvato a lactato198VA DE LA META-Hb REDUCTASAProtege a la Hb de una posible desnaturalizacin oxidativa.Previene la oxidacin del hierro del anillo de la protoporfirina.Mantiene en forma divalente el hierro (Fe++) para asegurar el transporte de O2.

199VA DE LUEBERING RAPAPORTEsta va tiene el fin primordial la formacin y acumulacin de 2,3 DIFOSFOGLICERATO, el regulador metablico del transporte de O2.HbO2 + 2,3 DPG HbDPG + O2

200El 2,3 DPG disminuye la afinidad de la Hb por el O2.Desva la curva de disociacin de la Hb hacia la derecha.Es un mecanismo adaptativo ante situaciones de hipoxia, anemia y alteraciones del EAB sostenidas como la alcalosis.

201VA DE LA HEXOSA - MONOFOSFATOEsta va constituye el 5-10% del metabolismo de la glucosa y requiere de la presencia de O2.

Esta va es la mayor fuente de NADPH de los eritrocitos.Produce 2 moles de NADPH / mol de glucosa metabolizada.

El NADPH es necesario para mantener el GLUTATION REDUCIDO, el cual disminuye la concentracin de intermediarios txicos generados por ROS.

El NADPH acta en el eritrocito como una coenzima para reducir el glutatin oxidado (GSSG) a glutatin reducido (GSH).

El GSH protege los grupos sulfhidrilos de las protenas, en especial, aquellas de la Hb, impidiendo la oxidacin a travs de la va de glutatin peroxidasa.

202

VA DE LA HEXOSA - MONOFOSFATO203De esta manera los hemates contienen una concentracin relativamente importante de GLUTATION REDUCIDO (GSH), que acta como tampn, impidiendo la accin de los agentes oxidantes intra y extraeritrocitarios.

Cuando se producen oxidantes, tales como el H2O2, el GSH funciona como un desoxidante, protegiendo la Hb contra la desnaturalizacin oxidativa por el H2O2.

204GlucosaGlucosa 6PGliceraldehdo 3P6P-gluconatoRibulosa 5P + CO2

G6PDH6PGDHNADPHNADPNADPHNADPFructosa 6PCICLO DE LAS PENTOSASXilulosa 5P

Ribosa 5P

F6P + G3P()205SNTESIS y REGENERACIN DE GLUTATINcido glutmicoCistenaATPADPg GCSg glutamilcistenaGlicinaATPADPGlutatin SintetasaGSHG6P6PGNADPNADPHGSSGH2O2H2OO2Stress oxidativoSODG6PDGlutatin PeroxidasaGlutatin Reductasa206DEFICIENCIA DE G6P-DHGENTICA Y PREVALENCIA:

Es la causa ms frecuente de anemia hemoltica enzimoptica.Se transmite mediante herencia ligada al cromosoma X.Se calcula la existencia de 200 millones de personas afectadas.En Colombia, se ha observados que la poblacin negra del Choc tiene una prevalencia de 1:6 personas (15% de la poblacin).

MANIFESTACIONES CLNICASSu clnica es muy variable, desde casos asintomticos o con hemlisis compensada, hasta procesos hemolticos neonatales severos.

207FACTORES PRODUCTORES DE CRISIS HEMOLTICAS:

InfeccionesAcidosis FiebreFavismo (ingestin o inhalacin del polen de habas, guisantes o alcachofas).Frmacos:Antipaldicos: primaquina.Nitrofurantoina.cido nalidxicoSulfamidas: sulfametoxasol.Analgsicos

208H. EXTRAVASCULARDATOS HEMATOLGICOS:Frotis sanguneoReticulocitosisMOPolicromatofiliaHiperplasia eritroideQUMICA SANGUNEA:Bilirrubina IndirectaLDH AST (GOT)HemoglobinemiaMetahemalbuminemiaHaptaglobinaHemopexinaN - -ORINA:HemoglobinuriaHemosiderinuriaUrobilingeno-->4 mg/24 horasLABORATORIO:209Hemolisis extravascular.HEMOGRAMA:Hb, HTO, No. Eritrocitos.Anemia normoctica, normocrmica: VCM (80-100 fL) (CHCM 32 - 36 g/dl).Hiperregenerativa: Reticulocitosis (IRC >2,5%).EXTENDIDO DE SANGRE PERIFRICA:Policromatofilia.Eritrocitos pinzados.Cuerpos de Heinz

DOSIFICACIN ENZIMTICA

LABORATORIO210La polimerizacin y precipitacin de molculas de hemoglobina desnaturalizada produce cuerpos de Heinz que se muestran mejor mediante tincin supra vital con violeta de metilo.

Deficiencia de G6P-DHAspleniaHB inestables ( talasemia menor : enfermedad por HbH)

CUERPOS DE HEINZ211MEMBRANA ERITROCITARIA

212

Est compuesta por una bicapa lipdica que contiene:50% de protenas40% de lpidos10% de carbohidratos.213PROTENASSon responsables de la forma en disco bicncavo.Forman los constituyentes bsicos del citoesqueleto.Protenas integrales:GlucoforinasBanda 3Protenas perifricas: Citoesqueleto subplasmolmico:EspectrinaActinaTropomiosinaBanda 4,1Banda 4,9AducinaProtenas de unin o anclaje:AnquirinaBanda 4,2Protena 7,2 (estomatina)214PROTENAS INTEGRALES:

Los dominios extracelulares de estas protenas estn glucosilados y expresan ANTGENOS DEL GRUPO SANGUNEO.

215Glucoforina CDesempea un papel importante en la adhesin de la membrana celular a la red citoesqueltica subyacente.Protena Banda 3Es la protena integral principal de la membrana del eritrocito.Intercambiador HCO3/ClFija la HbSitio de anclaje adicional para las protenas del citoesqueleto

216PROTENAS PERIFRICASSe localizan en la superficie interna de la membrana celular.Se organizan en una RED BIDIMENSIONAL de modo hexagonal.Forman una lmina sobre la superficie citoplasmtica de la hojuela interna de la membrana.Protenas del citoesqueleto subplasmolmico:Las protenas del citoesqueleto tienen como finalidad:Facilitar la adaptacin de la morfologa del eritrocito en las diferentes zonas de la microcirculacin.Mantener los lpidos en la membrana celular.EspectrinaActinaTropomiosinaBanda 4,1Banda 4,9Aducina

217

218Estas protenas interactan con las protenas perifricas y las protenas de anclaje y sus efectos se asemejan a un colchn de resortes:Los resortes representan las fibras de Espectrina.Se unen a la tela que rodea al colchn (membrana) por costuras de anclaje.

Esta singular distribucin citoesqueltica contribuye a darle forma al eritrocito y le imparte propiedades elsticas y estabilidad a la membrana.

219FUNCIONES DE LA MEMBRANA ERITROCITARIADetermina la forma discoidea bicncava del hemate:De sto son responsable las protenas de la membrana.Esta forma responde a una necesidad fsica de proveer la mayor superficie de difusin para el O2 en el menor volumen posible.Poseer plasticidad deformidad distensibilidad a los glbulos rojos:Esta capacidad reolgica, le permite al hemate circular por los capilares sin sufrir dao alguno y resistir a la deformacin mecnica que provoca el desequilibrio osmtico.Mantener el equilibrio osmtico:Esto se consigue gracias a 2 propiedades:La membrana es una barrera a la difusin pasiva de cationes.La presencia de un transporte activo mediado por bombas como la Na+/K+ ATPasa y la bomba Ca++ ATPasa.

Seala las propiedades antignicas del eritrocito.220DEFECTOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIADEFECTOS ESTRUCTUTURALES: Alteraciones del citoesqueleto subplasmolmicoEsferocitosEliptocitos - ovalocitosDefectos de la bicapa lipoproteicaEstomatocitosAumento del cociente superficie / volumenDianocitos codocitos.Defectos en la fibra del colgenoDacriocitos

DEFECTOS MECNICOS: ERITROCITOS ESPICULADOS (FRAGMENTADOS)AcantocitosEquinocitosEsquistocitosQueratocitosEritrocitos pinzadosDrepanocitos 221DEFECTOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIADEFECTOS ESTRUCTUTURALESALTERACIONES DEL CITOESQUELETO SUBPLASMOLMICOESFEROCITOSSuperficie membranal disminuidaCociente superficie / volumen disminuidoMembrana rgidaFragilidad osmtica aumentadaFragilidad mecnica aumentadaDefecto en la interaccin vertical del citoesqueleto:Deficiencia de anquirinaDeficiencia de espectrinaDeficiencia de banda 3

222Esferocitosis hereditariaAnemia hemoltica autoinmuneDficit de G6P DHDficit de piruvato - kinasaHiperesplenismoPostransfusinInfecciones (Clostridium)Mordedura de serpientesBetatalasemiasMielofibrosis primariaQuemaduras extensasESFEROCITOSIS223GENTICA Y PREVALENCIA:Es la anemia hemoltica ms frecuente en el mundo.Prevalencia: 1:1.000 1:4.500.Ms frecuente en individuos de la raza blanca.Se transmite por patrn:Autosmico dominante (75%)Autosmico recesivo o se debe a nuevas mutaciones (25%).

FISIOPATOLOGA:Se caracteriza por la presencia de hemates esfricos debido a un defecto molecular que afecta a una de las protenas del citoesqueleto de la membrana eritrocitaria y, que determina una superficie membranal disminuida (cociente superficie/volumen), lo cual hace que sea menos deformable; sto hace que sea un obstculo por los sinusoides esplnicos, donde se destruye.Los trastornos en la protena de la membrana (espectrina, ancirina), ocasiona una falta de fijacin adecuada de lpidos a la membrana del hemate.Como consecuencia, se produce un aumento de la permeabilidad de la membrana al Na+ y al agua, lo que ocasiona una hinchazn del eritrocito que da lugar a una forma esfrica (esferocito).ESFEROCITOSIS HEREDITARIA224

225MANIFESTACIONES CLNICAS: A veces, el proceso se manifiesta en la primera infancia, pero es frecuente que su diagnstico no se haga hasta la vida adulta.La enfermedad cursa con manifestaciones variables (asintomtico anemia hemoltica grave).ESFEROCITOSIS HEREDITARIAAnemiaIctericiaEsplenomegalia

226COMPLICACIONES:

Hiperplasia eritroide de los huesos largos.Masas paravertebrales.Retraso en el crecimiento.Colelitiasis (incluso en la niez).Mielopata espinalMiocardiopatalceras maleolaresCrisis hemolticas:Desencadenadas por procesos infecciosos.Crisis aplsicas: Hipoplasia eritroideProducidas por infeccin del Parvovirus B-19Anemia con Reticulocitopenia.Crisis megaloblstica:Deficiencia de cido flico como consecuencia de la hiperplasia medular.

227LABORATORIO: Hemolisis extravascular.HEMOGRAMA:Hb, HTO, No. Eritrocitos.Anemia normoctica, normocrmica/ hipercrmica: VCM (80-100 fL) (CHCM 32-36/2,5%).EXTENDIDO DE SANGRE PERIFRICA:PolicromatofiliaEsferocitosEritrocitos pinzadosEritroblastos circulantes

228ESFEROCITOEritrocitos maduros esfricos de un dimetro entre 6.1 y 7 mm con contenido denso de hemoglobina (hipercromticos).Falta de rea central plida.

229

230QUMICA SANGUNEA:

Bilirrubina Indirecta: (BrI / BrT > 0,8)LDH: (>450 UI/L).AST (GOT): > 40 UI/L.Hemoglobinemia: N - Metahemalbuminemia: (-)Haptaglobina: Hemopexina: Coombs D: negativo.

ORINA:Urobilingeno en orina de 24 horas:> 4 mg.

231PRUEBA DE FRAGILIDAD OSMTICA:La prueba ms utilizada para el diagnstico de la EH es la fragilidad osmtica del glbulo rojo, la cual mide la habilidad de los glbulos rojos de incrementar su volumen cuando son sometidos a soluciones hipotnicas de cloruro de sodio (NaCl) de concentraciones variable.

Como los esferocitos tienen una superficie disminuida por unidad de volumen, no tienen mucha capacidad para captar agua y por tanto se usan en una concentracin de solucin salina ms elevada que los hemates normales.

232

La esferocitosis hereditaria se caracteriza por aumento de la fragilidad osmtica de los hemates despus de incubar la sangre completa a 37 C en condiciones estriles durante 24 horas. 233DEFECTOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIADEFECTOS ESTRUCTUTURALESALTERACIONES DEL CITOESQUELETO SUBPLASMOLMICOEliptoCITOS - ovalocitosEritrocitos alargados simtricamente y con ambos extremos usualmente redondeados.Algunos circulares y otros alargados.

CAUSAS:Eliptocitosis hereditariaAnemia megaloblsticaAnemia ferropnicaAlfatalasemiasSndrome drepanoctico.Hepatopatia crnica234

EliptoCITOS235DEFECTOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIADEFECTOS ESTRUCTUTURALESDEFECTOS DE LA BICAPA LIPOPROTICAESTOMATOCITOPorcin central alargada, rectangular, en forma de boca.CAUSAS:Estomatocitosis hereditariaIntoxicacin alcohlicaDficit de LCAT.

236DEFECTOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIADEFECTOS ESTRUCTUTURALESAUMENTO DEL COCIENTE SUPERFICIE / VOLUMENDIANOCITOS CODOCITOS CLULAS TARGETEritrocitos finos y aplanados con una regin central oscura que corresponde a un repliegue de membrana lleno de Hb en el centro.Glbulo rojo hipocrmico con pigmentacin central.Membrana eritrocitaria con mayor superficie que la esperada para un volumen celular.

237DIANOCITOS CODOCITOS CLULAS TARGET1. Cuando el volumen del GR se reduce (microcitosis): Aumento relativo en la superficie de la membrana: Anemia ferropnicaTalasemias

2. Cuando el volumen del GR es normal (normocitosis):Aumento absoluto de la superficie de la membrana por aumento del colesterol libre en la membrana.Dficit de LCAT.Ictericia obstructiva.Asplenia.

238DEFECTOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIADEFECTOS ESTRUCTUTURALESDEFECTOS EN LA FIBRA DEL COLGENODACRIOCITOSCAUSAS:Anemia mieloptsica.Anemia megaloblstica.Betatalasemia.

239DEFECTOS MECNICOS: ERITROCITOS ESPICULADOS (FRAGMENTADOS)DEFECTOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIAacantoCITOSCAUSAS:Acantocitosis hereditaria.Hipotiroidismo.HepatopatiaCirrosis alcohlica.Enfermedad de WilsonHepatitis neonatal.Metstasis heptica.Anemia ferropnica severa.Desnutricin grave.Dficit vitamina E.Anorexia nerviosa.

240DEFECTOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIADEFECTOS MECNICOS: ERITROCITOS ESPICULADOS (FRAGMENTADOS)EQUINOCITOS CRENOCITOS PLENOCITOS HEMATIES EN FRESAEritrocitos con prolongacin distribuidas regularmente espaciadas de base triangular.Presentan mltiples proyecciones espiculadas diminutas de distribucin regular.

241CAUSAS:ERCDeficiencia de piruvato kinasa.Postransfusin.Neonatos.Hepatopatia crnica.lcera pptica sangrante.CA gstrico.

242DEFECTOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIADEFECTOS MECNICOS: ERITROCITOS ESPICULADOS (FRAGMENTADOS)Esquistocitos Se producen por fragmentacin mecnica de los eritrocitos.CAUSAS:CIDSx. Hemoltico urmicoPrpura trombtica trombocitopnica.Hipertensin arterial maligna.Eclampsia.CA metastsicoQuemaduras extensas.

243DEFECTOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIADEFECTOS MECNICOS: ERITROCITOS ESPICULADOS (FRAGMENTADOS)keratocitos Eritrocitos con forma de luna creciente y extremos que terminan en pequeas dilataciones esfricas.CAUSAS:CIDPrtesis valvulares.

244DEFECTOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIADEFECTOS MECNICOS: ERITROCITOS ESPICULADOS (FRAGMENTADOS)ERITROCITOS PINZADOS ERITROCITOS MORDIDOS

Se forman por compresin de una parte del eritrocito por una clula fagoctica.Dan la impresin de que los hubiera comprimido en un extremo una pinza.Eritrocitos que han perdido una parte perifrica de la clula.CAUSAS:Anemia hemoltica autoinmune.Deficiencia de G6P- DH.245

246PROPIEDADES ANTIGNICAS DEL ERITROCITOANTGENOS ERITROCITARIOSSon estructuras polimorfas residentes en protenas, glucoprotenas y glucolpidos de la membrana de los hemates y, en muchos casos, en otros tejidos del organismo.

247Son estructuras presentes en la membrana eritrocitaria con caractersticas inmunoqumicas definitivas y permanentes.Se nace y se muere con ellos.Se heredan de manera independiente unos de otros de acuerdo con las leyes Mendelianas.

Hoy en da se ha descrito ms de 400 Ag de grupos sanguneos diferentes sobre la membrana del eritrocito.

De todos los sistemas sanguneos, los ms importantes corresponden al SISTEMA ABO y Rh.GRUPOS SANGUNEOS248SISTEMA ABOFu descubierto por Karl Landsfeiner en 1.901.

1.868-1.943Patlogo-Bilogo Australiano.Premio Nobel de medicina (1.930)249ANTGENOS DEL SISTEMA ABO AGLUTINGENOS

250ANTGENOS DEL SISTEMA ABO Los Ag del sistema ABO son dos (2): A y B.

Se encuentran presentes en la superficie de los hemates, as como en casi todas las clulas del organismo, a excepcin, de las clulas nerviosas, tejido adiposo y tejido conectivo de los msculos.Por ello deben tenerse en cuenta al efectuar trasplante de rganos o tejidos.

Estos Ag son carbohidratos fijados a un armazn precursor.

Se encuentran en la membrana celular como glucoprotenas o como glucoesfingolpidos y se secretan al plasma y los lquidos corporales en forma de glucoprotenas.

251Ag DE LA MEMBRANA ERITROCITARIAFENOTIPOGENOTIPOAAAA o AOBBBB o BOABABABSin Ag A ni BOOO

ANTGENOS DEL SISTEMA ABO 252ANTICUERPOS DEL SISTEMA ABO AGLUTININAS

El grupo sanguneo ABO es importante porque prcticamente todos los individuos producen Ac contra el Ag que carecen.Los Ac del sistema ABO son regulares o naturales, en mayor medida IgM.Son Ac que se hallan en el plasma de un individuo que nunca recibi transfusin y tampoco gest un feto que tuviera ese Ag.253Todo individuo que carece de un Antgeno en su membrana eritrocitaria posee en su plasma un Anticuerpo dirigido contra el Antgeno ausente.

254

255Los Ac ANTI-A y ANTI-B que aparecen en forma natural se denominan ISOAGLUTININAS.Los Ag A y B son AGLUTINGENOS, es decir, causan aglutinacin de los eritrocitos cuando se combinan con Ac (AGLUTININAS).

256

257GRUPO SANGUNEO(FENOTIPO)ISOAGLUTININASPUEDEN RECIBIR SANGRE DE DONANTES DEL GRUPOAAnti-BA y OBAnti-AB y OAB-AB, A, B y OOAnti-A y Anti-BO

258Receptores universalesSon los individuos con grupo AB.No forman ninguna clase de isoaglutininas.Donantes universalesSon los individuos con grupo O.Pueden donar su sangre prcticamente a cualquier receptor porque sus eritrocitos no son reconocidos por ninguna de las aglutininas del sistema ABO.

259

260GRUPO SANGUNEO(FENOTIPO)ANTGENOANTICUERPO (S)FRECUENCIA(%)AAAnti-B40BBAnti-A10ABA - B-5O-Anti-A Anti-B45

261

262PRUEBA DIRECTA (ERITROCITARIA)CLASIFICACIN GLOBULARDeterminacin de Antgenos especficos.Se utilizan Ac Anti-A y Anti-B (reactivos comerciales) que reaccionan a los Ag A y B.Determinan la presencia o ausencia de Ag en los eritrocitos a clasificar.Se coloca una gota de suero Anti-A, una gota de suero Anti-B, observando si existe aglutinacin o no.La aglutinacin indica que el eritrocito posee el Ag especfico.

SUERO ANTI-ASUERO ANTI-BGRUPO SANGUNEO(FENOTIPO)AGLUTINACINNO AGLUTININAANO AGLUTININAAGLUTINACINBAGLUTINACINAGLUTINACINABNO AGLUTININANO AGLUTININAO263

264

265

266

267

268PRUEBA INDIRECTACLASIFICACIN SRICO O INVERSADeterminacin de Anticuerpos especficos plasmticos (isoaglutininas)Se utilizan GR A1 y B como reactivos para detectar Anti-A y Anti-B en el suero del paciente.Determina la existencia de aglutininas Anti-A o Anti-B o la ausencia de las mismasLa aglutinacin indica que un Ac est presente en el suero analizado.La hemlisis se interpreta como positiva; el Ac fija el complemento.GLBULOS A1GLBULOS BGRUPO SANGUNEO(FENOTIPO)NO AGLUTININAAGLUTININAAAGLUTININANO AGLUTININABNO AGLUTININANO AGLUTININAABAGLUTININAAGLUTININAO269

270SISTEMA Rh

Descubierto en 1.940 (Landsteiner Weiner).

Ocupa el 2 lugar por orden de importancia en las pruebas previas a una transfusin.

Es un sistema complejo que comprende ms de 40 Ag diferentes, siendo el ms importante el Antgeno D.271ANTGENOS DEL SISTEMA RhLos Ag ms importantes del sistema Rh desde el punto de vista clnico e inmunolgico son:D c E e - CEstos Ag se encuentran ubicados nicamente en la superficie de los hemates.

No se encuentran en otras clulas ni en los fluidos del organismo, a diferencia del sistema ABO.

Estn bien desarrollados en el momento del nacimiento.Se pueden detectar en embriones hasta de 3 semanas de gestacin. 272Antgeno DConfiere el carcter Rh + o Rh -.

Rh+ : Aquel individuo que presenta en la membrana eritrocitaria el Ag D = Aglutingeno D)Frecuencia: 85%

Rh-: Aquel que no presenta el aglutingeno D; sin Aglutinina Anti-D.Frecuencia : 15%Es el Ag de mayor importancia en el sistema Rh.

De los estudios hechos por Karl Landsteinercon ste macaco, el Rhesus, se descubre en 1940, una protena aglutingena en la sangre que da lugar a catalogar el facto Rh+ y el Rh-273ANTICUERPOS DEL SISTEMA RhAglutinina Anti-D:No se encuentra en forma regular o natural.

Son Ac adquiridos o inmunes, generalmente IgG (Aloanticuerpos).

No est normalmente en la circulacin en el individuo Rh -.

Aparece en pacientes sensibilizados por el Antgeno D(exposicin alognica) tras la administracin de hemates por va endovenosa o transplacentaria (feto Rh+/madre Rh-).

Es muy inmunolgnico.

70% -80% de los individuos Rh que reciben una transfusin D+ (Rh+), desarrollan Anti-D y stos persisten muchos aos.

274No fijan complemento.

Atraviesan la barrera placentaria:Se unen a los eritrocitos fetales que llevan el Ag DResponsables de la enfermedad hemoltica del recin nacido.

Pueden producir reacciones transfusionales graves en pacientes que han sufrido exposicin alognica previa.Aglutinina Anti-D

275

276DETERMINACIN DEL GRUPO Rh

PRUEBA DIRECTAEs la misma metodologa para tipificar el sistema ABO.Se basa en la determinacin del Antgeno D en forma directa, mediante el uso de Anticuerpos Anti-D.

Si existe aglutinacin, el Rh es positivo.Si no existe aglutinacin el Rh es negativo.277SUERO ANTI-DGRUPO RhAGLUTINAPOSITIVONO AGLUTINANEGATIVO

278

B +279

280A. HEMOLTICAS INMUNITARIASISOINMUNES(ALOANTICUERPOS)SECUNDARIA A FRMACOSAUTOINMUNES(AUTOANTICUERPOS)REACCIONES TRANSFUSIONALESERITROBLASTOSIS FETAL

ANTICUERPOS CALIENTESANTICUERTOS FROSAUTOINMUNITARIASTIPO HAPTENODefinicin: Disminucin de la VM del GR por la formacin de anticuerpos dirigidos contra antgenos situados en la membrana de los GR.281