Braslia, DF 2008

MINISTRIO DA SADE

FORMULRIOTERAPUTICONACIONAL 2008Rename 2006

MINISTRIO DA SADESecretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos

Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos

FORMULRIOTERAPUTICONACIONAL 2008Rename 2006

Srie B. Textos Bsicos de Sade

Braslia, DF 2008

Sumrio

ApRESENTAO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

INSTRuES DE uSO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

pRESCRIO DE MEDICAMENTOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

FRMACOS EM CRIANAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

FRMACOS EM IDOSOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

INTERAES MEDICAMENTOSAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

REAES ADVERSAS A MEDICAMENTOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

SEO A MEDICAMENTOS uSADOS EM MANIFESTAES GERAIS DE DOENAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

1 Anestsicos e Adjuvantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432 Analgsicos, Antipirticos e Medicamentos para

Alvio de Enxaqueca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 973 Antiinflamatrios e Medicamentos utilizados

no Tratamento da Gota . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1214 Antialrgicos e Medicamentos usados em Anafilaxia . . . . 1555 Antiinfectantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1716 Medicamentos utilizados no Manejo das Neoplasias . . . . 3337 Imunossupressores e Imunoterpicos . . . . . . . . . . . . . . . . 4118 Medicamentos e Antdotos usados em Intoxicaes

Exgenas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4579 Solues Hidreletrolticas e Corretoras do

Equilbrio cido-Bsico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47310 Agentes Empregados na Teraputica de Nutrio

parenteral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48711 Vitaminas e Substncias Minerais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495Referncias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513

SEO B MEDICAMENTOS uSADOS EM DOENAS DE RGOS E SISTEMAS ORGNICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535

12 Medicamentos que atuam sobre o Sistema Nervoso Central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 539

13 Medicamentos que atuam sobre o Sistema Cardiovascular e Renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583

14 Medicamentos que atuam sobre o Sangue . . . . . . . . . . . 64515 Medicamentos que atuam sobre o Sistema

Digestrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67116 Medicamentos que atuam sobre o Sistema

Respiratrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69117 Medicamentos que atuam sobre os Sistemas

Endcrino e Reprodutor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70718 Medicamentos Tpicos usados em pele, Mucosas e

Fneros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74919 Medicamentos Tpicos usados no Sistema Ocular . . . . . . 765Referncias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 777

SEO C OuTROS MEDICAMENTOS E pRODuTOS pARA A SADE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805

20 Dispositivo Intra-uterino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80921 Mtodos de Barreira . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81522 Agentes Diagnsticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82123 produtos para o Tratamento do Tabagismo . . . . . . . . . . . 83324 Solues para Dilise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 841Referncias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 844

ApNDICES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 847

Apndice A Frmacos e Gravidez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 849Apndice B Frmacos e Lactao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 861Apndice C Frmacos e Hepatopatias . . . . . . . . . . . . . . . . . . 866Apndice D Frmacos e Nefropatias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 873

NDICE REMISSIVO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 883

ApreSenTAo

O impacto dos gastos com medicamentos no Brasil compatvel com o observado na maioria dos pases em desenvolvimento, chegando a consumir at 1/3 dos recursos destinados a ateno sade. Na perspectiva de garantir os princpios constitucionais de universalidade, eqidade e integralidade das aes, o Sistema nico de Sade se utiliza de instrumentos que proporcionem racionalidade na utilizao de recursos, na oferta de medicamentos eficazes e seguros, bem como no seu adequado emprego.

A Organizao Mundial da Sade (OMS) define medicamentos essenciais como aqueles que satisfazem s necessidades de sade prioritrias da popu-lao, os quais devem estar acessveis em todos os momentos, na dose apro-priada, a todos os segmentos da sociedade1. O conceito da OMS foi criado em resposta necessidade de melhoria de acesso, eqidade, qualidade e eficincia dos sistemas de sade. Esse no um conceito esttico.

A Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename) corresponde lista de medicamentos essenciais do Brasil. Segundo a recomendao da Con-ferncia Nacional de Medicamentos e Assistncia Farmacutica, em 2003, a Rename deve submeter-se reviso peridica e funcionar como instrumento organizador da assistncia farmacutica.

O Brasil iniciou a elaborao de listas de medicamentos considerados es-senciais antes da recomendao, feita pela OMS, em 1977. A primeira lista, estabelecida pelo Decreto n 53.612/1964, foi denominada Relao Bsica e Prioritria de Produtos Biolgicos e Matrias para Uso Farmacutico Humano e Veterinrio. A Central de Medicamentos (Ceme) fez algumas atualizaes da lista que, em 1975, recebeu a denominao Relao Nacional de Medicamentos Essenciais/Rename.

Entre os anos de 1997 e 1998, a Rename passou por extenso processo de reviso realizada por grupo de profissionais convidados pelo Ncleo de Assis-tncia Farmacutica da Escola Nacional de Sade Pblica da Fundao Oswaldo Cruz. Nesse momento, mudaram-se os paradigmas de seleo dos medicamen-tos constantes da lista que passaram a ser fortemente embasados por evidncias cientficas. Em 2000, o Ministrio da Sade oficializou a nova lista.

A verso de 2002 obedeceu Portaria GM n 131/2001 e resultou da avalia-o de cerca de 400 pedidos de alteraes feitos por diversos representantes da rea de sade.

A atual Rename, lanada em 2006, o resultado do trabalho da Comisso Tcnica e Multidisciplinar de Atualizao da Relao Nacional de Medicamen-tos Essenciais (Comare), constituda por representantes de vrias entidades da rea da sade e ligada ao Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos (DAF), da Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estrat-gicos. A nova verso orientou-se pela 14 Lista Modelo de Medicamentos Es-senciais da OMS (2005) e pelo paradigma da medicina baseada em evidncias. Adotaram-se como critrios hierrquicos de seleo eficcia, segurana, con-venincia para o paciente e custo. A Rename 2006 foi publicada pela Portaria n 2.475/2006.

A partir desse momento, iniciou-se o processo de confeco do Formulrio Teraputico Nacional (FTN). Para tanto, uma subcomisso da Comare e alguns Centros de Informao de Medicamentos (CIM) brasileiros foram convidados a compor o grupo responsvel por sua elaborao.

O FTN contm informaes cientficas, isentas e embasadas em evidncias sobre os medicamentos selecionados na Rename, visando subsidiar os profis-sionais de sade em prescrio, dispensao e uso dos medicamentos essenciais. Sua estrutura e formato visam favorecer a consulta, de forma rpida e objetiva.

7

Apresentao

Para tanto, contm indicaes teraputicas, contra-indicaes, precaues, efeitos adversos, interaes, esquemas e cuidados de administrao, orientao ao paciente, formas e apresentaes disponveis comercialmente includas na Rename e aspectos farmacuticos dos medicamentos selecionados.

De acordo com a OMS, o desenvolvimento de formulrios nacionais de me-dicamentos implica deciso poltica e de sade pblica, constituindo um esforo direcionado a promover o uso racional dos medicamentos essenciais.

O Formulrio Teraputico Nacional que ora se divulga pretende ser decisivo vetor para o uso racional de medicamentos, com indubitveis benefcios indivi-duais, institucionais e nacionais. Para o paciente, contribui para obteno de te-rapia com eficcia, segurana, convenincia e menor custo. Institucionalmente, favorece a melhoria do padro de atendimento e significativa reduo de gastos. Em plano nacional, a legislao pautada por evidncias definidoras de condu-tas racionais acarreta conseqncias positivas sobre mortalidade, morbidade e qualidade de vida da populao.

Dessa forma, o FTN atualizado a cada nova edio da Rename, representa instrumento racionalizador do uso de medicamentos no Brasil.

Ministrio da Sade

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos estratgicos/MS - FTn

8

InSTrueS de uSo

Este Formulrio est dividido em captulos iniciais, sees com as respectivas monografias e apndices.

Os captulos iniciais incluem uma introduo e textos que abordam prescri-o de medicamentos, reaes adversas, interaes medicamentosas, frmacos em crianas e idosos.

As monografias dos medicamentos constantes na Rename esto agrupadas em sees: Seo A inclui medicamentos usados em manifestaes gerais de do-enas; Seo B inclui os medicamentos usados em doenas de rgos e sistemas orgnicos; Seo C compreende outros medicamentos e produtos para a sade.

Os medicamentos esto reunidos em grupos farmacolgicos.Cada grupo tem um texto introdutrio s monografias que discute as evi-

dncias clnicas que justificaram as incluses dos medicamentos na Rename e, portanto, naquele grupo.

As monografias consideram itens relevantes para adequada prescrio desses medicamentos.

Finalmente, foram acrescentados quatro apndices dos quais constam tabe-las que tratam dos seguintes temas: (A) frmacos e gravidez; (B) frmacos e lactao; (C) frmacos e hepatopatias, e (D) frmacos e nefropatias.

SeoSubseoItens

Monografia

Apndice AApndice BApndice CApndice D

Texto introdutrio: evidncias clinicas das incluses

SEO B MEDICAMENTOS USADOS EM DOENAS DE RGOS E SISTEMAS ORGNICOS

17 MEDICAMENTOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS ENDCRINO E REPRODUTOR

17.4 Hormnios sexuais, antagonistas e medicamentos relacionados

17.4.7 Medicamentos que atuam na contratilidade uterinaErgometrina ergtico usado no terceiro estgio do parto para reduzir o

risco de hemorragia ps-parto. Para perdas sangneas de menos de 500 mL, parecer ser superior a oxitocina, no havendo diferenas significativas quando as perdas so de 2.000 mL ou mais. Ergometrina induz mais efeitos adversos maternos do que ocitocina. preciso fazer balano entre risco e benefcio ao prescrever esse medicamento481. Apesar dos efeitos adversos, a comparao en-tre uso de ergometrina e manejo expectante privilegia a primeira, reduzindo perda sangnea materna, hemorragia ps-parto de mais de 500 mL e terceiro estgio prolongado482. No houve vantagens ou desvantagens aparentes sobre o recm-nascido. O uso profiltico do ergtico no terceiro estgio do parto foi motivo de reviso Cochrane483, objetivando determinar eficcia e segurana em comparao a no-uso de contratores uterinos. Os ergticos administrados por vias intramuscular ou intravenosa diminuram perda mdia de sangue e he-morragia ps-parto. O risco de reteno placentria ou necessidade de remoo manual foi inconsistente. Houve aumento de vmito, presso arterial e dor que requereu analgesia, especialmente com uso de via intravenosa. Um estudo com-parou ergometrina a placebo, sem evidenciar benefcio significativo.

Nifedipino bloqueador dos canais de clcio com uso contemporneo res-trito como tocoltico em mulheres em parto prematuro. Reviso sistemtica484 que incluiu 12 ensaios clnicos randomizados (n = 1029) demonstrou que os bloqueadores dos canais de clcio so superiores a qualquer outro tocoltico (agonistas beta-adrenrgicos principalmente) em deter o trabalho de parto por sete dias e em reduzir o nmero de nascimentos antes de 34 semanas de gravidez. Tambm houve menor suspenso de tratamento por reaes adver-sas graves. Houve reduo significativa da incidncia de sndrome de angstia respiratria em 37%, enterocolite necrosante em 79%, hemorragia intraventri-cular em 41% e ictercia neonatal em 27%. Nifedipino hoje primeira escolha para deter o trabalho de parto prematuro com melhora dos desfechos neonatais (evidncia de nvel II).

Medicamentos que atuam sobre o Sistema Nervoso Central e Perifrico

2 Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS

9

Instrues de uso

A qualidade das informaesO material bibliogrfico empregado na elaborao deste Formulrio ba-

seia-se em informaes atuais, independentes e cientificamente fidedignas e foi selecionado com iseno de conflitos de interesses. As evidncias advm de fontes de elevada credibilidade, como estudos com adequada metodologia cientfica, as bases de dados Clinical Evidence, InfoPoem, Biblioteca Cochrane e boletins internacionais de medicamentos. As referncias das fontes empregadas na elaborao dos captulos iniciais e dos apndices foram alocadas ao final dos respectivos textos. As monografias que integram as Sees A, B e C foram ela-boradas a partir de bibliografia bsica composta de 13 fontes tercirias (livros e bases de dados). Em alguns casos, a bibliografia bsica foi complementada com outras fontes cientficas; todas as fontes citadas nas referidas monografias foram alocadas ao final de cada Seo do Formulrio, iniciando-se sempre com as 13 fontes bsicas.

evidncias referentes aos medicamentos selecionadosAs evidncias clnicas subsidiam as incluses dos medicamentos na Rename

e justificam as indicaes teraputicas. Dependendo dos estudos que do ori-gem s evidncias, geram-se diferentes graus de recomendao.

A conduta embasada em evidncias otimiza benefcios e minimiza riscos e custos, caractersticas buscadas no modelo de uso racional de medicamentos. Constitui-se, pois, em estratgia que visa a promoo de tal uso por parte de todos os profissionais da sade e dos consumidores. Por isso todo o empenho deve ser voltado para selecionar a melhor medida disponvel capaz de melhorar o nvel de sade individual e coletivo, fornecendo condies que permitam sua incorporao prtica diria.

MonografiasAs monografias contm informaes sucintas, objetivas e relevantes para

auxiliar a prescrio racional de medicamentos. Destacaram-se em cada item somente as informaes cuja pertinncia clnica fosse importante para a rotina de sua utilizao, considerando indicao, contra-indicao, precaues, efeitos adversos, interaes medicamentosas, armazenamento e orientaes especficas direcionadas a profissionais da sade e pacientes. O nome dos frmacos seguiu a Denominao Comum Brasileira (DCB) em verso atualizada em 2006. Espe-cificamente em imunobiolgicos, a designao de algumas vacinas no consta na DCB.

As apresentaes so as constantes na Rename. Em algumas monografias foi colocado um quadro de destaque, contendo a palavra ATENO, para as informaes relevantes que no se incluem nos itens da monografia ou que po-dem estar dispersas em mais de um item.

Os itens constantes nas monografias so relacionados no Quadro 1.

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos estratgicos/MS - FTn

10

Quadro 1 . Itens constantes nas Monografias

NOME DO FRMACO nome na Rename, DCB

ApRESENTAES foram alocadas as apresentaes constantes na Rename 2006 .

INDICAES selecionadas preferencialmente as que tm evidncia de nvel 1 com grau de recomendao A .

CONTRA-INDICAES

pRECAuES para classificar o risco na gravidez, utilizaram-se critrios de classificao da FDA e da ADEC .

ESQuEMAS DE ADMINISTRAO abordados por indicao e faixa etria, considerando as apresentaes da Rename 2006 . Colocaram-se doses e vias de administrao e, em alguns casos, citou-se a maneira de administrao (ex . infuso lenta etc .) .

ASpECTOS FARMACOCINTICOS CLINICAMENTE RELEVANTES (justificativa para a prescrio) aspectos relacionados com absoro, biodisponibilidade, latncia (incio da ao), durao da ao, pico de efeito, meia-vida de eliminao, metabolismo e excreo .

EFEITOS ADVERSOS foram citados os mais freqentes .

INTERAES MEDICAMENTOSAS consideraram-se efeitos sinrgicos ou antagnicos .

ORIENTAES AOS pACIENTES foram destacadas as informaes sobre uso do medicamento que os profissionais de sade devem repassar ao paciente .

ASpECTOS FARMACuTICOS informaes sobre conservao, transporte, preparo, incompatibilidades orientao aos profissionais quanto a preparao e particularidades das formas farmacuticas .

Como localizar um frmacoOs frmacos podem ser encontrados pelo ndice remissivo, em ordem alfab-

tica. Por exemplo, acetato de hidrocortisona ou hidrocortisona.O leitor poder tambm buscar o frmaco na seo em que o mesmo est in-

cludo na Rename. Por exemplo, para localizar o frmaco carbamazepina, basta buscar da seguinte forma:

Localizao da Seo:

Seo B. MedICAMenToS uSAdoS eM doenAS de rGoS e SISTeMAS orGnICoS

Localizao da subseo:

12 MedICAMenToS Que ATuAM SoBre o SISTeMA nerVoSo CenTrAL

Localizao do grupo farmacolgico:

12.1 Anticonvulsivantes

CarbamazepinaA ordem das monografias acompanha a Seo em que o frmaco est inclu-

do. Para frmacos com vrias indicaes, as monografias foram inseridas no grupo em que so citadas pela primeira vez. Num novo grupo, o frmaco ser nomeado, e o leitor ser remetido ao local onde a monografia foi inserida.

Frmacos com vrias indicaes clnicas so apresentados em uma nica monografia, por exemplo, cido acetilsaliclico. Outros, com distintas apresen-taes e indicaes clnicas, constaram de mais de uma monografia. Por exem-

11

Instrues de uso

plo, dexametasona em formas de colrio e creme constou de duas monografias, colocadas em grupos farmacolgicos diferentes.

ApndicesForam includos quatro apndices que se referem a cuidados e manejos en-

volvidos no uso de frmacos em gravidez (Apndice A), lactao (Apndice B), hepatopatias (Apndice C) e nefropatias (Apndice D). As informaes conti-das nos mesmos so complementares quelas presentes nas monografias. Ou seja, a chamada para o apndice indica que o leitor poder encontrar uma ex-plicao mais detalhada. No se recomenda a consulta ao apndice sem prvia leitura da monografia.

Siglas, abreviaes e unidades de medida

Quadro 2 . Abreviaturas, siglas e unidades de medida

SIGLA/ABreVIATurA/unIdAdeS de

MedIdA

SIGnIFICAdo

ADEC Australian Drug Evaluation Committee

AE Atividade especfica

aids Sndrome da imunodeficincia adquirida

AINE Antiinflamatrios no-esterides

AV Atrioventricular

AuC rea sob a curva

BCG Bacilo Calmette-Gurin

CK Creatina quinase

CO2 Gs carbnico

COMT Catecol-O-metiltransferase

CYp Citocromo P-450

DCE Depurao da creatinina endgena

DCB Denominao comum brasileira

dL Decilitro

DpOC Doena pulmonar obstrutiva crnica

ECA Enzima conversora da angiotensina

ECG Eletrocardiograma

EDTA cido etilenodiaminotetractico (DCB: cido edtico)

FDA Food and Drug Administration

FG Filtrao glomerular

FiO2 Frao de oxignio inspirado

g Grama

G6pD Glicose-6-fosfato desidrogenase

GABA cido gama-aminobutrico

GAMA- GT Gama-glutamiltransferase

G-CSF Fator estimulante de colnias de granulcitos

GFR Taxa de filtrao glomerular

h Hora

HCV Vrus da hepatite C

HDL Lipoprotena de alta densidade

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos estratgicos/MS - FTn

12

SIGLA/ABreVIATurA/unIdAdeS de

MedIdA

SIGnIFICAdo

HIV Vrus da imunodeficincia humana

HIV/HCV Indivduos HIV positivos co-infectados com o vrus da hepatite C

HMG-CoA redutase 3-hidrxi-3-metil-glutaril-CoA redutase

IECA Inibidores da enzima conversora de angiotensina

IMAO Inibidores de monoamina oxidase

INR International normalized ratio

ISRS Inibidor seletivo de recaptao de serotonina

kg Quilograma

L Litro

LDL Lipoprotena de baixa densidade

m2 Metro quadrado

MAO Monoamina oxidase

mEq Miliequivalente (milsima parte do equivalente-grama, que calculado a partir do mol da substncia)

mEq/L Miliequivalentes por litro

mg Miligrama

mL Mililitro

mm3 Milmetro cbico ( = mililitro)

mmol Milimol (milsima parte do mol, que corresponde ao valor do peso molecular de uma substncia, em gramas)

ng Nanograma

NpT Nutrio parenteral total

O2 Oxignio

C Grau Celsius

OMS Organizao Mundial da Sade

paO2 presso parcial de oxignio

pH potencial hidrogeninico

ppD Derivado protico purificado

pSA Antgeno prosttico especfico

pVC Cloreto de polivinila

QT Intervalo QT do eletrocardiograma

INR Razo Normalizada internacional

SNC Sistema nervoso central

Tp Tempo de protrombina

TSH Hormnio estimulante da tireide

TTpA Tempo de tromboplastina parcial ativada

u unidade da United States Pharmacopeia

uI unidade internacional

13

Instrues de uso

FrMACoS eM CrIAnASEryck Liberato, patrcia Medeiros Souza,

Celeste Ada Nogueira Silveira e Luciane Cruz Lopes

A prescrio peditrica deve ser precisa, segura e eficaz. Isso pode ser difcil porque no h suficientes evidncias para embas-la, o que pode acarretar ris-co para a criana. A aprovao por rgos reguladores mais influenciada por consideraes comerciais do que clnicas1. Isso resulta em uso de medicamentos no licenciados e prescrio off label. Em geral, pediatras, mdicos gerais e ou-tros provm tratamento com base em sua experincia e julgamento, decidindo sobre indicaes, dosagens e formulaes2.

Na prtica clnica, a prescrio racional de medicamentos deve considerar o emprego de dose capaz de gerar efeito farmacolgico (eficcia) com mnimos efeitos txicos (segurana). Assim, surge a necessidade de se considerarem ca-ractersticas fisiolgicas da criana, de acordo com seu perodo de desenvolvi-mento, e parmetros farmacocinticos do frmaco3.

As caractersticas fisiolgicas so variveis, principalmente na primeira d-cada de vida, acarretando mudanas na funcionalidade de cada rgo4. Durante as fases de crescimento (ver Quadro 3), as crianas esto em contnuo desenvol-vimento, quando diferenas e processos de maturao no so matematicamen-te graduais ou previsveis5.

Quadro 3 . Fases de desenvolvimento do ser humano

FASe IdAde

pr-natal 0-9 meses

Embrionria organognese 0-3 meses

Fetal 3-9 meses

Inicial 3-6 meses

Terminal 6-9 meses

Natal ou perinatal ou intranatal

ps-natal

Infncia 0-12 anos

Recm-nascido 0-28 dias

Lactente 0-2 anos

pr-escolar 2-7 anos

Escolar 7-10 anos

Adolescncia 10-20 anos

pr-puberal 10 a 12-14 anos

puberal 12-14 a 14-16 anos

ps-puberal 18 a 20 anos

A simples extrapolao de doses de adultos para crianas baseada apenas em peso corporal, rea de superfcie corporal ou idade pode trazer conseqn-cias drsticas. Assim, eficcia e segurana da farmacoterapia nesta fase inicial da vida requerem compreenso completa do desenvolvimento biolgico humano e da ontognese dos processos farmacocinticos6.

O espectro dessas variaes se estende desde crianas que nasceram com menos de 36 semanas, tendo imaturidade anatmica e funcional dos rgos en-volvidos nos processos farmacocinticos, at as que tm mais de oito anos de

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos estratgicos/MS - FTn

18

idade e os adolescentes, em que composio e funo dos rgos aproximam-se das dos adultos jovens4.

Aspectos farmacocinticos em crianasAbsoro

Logo aps o nascimento, o recm-nascido apresenta relativa acloridria; o pH do estmago, praticamente neutro aps o parto, decresce para trs dentro de quarenta e oito horas e nas vinte e quatro horas seguintes volta a ser neutro, per-manecendo assim nos dez dias subseqentes. A partir de ento, h um decrs-cimo lento e gradual at alcanar valores do adulto por volta dos dois anos de idade. Estas variaes de pH no so observadas em prematuros. Eles parecem ter pouco ou nenhum cido livre durante os primeiros quatorze dias de vida3. O pH intraluminal pode afetar diretamente a estabilidade e o grau de ionizao de um frmaco administrado oralmente, influenciando sua absoro4.

Esvaziamento gstrico e motilidade intestinal tambm apresentam alteraes na fase inicial da vida. O esvaziamento gstrico pode aumentar cerca de 6 a 8 horas no primeiro ou segundo dia de vida. Frmacos absorvidos primariamente no estmago podem sofrer maior absoro inicialmente, diferentemente dos absorvidos no intestino delgado, que podem ter efeito retardado. O tempo de esvaziamento gstrico se aproxima dos valores dos adultos a partir dos primei-ros 6-8 meses de vida3.

Em recm-nascidos, o peristaltismo irregular e lento, ocorrendo aumento do tempo de absoro. Logo, doses usuais podem tornar-se txicas. Ao contr-rio, na vigncia de diarria, o peristaltismo aumentado tende a diminuir o grau de absoro7. Aps o nascimento, a alimentao estimula a motilidade gastrin-testinal8 que amadurece durante a primeira infncia4. A imaturidade da mucosa intestinal aumenta a permeabilidade, interferindo com absoro intestinal de frmacos e funes biliar e pancretica3. Deficincia de sais biliares e de enzimas pancreticas reduz a absoro de medicamentos que necessitam de solubiliza-o ou hidrlise intraluminal para serem absorvidos. O desenvolvimento dessas funes se d rapidamente no perodo ps-natal8.

A absoro de frmacos administrados por via intramuscular afetada pelo reduzido fluxo sangneo no msculo esqueltico e pelas contraes muscula-res ineficientes, sobretudo em recm-nascidos3.

A absoro cutnea de frmacos administrados topicamente aumenta na presena de estrato crneo menos espesso, especialmente em bebs prematuros, maior perfuso cutnea, epiderme mais hidratada e maior relao entre super-fcie corporal total e peso corpreo4.

A absoro retal no to acentuada. H maior nmero de contraes puls-teis de elevada amplitude no reto dos bebs, podendo haver expulso de frmu-las slidas de frmacos, diminuindo efetivamente a absoro4. Alm disso, o pH local mais alcalino na maioria das crianas3.Distribuio

A distribuio de frmacos em espaos fisiolgicos dependente de idade e composio corprea4. No recm-nascido, a quantidade total de gua est em torno de 78% do peso corporal, a gua extracelular de 45%, e a intracelular corresponde a 34%. Na criana, esses valores so, respectivamente, 60%, 27% e 35%. No adulto, os mesmos parmetros correspondem a 58%, 17% e 40%, respectivamente9. Como muitos frmacos se distribuem atravs do espao ex-tracelular, o volume deste compartimento pode ser importante para determinar a concentrao do frmaco no seu stio ativo, sendo mais significante para com-postos hidrossolveis do que para os lipossolveis7.

A distribuio de frmacos com alta ligao a protenas plasmticas pode ser influenciada por mudanas em sua concentrao. No recm-nascido a termo,

19

Frmacos em crianas

a porcentagem de protena total em relao massa corprea total de 11%, aos quatro meses aumenta para 11,5% e com um ano de idade fica em torno de 15%8. O nvel reduzido de protenas totais do plasma, especialmente de albumi-na, promove aumento das fraes livres de frmacos. Durante o perodo neona-tal, presena da albumina fetal (com reduzida afinidade de ligao para cidos fracos) e aumento em bilirrubina e cidos graxos livres endgenos so capazes de deslocar um frmaco do stio de ligao na albumina, elevando as fraes livres de frmacos, o que aumenta o efeito e acelera a eliminao4.

Prematuros, recm-nascidos a termo, lactentes de quadro meses e crianas com um ano de idade tm proporo varivel de gordura: cerca de 1%, 14%, 27% e 24,5% do peso corporal, respectivamente7, 8. Essa variao pode compro-meter diretamente a distribuio de medicamentos lipossolveis.

A barreira hematoenceflica no recm-nascido incompleta e facilita, con-seqentemente, a penetrao de frmacos no sistema nervoso central5. Haver maior permeabilidade para frmacos mais lipossolveis. Alm da maior per-meabilidade da barreira hematoenceflica em recm-nascidos, h preocupao com a maior suscetibilidade dessa faixa etria a frmacos que atuam no sistema nervoso central, dentre eles os analgsicos10.Biotransformao

O metabolismo heptico sofre alteraes de acordo com a idade da criana6. As isoformas enzimticas envolvidas na biotransformao de frmacos (fases I e II) sofrem mudanas especficas4. As isoformas do citocromo P.450 (CYP) se-guem trs padres gerais: expressa pelo fgado fetal e ativa para substratos end-genos (CYP3A7); expressas horas aps o nascimento (CYP2D6 e CYP2E1); ex-pressas mais tarde no desenvolvimento neonatal (CYP1A2, CYP2C e CYP3A4). CYP1A2 a ltima isoforma a ser expressa no fgado humano. A CYP3A4 parece ter regulao tanto no fgado como nos entercitos6. Outras enzimas tambm demonstram possuir padres especficos de regulao durante o de-senvolvimento6. Logo, o metabolismo heptico de xenobiticos especialmente reduzido durante o primeiro ms de vida (a concentrao de hepatcitos em neonatos corresponde a menos de 20% da dos adultos)11. Como conseqncia, a imaturidade heptica traduz-se por toxicidade marcante de alguns frmacos em recm-nascidos prematuros ou de baixo peso, como, por exemplo, a sndrome cinzenta associada ao uso de cloranfenicol4. Aps maturao das enzimas, fluxo sangneo heptico, sistemas de transporte heptico e capacidade funcional do fgado so fatores importantes para a determinao da posologia3.

A atividade enzimtica do fgado importante para muitos frmacos de uso oral, cuja biodisponibilidade depende do metabolismo de primeira passagem. H relato de baixos nveis de atividade enzimtica (CYP3A4) observada em crianas at trs meses de idade. Quanto s enzimas da fase II, a expresso da beta-glicuronidase aumenta at trs anos de idade4.

No recm-nascido, a secreo biliar, essencial para eliminao de compostos endgenos e xenobiticos, incompleta11.Excreo

Ao nascimento, os mecanismos de depurao renal esto comprometidos8. A maturao da funo renal comea durante a organognese fetal e se com-pleta no incio da infncia. A nefrognese ocorre a partir de nove semanas de gravidez e se completa na trigsima-sexta semana de gravidez, seguida de mu-danas ps-natais no fluxo sangneo renal e intra-renal4. Em prematuros, a nefrognese incompleta compromete as funes tubular e glomerular dos rins. Aps o nascimento, a funo renal alcana o padro observado em adultos no primeiro ano de vida8.

Nas duas primeiras semanas de vida, aumenta a taxa de filtrao glomerular devido a maior fluxo sangneo renal3. Em prematuros, h valores mais baixos

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos estratgicos/MS - FTn

20

de filtrao glomerular e mais lento de desenvolvimento durante as primeiras duas semanas ps-parto, em comparao a crianas a termo, assim permane-cendo at a quinta semana de vida. Isso importante para a estimativa da capa-cidade de eliminao renal em prematuros8.

A reabsoro tubular e os processos ativos de secreo e reabsoro tubular podem ser comprometidos por tbulos com tamanho e funo limitados, prin-cipalmente em prematuros8. A maturao desta funo leva aproximadamente um ano, e o desenvolvimento completo se d em torno de trs anos de idade. A excreo de sdio em neonatos prematuros parece ser inversa idade gestacio-nal, possivelmente devido imaturidade tubular3.

Os rins dos recm-nascidos apresentam capacidade reduzida de excretar ci-dos orgnicos fracos como penicilinas, sulfonamidas e cefalosporinas. Valores baixos do pH da urina, em relao aos do adulto, podem aumentar a reabsoro de cidos orgnicos8.

Aspectos farmacodinmicos em crianasAs diferenas farmacodinmicas entre pacientes peditricos e adultos ainda

no foram exploradas de modo detalhado. Crianas, em franco desenvolvimento e crescimento, acabam sendo mais suscetveis a certos medicamentos. Pode-se citar o efeito danoso das tetraciclinas na formao dentria e das fluoroquinolo-nas na cartilagem de crescimento12.

doses para crianasNo h consenso relativo determinao da posologia em crianas. Em ge-

ral, os clculos usam peso, superfcie corporal e idade,3 devendo ser individuali-zados, embora em muitas bulas de medicamentos o fabricante coloque doses de acordo com peso ou faixa etria. Esse cuidado tanto mais importante, quanto menor for a idade da criana12. Os reajustes de dose so necessrios at o peso mximo de 25 a 30 kg. Alm desse peso, utiliza-se a dose preconizada para adul-tos. A dose mxima calculada no deve superar a do adulto. Em algumas situa-es, especialmente quando o medicamento novo, pode-se calcular a dose da criana em funo da do adulto, utilizando-se valores e frmulas apresentadas nos Quadros 4, 5 e 613, 14. Porm, se ainda no h doses para crianas, muito provavelmente esse medicamento ainda no foi testado suficientemente, neces-sitando indicao e monitoramento ainda mais criteriosos12. Logo, os clculos individualizados so meras aproximaes.

A utilizao da superfcie corporal baseia-se no fato de que, na criana, ela maior em relao ao peso do que nos adultos. A razo superfcie corporal/peso varia inversamente com a altura. Prefere-se a utilizao da superfcie cor-poral quando o peso da criana for superior a 10 kg. Quando for inferior a esse valor, o prprio peso utilizado. Assim, a dose do medicamento apresentada em mg/kg/dia ou mg/m2/dia12.

Quando a idade levada em conta para clculo de dose, usa-se a regra de Law. Alguns frmacos indicados em crianas tm restrio por idade (ver Quadro 7)15.

Outro aspecto a considerar a medio da dose de medicamentos por meio de utenslios domsticos. H variabilidade de volume contidos em diferentes colheres, copos e outros recipientes. Assim, prefervel escolher preparados co-merciais que contenham suas prprias medidas com visvel calibragem12.

21

Frmacos em crianas

Quadro 4 . Fatores para clculo estimado da superfcie corporal em crianas . (Adaptado de Burg13)

peso (kg) Fator 1 Fator 2

0-5 0,05 0,05

5-10 0,04 0,10

10-20 0,03 0,20

20-40 0,02 0,40

Superfcie corporal = peso x fator 1 x fator 2

Quadro 5 . Determinao da posologia com base na rea de superfcie corporal . (Adaptado de Koren14)

peso (kg) Idaderea de

superfcie corporal (m2)

percentagem da dose aproximada do adulto (%)

3 Recm-nascido 0,20 12

6 3 meses 0,30 18

10 1 ano 0,45 28

20 5,5 anos 0,80 48

30 9 anos 1,00 60

40 12 anos 1,30 78

50 14 anos 1,50 90

60 Adulto 1,70 102

70 Adulto 1,73 103

Por exemplo: se a dose de um adulto de 70 kg for 1mg/kg, a dose para lactente de trs meses deve ser de aproximadamente 2mg/kg (18% de 70 mg/6 kg).

Quadro 6 . Regras e frmulas para clculo de dose com base no peso do paciente12

nome da regra ou frmula

particularidade da regra Frmula

Regra de Clark peso corporal < 30 kg70 kg

DA x peso da criana (kg)Dp =

Regra de Law < de 1 ano de idade150

idade da criana (meses) x DADp =

Frmula de Young 1 a 12 anos de idade(idade da criana + 12)

idade da criana (anos) x DADp =

DP = dose peditrica DA = dose do adulto j estabelecida

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos estratgicos/MS - FTn

22

Quadro 7 . Medicamentos com restrio por idade (Adaptado de WHO15)

MedICAMenTo reSTrIo

Atropina s em maiores de 3 meses

Azitromicina s em maiores de 6 meses

Benzoato de benzila s em maiores de 2 anos

Cefazolina s em maiores de 1 ms

Clorfeniramina s em maiores de 1 ano

Clindamicina s em maiores de 1 ms

Doxiciclina s em maiores de 8 anos

Efavirenz s em maiores de 3 anos

Fluoxetina s em maiores de 8 anos

Ibuprofeno s em maiores de 3 meses

Mefloquina s em maiores de 3 meses

penicilina procana s em maiores de 1 ms

prometazina s em maiores de 2 anos

Sulfadiazina de prata s em maiores de 2 meses

Trimetoprima s em maiores de 6 meses

Formulaes para crianas: orientaes e cuidadosPara uso oral

Para crianas, especialmente de pouca idade, a palatabilidade das formas farmacuticas lquidas aspecto a considerar no sentido de facilitar a adeso ao tratamento.

Formulao como elixir que contm lcool como adjuvante desaconselha-da. Mesmo que o lcool esteja em pequena quantidade, desconhece-se quanto o fgado ainda imaturo pode metaboliz-lo.

Edulcorantes so outros adjuvantes freqentemente utilizados para tornar mais palatveis as formulaes orais para crianas. Estudo16 que avaliou 449 xa-ropes em apresentaes peditricas (incluindo antitussgenos, antimicrobianos, analgsicos, antiemticos e antiparasitrios) mostrou que 82% deles continham acar, o que contra-indica seu uso em crianas diabticas e favorece o apa-recimento de cries dentrias. Aspartame como adoante tambm aparece em preparaes peditricas17. Mostrou potencial carcinognico em ratos, na dose diria equivalente utilizada em humanos17. Mulheres grvidas no devem consumir esse adoante que pode passar diretamente para o feto, causando-lhe mal formao cerebral. A placenta pode concentrar a fenilalanina presente no adoante, causando fenilcetonria em indivduos que tm deficincia da enzima fenilalanina hidroxilase.

Corantes tambm so empregados em formulaes para crianas. Amarelo de tartrazina, por exemplo, tem estrutura qumica semelhante de salicilatos, benzoatos e indometacina, possibilitando reaes alrgicas cruzadas com esses frmacos16. A Cmara Tcnica de Alimentos da Anvisa e a Universidade Federal Fluminense esto avaliando evidncias clnicas do potencial alergnico daquele corante. Os dados ainda no so conclusivos para que seja acrescentado aviso de precauo no rtulo18.

23

Frmacos em crianas

Para uso injetvelA administrao intravenosa de frmacos em recm-nascidos requer ateno

especial devido a pequeno calibre das veias, presena de maior camada adiposa e emprego de pequenos volumes (expondo a erros de diluio)19.

Os excipientes presentes em algumas das formulaes intravenosas podem causar diversos efeitos adversos. H relatos de hiperosmolaridade resultante da administrao intravenosa de preparao de multivitamnicos contendo propi-lenoglicol20. Propilenoglicol, lcool benzlico e polietilenoglicol causam toxici-dade em neonatos devido funo renal imatura.

Preparaes injetveis contendo lcool benzlico tm sido relacionadas ocorrncia de sndrome respiratria em prematuros e crianas. Possivelmente, seu metablito promove acidose metablica, o que aumenta a hemorragia intra-ventricular e conseqente mortalidade20.Para uso tpico

A aplicao cutnea de alguns frmacos, pela maior permeabilidade da pele infantil, pode gerar efeitos sistmicos, principalmente sob curativos oclusivos ou por tempo prolongado ou em grandes extenses de pele. o caso do empre-go de corticides tpicos, por exemplo. Deve-se ter cautela tambm em relao a formulaes iodadas, vaselina saliclica, cnfora, mercrio e hexaclorofeno19.

Interaes de medicamentos e alimentos relevante avaliar essa interao em crianas, quando a aceitao do medi-

camento por vezes dificultosa, obrigando os responsveis a misturar o frmaco com alimentos para otimizar a aceitao. A interao pode anular ou poten-cializar o efeito do medicamento em uso, sendo dado de fundamental conhe-cimento12.

Adeso a tratamentoCostuma ser mais difcil obter adeso a tratamento em paciente peditrico,

pois depende de compreenso e esforo de pais e responsveis. Alm disso, per-das so freqentes quando a criana no deglute adequadamente12.

referncias1. Hill P. Off license and off label prescribing in children: litigation fears for physicians.

Arch Dis Child 2005; 90:17-8. 2. Marcovitch H. Safer prescribing for children. BMJ 2005; 331: 646-7.3. Bartelink IH, Rademaker CMA, Schobben AFAM, van den Anker JN. Guidelines

on paediatric dosing on the basis of developmental physiology and pharmacokinetic considerations. Clin Pharmacokinet 2006; 45(11): 1077-97.

4. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology: drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003; 349:1157-67.

5. Silva P. Farmacologia bsica e clnica. 6a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2006:1186-96.

6. Johnson TN. The development of drug metabolizing enzymes and their influence on the susceptibility to adverse drug reactions in children. Toxicology 2003; 192: 37-48.

7. Katzung BG. Farmacologia bsica e clnica. 9a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2005.

8. Alcorn J, McNamara PJ. Pharmacokinetics in the newborn. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55: 66786.

9. Labaune J-P. Farmacocintica. So Paulo: Andrei; 1993. 200 p.10. Simons AB, Tibboel D. Pain perception development and maturation. Semin Fetal

Neonatal Med. 2006; 11:227-31.11. Pieiro-Carrero VM, Pieiro EO. Liver. Pediatrics 2004; 113; 1097-1106.

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos estratgicos/MS - FTn

24

12. Mello ED. Prescrio de medicamentos em pediatria. In: Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC, eds. Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004: 942-8.

13. Burg FD, Bourret JA. Current pediatric drugs. Philadelphia: Saunders; 1994:135.14. Koren G. Aspectos especiais de farmacologia perinatal e peditrica. In: Katzung

BG. Farmacologia bsica e clnica. 8a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2003: 889-98.

15. World Health Organization. WHO Model List of Essential Medicines for Children. First List, October 2007. [Cited 2008 Jan 10]. Available from: .

16. Balbani APS, Stelzer LB, Montovani JC. Excipientes de medicamentos e as informaes da bula. Rev Bras Otorrinolaringol 2006; 72 (3):400-6.

17. Soffritti M, Belpoggi F, Tibaldi E, Esposti DD, Lauriola M. Life-span exposure to low doses of aspartame beginning during prenatal life increases cancer effects in rats. Environ Health Perspect 2007; 115(9):1293-97.

18. Brasil. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. (ANVISA). Informes Tcnicos no 30 de 24 de julho de 2007. Cmara Tcnica de Alimentos.Disponvel em: .

19. Autret-Leca E, Bensouda-Grimaldi L, Le Guellec C, Jonville-Bra AP. Lenfant et les mdicaments: application la prescription en pdiatrie. Arch Pdiatr 2006; 13: 1815.

20. Giacoia GP, Mattison DR. Selected Proceedings of the NICHD/FDA newborn drug development initiative: Part II. Clin Ther 2005; 27 (6):796-813.

25

Frmacos em crianas

FrMACoS eM IdoSoSpatrcia Medeiros de Souza,

Leopoldo Luiz Santos, Celeste Ada Nogueira Silveira

O envelhecimento processo biolgico natural, no qual as funes de dife-rentes rgos tornam-se deficientes, alterando a atividade dos medicamentos. A presena de diversas patologias concomitantes tambm comum, o que facilita a polifarmcia.

A longevidade crescente, aumentando a incidncia de doenas agudas ou crnicas, com considervel aumento do uso de medicamentos. Isso pode asso-ciar-se a doenas iatrognicas aumento de hospitalizaes.

Como as prescries so feitas por diferentes profissionais, aumenta o risco de associaes medicamentosas prejudiciais, e geralmente no h esforo no sentido de formular esquemas de administrao integrados, mais cmodos para o paciente.

polifarmciaConsidera-se haver polifarmcia quando h uso desnecessrio de pelo me-

nos um medicamento ou presena de cinco ou mais frmacos em associao. Alguns autores consideram tambm polifarmcia como tempo de consumo exagerado (pelo menos 60 a 90 dias).

A polifarmcia, praticada em grande escala, seja por prescrio mdica ou automedicao, favorece a ocorrncia de efeitos adversos e interaes medica-mentosas.

Cautela, pois, deve ocorrer em relao a associaes de medicamentos, prin-cipalmente em doses fixas.

O uso de um medicamento para tratar o efeito adverso de outro (efeito corre-tivo) exceo a esse contexto, como, por exemplo, suplementao de potssio para terapia diurtica.

grande o impacto da polifarmcia em sade pblica.Os medicamentos mais consumidos incluem anti-hipertensivos, analgsicos,

antiinflamatrios, sedativos e preparaes gastrintestinais. Idosos na faixa de 65 a 69 anos consomem em mdia 13,6 medicamentos prescritos por ano, enquan-to aqueles entre 80 a 84 anos podem alcanar 18,2 medicamentos/ano.

Estudo prospectivo1 com acompanhamento de quatro anos mostrou que a polifarmcia ocorreu em 42% dos idosos e que a presena de hipertenso ar-terial e fibrilao atrial est associada a aumento significativo de frmacos uti-lizados1.

Em outro estudo,2 efeitos adversos foram responsveis por 3,4% (964/28.411)das internaes, e 4% (40/964) dos pacientes foram a bito. Para cada medica-mento utilizado pelo idoso, existe um aumento de 65% de chance de internao por complicaes medicamentosas.

Acresce que o custo de tratamento aumenta com a polifarmcia, principal-mente quando os prescritores privilegiam frmacos de introduo recente no mercado3. A maior parte dos gastos relaciona-se com hospitalizaes.

Os problemas ou doenas iatrognicos surgidos aumenta o consumo de no-vos frmacos. Dessa forma, a polifarmcia torna-se problema de sade pblica, devido ao aumento do custo com os servios de sade e medicamentos, sem que isso se traduza em aumento da qualidade de vida da populao.

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos estratgicos/MS - FTn

26

Adeso a tratamentoIdosos no tm necessariamente menor adeso a tratamento do que adultos

mais jovens. Porm, as deficincias sensoriais (viso, por exemplo) e de capa-cidade cognitiva contribuem, respectivamente, para dificuldade de leitura de bulas e instrues e para no-compreenso e esquecimento da prescrio, o que resulta em uso inadequado ou abandono do tratamento. Idosos necessitam de acompanhamento mais prximo e constante orientao. Aqueles com funes cognitivas preservadas tero maior sucesso no tratamento.

Aspectos farmacodinmicosH respostas diferenciadas em idosos, especialmente com respeito a medica-

mentos sedativos e psicotrpicos, quando se observa efeito paradoxal.A sensibilidade de frmacos varia em funo do nmero de receptores e da

capacidade de ligao a eles.A resposta cardaca a catecolaminas (estmulos beta-adrenrgicos) reduzi-

da. Aumento de tnus vagal e reduo da sensibilidade de receptores adrenr-gicos levam diminuio da freqncia cardaca mxima, que se mantm em repouso. Fibrose do sistema de conduo e perda de clulas do ndulo sinoatrial aumentam a chance de arritmias cardacas. Por espessamento da camada ntima do vaso, h aumento da parede arterial, conseqentemente estreitando o calibre da artria e levando perda de elasticidade. Isso pode predispor ao desenvolvi-mento de aterosclerose na presena de fatores de risco. H incremento de pres-so arterial sistlica e manuteno da diastlica. A sensibilidade dos barorre-ceptores diminui, aumentando o risco de hipotenso postural. Essas mudanas podem ser prejudiciais em situaes de maior demanda do sistema cardiovas-cular. A incidncia de doena coronariana aumenta em associao com fatores de risco especficos fumo, sedentarismo, hiperlipidemia, hipertenso arterial, diabetes e obesidade4.

H diminuio das reservas pulmonares. Reduz-se a elasticidade do parn-quima pulmonar, com diminuio da superfcie alveolar total e colapso de pe-quenas vias areas. Enfraquece-se a musculatura respiratria. Menor capacidade pulmonar e menos vigor no ato de tossir, junto debilidade da ao mucociliar, predispem a infeces pulmonares 4.

Aspectos farmacocinticosO declnio de funes fisiolgicas se traduz por alteraes em alguns par-

metros farmacocinticos. Absoro

As mudanas fisiolgicas incluem diminuio da superfcie de absoro, di-minuio do volume sangneo esplncnico, aumento do pH gstrico e altera-es da motilidade do trato gastrintestinal. Observam-se diminuio do pico de concentrao srica e demora no incio do efeito (aumento da latncia).Distribuio

Diminui a proporo de gua em relao ao peso corporal, com diminuio no volume de distribuio de frmacos, por exemplo, digoxina.

Reduz-se tambm a concentrao plasmtica protica em pacientes debili-tados ou desnutridos, reduzindo a forma conjugada e permitindo que a forma livre v mais agilmente a stio-alvo e emunctrios. Conseqentemente, o efeito do frmaco aumenta em intensidade (intoxicao), e diminui sua durao.

H tambm diminuio de massa corporal, levando a diminuio de frma-cos que se ligam ao msculo. O mesmo ocorre com estoques de gorduras, fazen-do com que frmacos lipossolveis no se acumulem no tecido adiposo5.

27

Frmacos em idosos

BiotransformaoDiminuio de fluxo sangneo heptico a partir dos 65 anos acarreta alte-

raes nas fases I e II do metabolismo de frmacos. H conseqncias clnicas quando o metabolismo de fase II resulta em metablitos ativos que se acumu-lam, como diazepam. Se os metablitos so inativos, no h problemas6.

Alteraes no metabolismo acarretam prolongamento da meia-vida de al-guns frmacos e podem alterar a biodisponibilidade daqueles que sofrem meta-bolismo de primeira passagem.Excreo

influenciada principalmente pela funo renal. Nos idosos, h diminuio de fluxo renal e filtrao glomerular. Frmacos com excreo renal preponde-rante, aumentam a meia-vida, o que pode resultar em acmulo e toxicidade, o que ocorre com digoxina, vancomicina e ltio.

reaes adversasDados revelam que 10% dos pacientes hospitalizados entre 40-50 anos e 25%

dos acima de 80 anos apresentam doenas iatrognicas, muitas associadas a classes especficas de medicamentos,7 como os cardiovasculares, psicotrpicos, fibrinolticos e diurticos.

O termo cascata da prescrio (prescribing cascade) tem sido usado para descrever a situao em que o efeito adverso de um frmaco interpretado in-corretamente como nova condio mdica que exige nova prescrio, sendo o paciente exposto ao risco de desenvolver efeitos prejudiciais adicionais relacio-nados a tratamento potencialmente desnecessrio8.

Associaes medicamentosasAlgumas sinergias so prejudiciais, como as que envolvem lcool e outros

depressores do sistema nervoso central (sedativos, antidepressivos, opiides etc.). Essa interao determina anormalidades cognitivas, traumatismos e ou-tros comprometimentos.

lcool pode potencializar os efeitos dos antiinflamatrios no-esterides, aumentando o risco de sangramento gstrico. Antiinflamatrios no-esterides comprometem a eficcia de anti-hipertensivos, diurticos e inibidores da enzi-ma de converso de angiotensina.

estratgias para melhorar o uso de medicamentos pelo idosoFrente s peculiaridades do paciente geritrico, a prescrio medicamentosa

deve ser bastante criteriosa, de acordo com os princpios que se seguem: Realizar adequada anamnese, revisando antecedentes mdicos. Obter hist-

ria medicamentosa completa, atentando para automedicao e associaes medicamentosas.

Prescrever apenas com indicao especfica e cientificamente embasada, de-finindo claramente os objetivos da terapia proposta.

Simplificar o regime medicamentoso, quando possvel. Iniciar com pequenas doses e adequar s respostas desejadas. Adequar o esquema de administrao s condies clnicas do paciente (in-

suficincia renal ou heptica, hipoalbuminemia etc.). Monitorizar cuidadosamente efeitos adversos. Dar orientaes repetitivas e certificar-se de que o paciente as incorporou. Uma maneira que se mostrou eficaz foi o acompanhamento do paciente

idoso por farmacutico clnico, demonstrando-se reduo da prescrio de frmacos no apropriados e diminuio de efeitos adversos9.

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos estratgicos/MS - FTn

28

referncias1. Veehof LJ G et al. The development of polypharmacy. a longitudinal study. Fam Pract

2000; 17(3): 261-7.2. Onder G et al. Adverse drug reactions as cause of hospital admissions: results from

the Italian Group of Pharmacoepidemiology in the Elderly (GIFA). J Am Geriatric Soc 2002; 50(12): 1962-86.

3. Bodenheimer TS. Affordable prescriptions for the elderly. JAMA 2001; 286 (14): 1762-3.

4. Azevedo MP, Galvo MPA, Ferreira MBC. Prescrio de medicamentos em odontogeriatria. In: Wannmacher LW, Ferreira MBC, eds. Farmacologia clnica para dentistas. 3a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2007.

5. Katzung BG. Aspectos especiais da farmacologia geritrica. In: Katzung BG, ed. Farmacologia bsica e clnica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005: 844-50.

6. Chutka DS et al. Symposium on geriatrics--Part I: Drug prescribing for elderly patients. Mayo Clin Proc 1995; 70 (7): 685-93.

7. Chyka PA. How many deaths occur annually from adverse drug reaction in the United States? Am J Med 2000; 109(2): 122-30.

8. Rochon PA, Gurwitz JH. Optimising drug treatment for elderly people: the prescribing cascade. BMJ 1997; 315: 1096-9.

9. McVeight DM. Polypharmacy in the older population: recommendations for improved clinical practice. Top Emerg Med 2001; 23(3): 68-75.

29

Frmacos em idosos

InTerAeS MedICAMenToSASRogrio Hoefler

o que so interaes medicamentosas? Interaes medicamentosas evento clnico em que os efeitos de um frmaco

so alterados pela presena de outro frmaco, alimento, bebida ou algum agente qumico ambiental. Constitui causa comum de efeitos adversos.

Quando dois medicamentos so administrados, concomitantemente, a um paciente, eles podem agir de forma independente ou interagirem entre si, com aumento ou diminuio de efeito teraputico ou txico de um ou de outro.

O desfecho de uma interao medicamentosa pode ser perigoso quando pro-move aumento da toxicidade de um frmaco. Por exemplo, pacientes que fazem uso de varfarina podem ter sangramentos se passarem a usar um antiinflamat-rio no-esteride (AINE) sem reduzir a dose do anticoagulante.

Algumas vezes, a interao medicamentosa reduz a eficcia de um frmaco, podendo ser to nociva quanto o aumento. Por exemplo, tetraciclina sofre que-lao por anticidos e alimentos lcteos, sendo excretada nas fezes, sem produ-zir o efeito antimicrobiano desejado.

H interaes que podem ser benficas e muito teis, como na co-prescrio deliberada de anti-hipertensivos e diurticos, em que esses aumentam o efeito dos primeiros por diminurem a pseudotolerncia dos primeiros.

Supostamente, a incidncia de problemas mais alta nos idosos porque a idade afeta o funcionamento de rins e fgado, de modo que muitos frmacos so eliminados muito mais lentamente do organismo.

Classificao das interaes medicamentosas Interaes farmacocinticas so aquelas em que um frmaco altera a velo-

cidade ou a extenso de absoro, distribuio, biotransformao ou excreo de outro frmaco. Isto mais comumente mensurado por mudana em um ou mais parmetros cinticos, tais como concentrao srica mxima, rea sob a curva, concentrao-tempo, meia-vida, quantidade total do frmaco excretado na urina etc. Como diferentes representantes de mesmo frupo farmacolgico possuem perfil farmacocintico diferente, as interaes podem ocorrer com um frmaco e no obrigatoriamente com outro congnere. As interaes farmaco-cinticas podem ocorrer pelos mecanismos:Na absoro Alterao no pH gastrintestinal. Adsoro, quelao e outros mecanismos de complexao. Alterao na motilidade gastrintestinal. M absoro causada por frmacos.Na distribuio Competio na ligao a protenas plasmticas. Hemodiluio com diminuio de protenas plasmticas.Na biotransformao Induo enzimtica (por barbituratos, carbamazepina, glutetimida, fenito-

na, primidona, rifampicina e tabaco). Inibio enzimtica (alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino,

dextropropoxifeno, dissulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, idroci-lamida, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil).

Na excreo Alterao no pH urinrio. Alterao na excreo ativa tubular renal.

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos estratgicos/MS - FTn

30

Alterao no fluxo sangneo renal. Alterao na excreo biliar e ciclo ntero-heptico.

Interaes farmacodinmicas ocorrem nos stios de ao dos frmacos, envolvendo os mecanismos pelos quais os efeitos desejados se processam. O efeito resulta da ao dos frmacos envolvidos no mesmo receptor ou enzima. Um frmaco pode aumentar o efeito do agonista por estimular a receptividade de seu receptor celular ou inibir enzimas que o inativam no local de ao. A diminuio de efeito pode dever-se competio pelo mesmo receptor, tendo o antagonista puro maior afinidade e nenhuma atividade intrnseca. Um exemplo de interao sinrgica no mecanismo de ao o aumento do espectro bacteria-no de trimetoprima e sulfametoxazol que atuam em etapas diferentes de mesma rota metablica.

Interaes de efeito ocorrem quando dois ou mais frmacos em uso con-comitante tm aes farmacolgicas similares ou opostas. Podem produzir sinergias ou antagonismos sem modificar farmacocintica ou mecanismo de ao dos frmacos envolvidos. Por exemplo, lcool refora o efeito sedativo de hipnticos e anti-histamnicos.

Interaes farmacuticas, tambm chamadas de incompatibilidade medica-mentosa, ocorrem in vitro, isto , antes da administrao dos frmacos no orga-nismo, quando se misturam dois ou mais deles numa mesma seringa, equipo de soro ou outro recipiente. Devem-se a reaes fisicoqumicas que resultam em Alteraes organolpticas evidenciadas como mudanas de cor, consistn-

cia (slidos), opalescncia, turvao, formao de cristais, floculao, preci-pitao, associadas ou no a mudana de atividade farmacolgica.

Diminuio da atividade de um ou mais dos frmacos originais. Inativao de um ou mais frmacos originais. Formao de novo composto (ativo, incuo, txico). Aumento da toxicidade de um ou mais dos frmacos originais.

A ausncia de alteraes macroscpicas no garante a inexistncia de inte-rao medicamentosa.

Interpretao e interveno freqentemente difcil detectar uma interao medicamentosa, sobretudo

pela variabilidade observada entre pacientes. No se sabe muito sobre os fato-res de predisposio e de proteo que determinam se uma interao ocorre ou no, mas na prtica ainda muito difcil predizer o que acontecer quando um paciente individual faz uso de dois frmacos que potencialmente interagem entre si.

Uma soluo para esse problema prtico selecionar um frmaco que no produza interao (ex: substituio de cimetidina por outro antagonista H2), contudo, se no houver esta alternativa, freqentemente possvel administrar os medicamentos que interagem entre si sob cuidados apropriados. Se os efei-tos so bem monitorados, muitas vezes a associao pode ser viabilizada pelo simples ajuste de doses.

Muitas interaes so dependentes de dose, nesses casos, a dose do medi-camento indutor da interao poder ser reduzida para que o efeito sobre o outro medicamento seja minimizado. Por exemplo, isoniazida aumenta as concentraes plasmticas de fenitona, particularmente nos indivduos que so acetiladores lentos de isoniazida, e as concentraes podem se elevar at nvel txico. Se as concentraes de fenitona srica so monitoradas e as doses reduzidas adequadamente, as mesmas podem ser mantidas dentro da margem teraputica.

A incidncia de reaes adversas causadas por interaes medicamentosas desconhecida. Em muitas situaes, em que so administrados medicamentos

31

Interaes medicamentosas

que interagem entre si, os pacientes necessitam apenas serem monitorados com o conhecimento dos potenciais problemas causados pela interao.

O mdico deve ser informado sobre combinaes potencialmente perigosas de medicamentos (clinicamente significativas) e o paciente pode ser alertado para observar sinais e sintomas que denotem um efeito adverso.

Os medicamentos mais associados ocorrncia de efeitos perigosos quando sua ao significativamente alterada so aqueles com baixo ndice teraputico (ex.: digoxina, fenitona, carbamazepina, aminoglicosdeos, varfarina, teofilina, ltio e ciclosporina) e os que requerem controle cuidadoso de dose (ex.: anticoa-gulantes, anti-hipertensivos ou antidiabticos). Alm de serem usados cronica-mente, muitos desses so biotransformados pelo sistema enzimtico do fgado.

Muitos pacientes podem fazer uso concomitante de medicamentos que in-teragem entre si sem apresentarem evidncia de efeito adverso. No possvel distinguir claramente quem ir ou no experimentar uma interao medica-mentosa adversa. Possivelmente, pacientes com mltiplas doenas, com dis-funo renal ou heptica, e aqueles que fazem uso de muitos medicamentos so os mais suscetveis. A populao idosa freqentemente se enquadra nesta descrio, portanto, muitos dos casos relatados envolvem indivduos idosos em uso de vrios medicamentos.

Muitas interaes medicamentosas no apresentam conseqncias srias e muitas que so potencialmente perigosas ocorrem apenas em uma pequena proporo de pacientes. Uma interao conhecida no necessariamente ocorre-r na mesma intensidade em todos pacientes.

orientaes gerais Os profissionais de sade devem estar atentos s informaes sobre intera-

es medicamentosas e devem ser capazes de descrever o resultado da poten-cial interao e sugerir intervenes apropriadas. Tambm responsabilidade dos profissionais de sade aplicar a literatura disponvel para uma situao e de individualizar recomendaes com base nos parmetros especficos de um paciente.

quase impossvel lembrar de todas as interaes medicamentosas conhe-cidas e de como elas ocorrem, por isso, foram inseridas neste Formulrio, para uma rpida consulta, aquelas que a literatura especializada classifica como cli-nicamente relevantes e que estejam bem fundamentadas. Alm disso, h princ-pios gerais que requerem pouco esforo para memorizao: Esteja alerta com quaisquer medicamentos que tenham baixo ndice tera-

putico ou que necessitem manter nveis sricos especficos (ex.: glicosdeos digitlicos, fenitona, carbamazepina, aminoglicosdeos, varfarina, teofilina, ltio, imunossupressores, anticoagulantes, citotxicos, anti-hipertensivos, an-ticonvulsivantes, antiinfecciosos ou antidiabticos etc.).

Lembre-se daqueles medicamentos que so indutores enzimticos (ex.: bar-bituratos, carbamazepina, glutetimida, fenitona, primidona, rifampicina, ta-baco etc.) ou inibidores enzimticos (ex.: alopurinol, cloranfenicol, cimetidi-na, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, idrocilamida, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazo-na e verapamil).

Analise a farmacologia bsica dos medicamentos considerando problemas bvios (depresso aditiva do Sistema Neural Central, por exemplo) que no sejam dominados, e tente imaginar o que pode acontecer se medicamentos que afetam os mesmos receptores forem usados concomitantemente.

Considere que os idosos esto sob maior risco devido reduo das funes heptica e renal, que interferem na eliminao dos frmacos.

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos estratgicos/MS - FTn

32

Tenha em mente que interaes que modificam os efeitos de um frmaco tambm podem envolver medicamentos de venda sem prescrio, fitoterpi-cos (ex. contendo Hypericum perforatum, conhecida no Brasil como erva-de-so-joo), assim como certos tipos de alimentos, agentes qumicos no-me-dicinais e drogas sociais, tais como lcool e tabaco. As alteraes fisiolgicas em pacientes individuais, causadas por fatores como idade e gnero, tambm influenciam a predisposio a reaes adversas a medicamentos resultantes de interaes medicamentosas.

efeito de alimentos sobre a absoro de medicamentosAlimentos atrasam o esvaziamento gstrico e reduzem a taxa de absoro

de muitos frmacos; a quantidade total absorvida de frmaco pode ser ou no reduzida. Contudo, alguns frmacos so preferencialmente administrados com alimento, seja para aumentar a absoro ou para diminuir o efeito irritante so-bre o estmago.

Incompatibilidades qumicas entre frmacos e fluidos intravenosos

As reaes fsico-qumicas que ocorrem quando frmacos so misturados em fluidos intravenosos, causando precipitao ou inativao, so denominadas incompatibilidades qumicas.

Como precauo geral, os medicamentos no devem ser adicionados a san-gue, solues de aminocidos ou emulses lipdicas. Certos frmacos, quando adicionados a fluidos intravenosos, podem ser inativados por alterao do pH, por precipitao ou por reao qumica. A benzilpenicilina e a ampicilina per-dem potncia 6 a 8 horas aps serem adicionadas a solues de glicose devido acidez destas. Alguns frmacos se ligam a recipientes plsticos e equipos, por exemplo, diazepam e insulina. Aminoglicosdeos so incompatveis com peni-cilinas e heparina. Hidrocortisona incompatvel com heparina, tetraciclina e cloranfenicol.

referncias1. Stockley IH. Drug Interactions. 5th. ed. London: Pharmaceutical Press; 2002.2. Tatro DS. Drug Interaction Facts. Saint Louis: Facts and Comparisons; 2002.3. World Health Organization. WHO Model Formulary 2006. Geneva: World Health

Organization; 2006. [CD-ROM]

33

Interaes medicamentosas

reAeS AdVerSAS A MedICAMenToSJos Gilberto pereira

A Organizao Mundial da Sade (OMS) define reao adversa a medica-mento (RAM) como sendo qualquer resposta prejudicial ou indesejvel e no intencional que ocorre com medicamentos em doses normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnstico, tratamento de doena ou para modifi-cao de funes fisiolgicas. No so consideradas reaes adversas os efeitos que ocorrem aps o uso acidental ou intencional de doses maiores que as habi-tuais (toxicidade absoluta) 1-3.

Reao adversa a medicamento tambm pode ser entendida como reao nociva e desagradvel, resultante de interveno relacionada ao uso de um me-dicamento, cuja identificao permite prever riscos de futura administrao, assegurar a preveno e tratamento especfico, bem como determinar alterao da dosagem ou cessao do tratamento 1.

Reaes adversas a medicamentos so classificadas com base em diferen-tes critrios. A classificao de RAM mais aceita atualmente foi proposta por Rawlins e Thompson 4, 5 que as agrupa em reaes do tipo A ou previsveis e reaes do tipo B ou imprevisveis.

As reaes do tipo A resultam de uma ao ou de um efeito farmacolgico exagerado e dependem da dose empregada, aps a administrao de um me-dicamento em dose teraputica habitual. So comuns, farmacologicamente previsveis e podem ocorrer em qualquer indivduo e, apesar de incidncia e re-percusses altas na comunidade, a letalidade baixa. Englobam reaes produ-zidas por superdosagem relativa, efeitos colaterais e secundrios, citotoxicidade, interaes medicamentosas e caractersticas especficas da forma farmacutica empregada. Podem ser tratadas mediante ajuste de doses ou substituio do frmaco 2, 4, 6, 7.

As reaes do tipo B caracterizam-se por serem totalmente inesperadas em relao s propriedades farmacolgicas do medicamento administrado, inco-muns, independentes de dose, ocorrendo apenas em indivduos suscetveis e sendo observadas freqentemente no ps-registro. Englobam as reaes de hi-persensibilidade, idiossincrasia, intolerncia e aquelas decorrentes de alteraes na formulao farmacutica, como decomposio de substncia ativa e exci-pientes 2, 4, 6, 7.

Esta classificao tem sido gradualmente estendida e denominada por outras letras do alfabeto, incluindo tipo C (reaes dependentes de dose e tempo), D (reaes tardias), E (sndromes de retirada), e tipo F (reaes que produzem falhas teraputicas) 5.

As conseqncias s reaes adversas a medicamentos so muito variveis, abrangendo desde reaes de leve intensidade ou pouca relevncia clnica at as que causam prejuzo mais grave como hospitalizao, incapacitao ou at mor-te. A letalidade por RAM pode alcanar 5% dos indivduos acometidos, e cerca da metade (49,5%) das mortes e 61% das hospitalizaes por RAM ocorrem em pacientes com 60 anos e mais. Alguns estudos mostraram que cerca de 4% das admisses hospitalares nos Estados Unidos so devidas a RAM e que 57% destas reaes no so reconhecidas no momento da admisso. Somando-se pacientes com RAM srias que exigem hospitalizao queles com RAM ocorridas duran-te a hospitalizao atinge mais de 2,2 milhes de pessoas por ano, 6.000 pacien-tes, por dia. Nas duas situaes, segundo o consenso de vrios pesquisadores, em 32% a 69% essas reaes so previsveis 8, 9.

Na Europa, estima-se que 3% a 8% das admisses hospitalares so conse-qentes de RAM. Esse nmero pode chegar a 17% quando se trata de paciente

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos estratgicos/MS - FTn

34

idoso. J a incidncia de RAM em pacientes hospitalizados atinge a casa dos 20% 10. Na Inglaterra, verificou-se que 6,5% das emergncias hospitalares e 38.000 admisses hospitalares anuais ocorreram em conseqncia de RAM 11. Revises sistemticas e metanlises recentes estimam que a taxa de mortalidade devida a RAM, na populao geral, em torno de 0,15% 12.

No Brasil, em 2000, identificou-se a ocorrncia de 25,9% de RAM em pacien-tes admitidos num hospital tercirio, sendo que em 19,1% a reao foi causa da admisso e 80,8% ocorreu durante a permanncia hospitalar 13.

As RAM so mais comuns do que se pode esperar e nunca se pode garantir que um medicamento seja completamente seguro. A determinao precisa do nmero de RAM ocorridas , entretanto, virtualmente impossvel face as difi-culdades em se avaliar a relao de causalidade e pela baixa proporo de noti-ficaes de RAM. A variabilidade da gravidade, as variedades de medicamentos pelos quais so causadas e os stios de ocorrncia fazem da identificao de uma RAM um processo bastante complexo 14.

O primeiro passo para se identificar uma suspeita de RAM distingui-la dos erros de medicao. Estes consistem em desvios no processo da medicao, incluindo erros de prescrio, transcrio da prescrio, dispensao, adminis-trao ou monitoramento. Todavia, RAM advindas de erros de medicao acon-tecem e so consideradas previsveis 15.

De maneira geral, alguns dos seguintes aspectos devem ser observados na identificao e validao de uma suspeita de RAM: existncia de dados epide-miolgicos prvios, relao temporal com o uso do frmaco, resposta frente cessao e reintroduo do frmaco, identificao de causas alternativas, pre-sena de alteraes nos exames laboratoriais ou na concentrao plasmtica do frmaco suspeito, ou de ambos 16.

Outra abordagem na identificao de RAM refere-se gravidade com que se apresentam. Aquelas consideradas de leve moderada so geralmente encon-tradas durante a realizao dos Ensaios Clnicos, j as graves e srias requerem maior ateno, uma vez que a incidncia destas ocorre principalmente no ps-registro, podendo determinar a elevao dos custos em sade e prejuzo irre-parvel aos pacientes afetados. Uma RAM grave designada pela intensidade que a mesma ocorre, enquanto que a de natureza sria diz respeito aos possveis desfechos da reao, determinado o quanto ameaadora e fatal ela pode ser, ou pelo poder de produzir seqelas incapacitantes no paciente 14.

As reaes srias normalmente apresentam-se em stios dermatolgicos e hematolgicos e so caracterizadas pela interao do frmaco com o siste-ma imune humano. Sendo o que mais preocupa sobre esses tipos de reaes que no se pode prever a ocorrncia das mesmas, tornando-as potencialmente ameaadoras. Dessa forma, a maneira de preveni-las seria no administrar o medicamento 15.

A mxima primum no nocere (em primeiro lugar no causar dano) funda-menta o que na atualidade se denomina relao benefcio-risco teraputico, e implica o uso racional dos medicamentos. A partir do conhecimento e das evidncias, a deciso clnica torna-se mais reflexiva e assertiva, de maneira a buscar maiores nveis de segurana para o paciente por ocasio das intervenes teraputicas 17.

Todo o escopo do monitoramento internacional ps-registro dos frmacos tem sede no Uppsala Monitoring Centre da Organizao Mundial da Sade. para este centro que seguem as notificaes de ocorrncias de RAM originadas nos 68 pases membros. O Brasil integra o programa desde 2001, quando foi criado o Centro Nacional de Monitorizao de Medicamentos (CNMM) e im-plantado o Sistema Nacional de Farmacovigilncia. O CNMM est localizado na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), mais especificamente na

35

reaes adversas a medicamentos

Gerncia de Farmacovigilncia. O Sistema encontra-se em processo de imple-mentao e vem utilizando algumas estratgias de expanso como a Rede de Hospitais Sentinela e o Programa de Farmcias Notificadoras 18.

Em apoio ao Sistema Nacional de Farmacovigilncia, os Centros de Infor-mao sobre Medicamentos (CIM) e os Centros de Informao e Assistncia Toxicolgica (CIAT) so servios apropriados ao suporte das aes de moni-torizao de medicamentos e reaes adversas, entre outras. Atuando, segun-do as caractersticas de cada um, como fonte de informao farmacolgica, teraputica e toxicolgica atualizada, objetiva, oportuna e independente, e de assistncia toxicolgica, com base na literatura cientfica internacionalmente reconhecida19.

O CNMM est apto a receber as notificaes de RAM provenientes de todo territrio nacional. No entanto, para que o Sistema se concretize, so neces-srios sensibilizao e reconhecimento pelos profissionais da Sade da impor-tncia e do impacto de se consolidar dados sobre RAM, e conseqentemente a integrao desses profissionais ao Sistema 18.

A notificao de suspeita de RAM voluntria, portanto, sua prossecuo depende totalmente do interesse e da responsabilidade do profissional com re-lao ao paciente atendido e com a sade da coletividade. As autoridades sani-trias orientam para que sejam notificadas ao menos as RAM ocorridas com medicamentos recm-introduzidos no mercado, ou ainda que sejam fatais, ameaadoras, incapacitantes, que resultem em hospitalizao ou aumento de permanncia hospitalar, que determinem anomalias congnitas, ou sejam cli-nicamente severas 12, 15.

Ainda, retornando questo da relao benefcio-risco do uso de medica-mentos, se torna evidente que a consolidao no Sistema, das RAM ocorridas no pas, pode subsidiar decises para alteraes de bulas, restries de uso e at a retirada de medicamentos do mercado ou mudana da categoria de venda destes produtos pela autoridade sanitria reguladora 3, 18.

Voltando-se para o arsenal farmacoteraputico empregado no pas, verifica-se que vrios medicamentos, cuja venda foi condenada em outros pases, so co-mumente utilizados por nossa populao. E que, embora, evidncias cientficas apontem para a retirada desses medicamentos do mercado, ainda assim se faz necessrio que dados farmacoepidemiolgicos de carter local sejam fornecidos pela rede de sade, tendo em vista melhorar a eficincia da regulao de medi-camentos no pas. Dessa forma, pode-se contribuir para que os medicamentos utilizados pela sociedade brasileira sejam eficazes e seguros.

referncias1. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and

management. Lancet. 2000 Oct; 356(9237): 1255-9.2. Magalhes SMS, Carvalho WS. Reaes adversas a medicamentos [in Portuguese].

In: Gomes MJVM, Moreira AM. Org. Cincias farmacuticas: uma abordagem em farmcia hospitalar. So Paulo: Atheneu, 2001:125-45.

3. World Health Organization (WHO). The Importance of Pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products. Geneva: World Health Organization; 2002.

4. Laporte JR, Capell D. Mecanismos de produccin y diagnstico clnico de los efectos indeseables producidos por medicamento [in Spanish]. In: Laporte JR, Tognoni G. eds. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2 ed. Barcelona: Masson; 1993: 99-100.

5. Aronson JK, Ferner RE. Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions (dose relatedness, timing, and patient susceptibility) (Education and Debate). BMJ 2003 Nov 22; 327: 1222-25.

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos estratgicos/MS - FTn

36

6. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998 Apr 15; 279:1.200-05.

7. Lee A, Thomas SHL. Adverse drug reactions. In: Walker R, Edwards C. eds. Clinical pharmacy and therapeutics. 3rd ed. Edinburg: Churchil Livingstone, 2003:33-46.

8. Public Citizens Health Research Group. Adverse drug reactions: how serious is the problem and how often and why does it occur. [Cited Jun 02 2007]. Available from: .

9. Moore N et al. Frequency and cost of serious adverse drug reactions in a department at general medicine. Br J Clin Pharmacol 1998 Mar; 45(3):301-8.

10. Pirmohamed M. Adverse drug reactions: a preventable problem. Clin Pulse, 2004; 68:63-7.

11. Routledge PA, OMahony MS, Woodhouse KW. Adverse drug reactions in elderly patients. Br J Clin Pharmacol 2003; 57(2):121-6.

12. British Medical Association. Reporting adverse drug reactions: a guide for healthcare professionals. London: BMA Board of Science; 2006.

13. Camargo, AL. Reaes adversas a medicamentos: uma coorte em hospital universitrio [in Portuguese]. Dissertao (Mestrado em Cincias Mdicas) Faculdade de Medicina, UFRGS, Porto Alegre; 2005.

14. Ghandi TK, Seger DL, Bates DW. Identifying drug safety issues: from research to practice. Int J Qual Health Care 2000; 12(1):69-76.

15. Australian Department of Health and Age Care. Note for guidance on clinical safety data management: definitions and standards for expedited reporting. Sidney: TGA; 2000.

16. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts E, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 46:239-45.

17. Dukes MNG. Foreword. In: Aronson JK, eds. Meylers side effects of drugs: the international encyclopedia of adverse drug reactions and interactions. 15th. ed. Amsterdarn: Elsevier; 2006.

18. Brasil. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA). Farmacovigilncia. [cited Dec 13 2007]. Available from: http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/apresenta.htm

19. II Congresso Brasileiro sobre o Uso Racional de Medicamentos, 2007, Florianpolis. Os Centros de Informao sobre Medicamentos e os Centros de Informao e Assistncia Toxicolgica como estratgias para o uso racional de medicamentos: desafios para a informao confivel e independente [in Portuguese]. Oficina Pr-Congresso. Anais eletrnicos [CD-ROM]. Florianpolis: Ministrio da Sade/ANVISA/OPS-OMS/UFSC; 2007.

37

reaes adversas a medicamentos

Seo AMEDICAMENTOS USADOS EM

MANIFESTAES GERAIS DE DOENAS

1 ANESTSICOS E ADJUVANTES

1 ANESTSICOS E ADJuVANTES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431 .1 Anestsicos gerais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

1 .1 .1 Agentes de inalao e oxignio . . . . . . . . . . . . . 43halotano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45isoflurano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46xido nitroso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47oxignio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

1 .1 .2 Agentes intravenosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50cloridrato de cetamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51propofol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53tiopental sdico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

1 .1 .3 Medicamentos adjuvantes da anestesia geral e usados em procedimentos anestsicos de curta durao . . . . . . . . . . . . . . . 56citrato de fentanila . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58cloridrato de midazolam e maleato de midazolam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60diazepam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63sulfato de atropina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65sulfato de morfina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

1 .2 Anestsicos locais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70cloridrato de bupivacana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72cloridrato de bupivacana + glicose . . . . . . . . . . . . . . . . . 74cloridrato de lidocana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75cloridrato de lidocana + glicose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78cloridrato de lidocana + hemitartarato de epinefrina . . . 80cloridrato de prilocana + felipressina . . . . . . . . . . . . . . . 82

1 .3 Bloqueadores neuromusculares perifricos e anticolinestersicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83besilato de atracrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86brometo de pancurnio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88brometo de piridostigmina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89cloreto de suxametnio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91metilsulfato de neostigmina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

1 AneSTSICoS e AdJuVAnTeSLenita Wannmacher

Anestsicos so frmacos usados para abolir temporariamente, com ou sem perda da conscincia, as sensaes dolorosas, a fim de que se realizem pro-cedimentos cirrgicos ou outros indutores de dor, desconforto ou desprazer. Dividem-se em anestsicos gerais ou locais. Para que haja anestesia cirrgica plena, muitas vezes necessrio usar frmacos que potencializam o efeito dos anestsicos gerais, com isso reduzindo suas doses e a toxicidade correspondente, ou corrigem seus efeitos adversos. Tais agentes podem ser empregados em dife-rentes fases: pr-anestesia (perodo pr-operatrio), induo, manuteno e re-cuperao anestsicas (perodo intra-operatrio) e recuperao ps-anestsica (perodo ps-operatrio).

1.1 Anestsicos geraisSo depressores do sistema nervoso central que produzem anestesia geral.

Esta corresponde abolio, de forma previsvel e reversvel, de percepo de sensaes e de estado de conscincia. A anestesia geral envolve a combinao dos seguintes elementos: inconscincia, amnsia, analgesia, relaxamento mus-cular e bloqueio de respostas neuro-humorais ao estresse anestsico-cirrgico. Porm, nem sempre a presena de todos necessria, nem com a mesma in-tensidade. Os anestsicos gerais classificam-se em agentes de inalao e in-travenosos, usados em induo (estabelecimento do estado de inconscincia) e manuteno (preservao da perda de conscincia e de adequados nveis de analgesia, relaxamento muscular e bloqueio de reflexos neurovegetativos) anes-tsicas. As necessidades decorrentes de cada procedimento anestsico-cirrgico habitualmente levam administrao concomitante de anestsicos de inalao e intravenosos em induo e manuteno da anestesia, permitindo manuseio mais preciso e seguro das condies do paciente e favorecendo uso de menores doses, com reduo de toxicidade14.

1.1.1 Agentes de inalao e oxignioIncluem lquidos volteis (halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e

desflurano), transformados em gases por aparelhagem apropriada (vaporiza-dores), e gases (xido nitroso), administrados por meio do trato respiratrio. Geralmente se administram em conjunto com oxignio, gs natural utilizado como diluente e carreador. Este, quando empregado intermitentemente e em concentrao superior do ar ambiente, restaura a concentrao necessria s demandas metablicas em face de eventual depresso ventilatria.

Os lquidos volteis so potentes hipnticos, mas pobres analgsicos. De-terminam depresso respiratria e cardiovascular. Todos podem desencadear hipertermia maligna. So usados em induo anestsica quando h contra-indicao para agentes intravenosos (difcil acesso venoso em crianas, difcil intubao) e, mais comumente, em manuteno da anestesia.

Halotano o agente de mais amplo uso clnico, por ser potente hipntico, bem tolerado, no-irritante (no aumenta secrees brnquicas e salivares) ou inflamvel. Permite alteraes rpidas de profundidade anestsica e rpido des-pertar. broncodilatador, estando especialmente indicado em pacientes asm-ticos. Como relaxa a musculatura lisa uterina, seu uso favorece a manipulao fetal em certos procedimentos obsttricos. Tem baixo potencial emetognico no ps-operatrio. Pode causar depresses respiratria e cardaca, com surgimento de hipotenso, bradicardia e arritmias ventriculares. Pode desencadear hepa-topatia leve em 20% a 25% dos pacientes, logo aps a exposio, com quadro clnico geralmente despercebido, aumento transitrio e leve dos nveis de tran-

43

Anestsicos e Adjuvantes

saminases sricas e evoluo relativamente rpida e favorvel. Tambm pode induzir leso heptica grave, com alto ndice de mortalidade, de rara ocorrncia (1: 35.000 anestesias em adultos e ainda menor em crianas) e incio tardio (trs dias a trs semanas aps exposio), associada a exposies repetidas a curtos intervalos de halotano. Apesar disso, no h contra-indicao para seu uso em pacientes com doena heptica prvia compensada.

Comparativamente a halotano, enflurano determina menor incidncia de arritmias cardacas, nuseas, vmitos e tremores ps-operatrios, mas ocasio-na induo e recuperao relativamente lentas e hiperatividade motora, com contratura muscular e padro convulsivo no eletroencefalograma (EEG). No recomendado a pacientes com anormalidades prvias no EEG ou histria de convulso. Sevoflurano tornou-se popular como agente indutor, especialmente em anestesias peditricas. Tem incio de efeito e recuperao rpidos. Como agente de manuteno menos empregado, devido a seu preo e produo de metablito (composto A) potencialmente nefrotxico em estudos experi-mentais, mas de pequena ocorrncia clnica. Desflurano o menos potente dos anestsicos volteis. Facilmente volatiliza para o meio, requerendo vaporizado-res especiais, o que encarece sua administrao. irritante para as vias areas e pode causar tosse, salivao excessiva e laringoespasmo. Quando utilizado em crianas, 50% desenvolvem laringoespasmo. Na manuteno, determina rpi-do incio de efeito, e a recuperao, mesmo aps administrao prolongada, igualmente rpida.

Isoflurano menos potente anestsico do que halotano, mas tem margem de segurana cardiovascular aparentemente maior do que a de halotano e en-flurano. No entanto, determina a chamada sndrome do roubo coronariano. Tal alterao pode ser minimizada, evitando-se hipotenso e taquicardia significa-tivas no perodo intra-operatrio. No interfere com conduo atrioventricular e no precipita arritmias. Tais caractersticas beneficiam pacientes cardiopatas. Aumenta discretamente fluxo