FIBROSIS QUÍSTICA

Javier Korta Murua Neumología Pediátrica

22 de Marzo de 2013

EL BESO SALADO

Pobre de aquel niño que al besarle sepa a sal: un misterioso embrujo se lo llevará

Patient Registry 2011 Cystic Fibrosis Foundation USA

1/5.840 1/4.339

1/4.430

1/5.376

1/6.602

Programa cribado neonatal FQ

Proteína reguladora de la conductividad transmembrana

CLASE EFECTOS SOBRE CFTR DEFECTO FUNCIONAL EJEMPLOS DE MUTACIONES

I Ausencia de producción de proteína Defecto en la síntesis.

No Codones de terminación (designación en X;; p.ej., Trp1282X, Gly542X);;defectos de ajuste sin producción de proteína (p.ej., 711=1G T, 1717-­1G A)

II Defecto en el procesamiento. Defecto en en el tránsito de las proteínas con ubicuitinación y degradación en el retículo endoplásmico/cuerpo de Golgi

No/gran reducción Phe508del, Asn1303Lys, Gly85Gly, leu1065Pro, Asp507, Ser549Arg

III Defecto de la regulación;; CFTR no es activada por el triofosfato de adenosina ni por el monofosfato cíclico de adenosina

No (CFTR no funcional presente en la membrana apical)

Gly551Asp, Ser49Phe, Val520Phe, Arg553Gly, Arg560Thr, Arg560Ser

IV Reducción del transporte de cloro a través del CFTR en la membrana apical

Sí Ala455Glu, Arg117Cyst, asp1152His, Leu227Arg, Arg334Trp, Arg117His

V Defecto de ajuste con reducción de la producción de CFTR

Sí 3849 + 10kbC T, 1811 + 1-­6kbA G, IVS8-­5T, 2789 + 5G A

CLASIFICACIÓN DE LAS MUTACIONES DEL CFTR

CFTR: regulador de la conductancia transmembrana de la FQ BP, Freedman SD. Cystic fibrosis. Lancet 2009;;373:1891-­904

Mutaciones más frecuentes del gen CFTR

BP, Freedman SD. Cystic fibrosis. Lancet 2009;;373:1891-­904

Secreción de cloro Absorción de sodio y agua

Deshidratación de las secreciones Viscosidad del moco Aclaramiento mucociliar Formación tapones moco

Apto.respiratorio Apto.digestivo páncreas higado intestino Apto.reproductor

Excreción anormal de sal en el sudor en los pacientes con FQ. El defecto biomolecular primario subyacente a la FQ es una anomalía en el transporte de cloruro en la membrana apical de las células epiteliales secretoras.

Absorción cloro Cloro arrastra sodio

Glándulas sudoríparas

Cl Na Sudor salado

Fisiopatología

Hoffman LR, Ramsey BW. Cystic fibrosis therapeutics Chest 2013;;143:207-­213

Mutación del gen CFTR

Disfunción de la proteina CFTR Defecto del transporte iónico

Aclaramiento mucociliar defectuoso

Obstrucción de la vía aérea

Infección Inflamación

Depleción de líquido de la superficie de la vía aérea

Aparato respiratorio

Alt-­‐.aclaramiento mucociliar, adhesión de patógenos y colonización crónica

Inflamación, obstrucción progresiva, infección y alteración tisular, Insuficiencia crónica

Aparato digestivo hígado

páncreas

intestino

Obstrucción de conductos

Insuf. Pancreática Maldigestio/malabsorción

Cirrosis biliar focal y multilobulillar,HT portal

Ileo meconial.Sd.obstrucción distal

Sudor: ClNa Gl.sudoríparas Deshidratación. Golpe calor

Conductos deferentes Azooespermia

Fisiopatología

Síntomas respirat., agudos o crónicos 45,6 %

Retraso pondo-­estatural, malnutrición 37,5 %

Deposiciones anormales 28,8 %

Íleo meconial, obstrucción intestinal 19,9 %

Antecedentes familiares 16.0 %

Alteraciones del equilibrio ácido-­base 4,2/%

Prolapso rectal 3.3 %

Pólipos nasales, sinusitis 3,3 %

Ictericia, cirrosis 1,2 %

Otros 3-­4 %

Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda

PRESENTACIÓN CLÍNICA

BP, Freedman SD. Cystic fibrosis. Lancet 2009;;373:1891-­904

Edad: 2 meses Tos+sibilancias

Edad: 4 años Tos discreta Trama broncovascular

Edad: 13 años Tos productiva Bronquiectasias LSD

Edad: 18 años Tos muy productiva Hemoptisis Infiltrados, bronquiectasias

Bronquiectasias Signo del anillo

Infiltrado bilateral Atrapamiento aéreo

Bronquiectasias Signo del anillo

Cl sudor 60 mmol/l Valores límites (dudosos): 30-­59 mmol/l < 6 meses 40-­59 mmol/l > 6 meses

Normal < 40 mmol/l

2 mutaciones identificadas Diferencia de potencial de membrana nasal(DPN) alterada

Manifestaciones clínicas Enfermedad sinopulmonar crónica Alter.digestivas y nutricionales Síndrome pierde-­sal Ausencia bilateral de deferentes

Historia familiar

Cribado RN positivo

o

o

o

o

+

FQ. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Farrell. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Report 2008

Sociedad Española de Neumología Pediátrica An Ped(Bar)2009

FQ. Protocolo diagnóstico

Tripsina immunorreactiva sérica: aumentada en los 1º meses ,

Azul:fase cribado Rojo:fase dgco.

Diagnóstico del grado de afectación

Insuficiencia pancreática: Grasa y quimiotripsina en heces Grasas > 3 g/día, 72 h (Van de Kamer Test) Quimiotripsina <4U/gr, 24 h

Sondaje duodenal: valores basales enzimáticosy de bicarbonato y tras estimulación hormonal

Neumopatía: Función pulmonar: > 4-­6 años, patrón obstructivo

Hepatopatía: bioquímica, ecografía, gammagrafía hepatobiliar

Factores que influyen en la gravedad de la enfermedad pulmonar

SES=socioeconomic status

Wolfenden L , Schecher M.Paed Respi Review 2008

TRATAMIENTO

Medidas generales, preventivas Evitar exposición tabáquica (activa/pasiva) Vacunas (gripe, neumococo..) Evitar exposición a infecciones Víricas (guarderías, pacientes etc.

Mantener estado nutricional óptimo Fisioterapia respiratoria

APARATO RESPIRATORIO

Obstrucción Fisioterapia. Ejercicio físico Broncodilatadores previo a la fisio HRB: terapia combinada Mucolíticos Dnasa recombinante S.salino hipertónico. Hyaneb®

APARATO RESPIRATORIO TRATAMIENTO

Inflamación (neutrofílica) Corticoides orales: HRB severa, ABPA inhalados Ibuprofeno Macrólidos IL-­8, 1 y TNF Alginato y formación del biofilm producido por P.aeuroginosa

APARATO RESPIRATORIO TRATAMIENTO

Infección. H.influenzae S.aureus (SAMR) Pseudomona aeuroginosa Aguda Colonización crónica

APARATO RESPIRATORIO

Esputo Frotis faríngeo Aspirado nasal

amoxi-­clavulánico cloxacilina, Piperacilina/ticarcilina cefalosporinas 2ª-­3ª gen. Aztreonam, Imipenem. Aminolucósidos Cotrimoxazol oral o IV

Colimicina (Promixin® ) Tobramicina (TOBI®, Bramitob®)

Ciprofloxacino oral Ceftazidima + tobra nebulizada

TRATAMIENTO

Infección APARATO RESPIRATORIO Patógenos emergentes

Grupo/Microroorganismos Colonización Esporádica Crónica

Bacilos gramnegativos Stenotrophomonas maltophila Burkholderia cepacia Burkholderia spp.(B.galdiolli, B.fungorum) Achromobacter xyloxosidans Ralstonia (R.picketti, R.solacearum, R.paucula, R.mannitolytica, R.taiwanensis) Otros (Alcaligenes eutropha, Bordetella hinzii, Comamoa testosteroni, Chryseobacterium spp., Moraxela osloensis, Xanthomonas spp.) Microorganismos anaerobios Prevotella spp., Veillonella spp., Propionibacterium spp, Actinomyces spp. Hongos filamentosos Scedosporium apioespermum, Penicilium emersonii, Acrophialophora fusispora Levaduras Wangiella dermatiditis, Pneumocystic jiroveci

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Complicaciones Atelectasia Neumotórax Hemoptisis ABPA Insuficiencia respiratoria crónica Oxigenoterapia y Apoyo ventilatorio Transplante pulmonar Bipulmonar cardiopulmonar

APARATO RESPIRATORIO TRATAMIENTO

Insuficiencia respiratoria crónica Oxigenoterapia y Apoyo ventilatorio Transplante pulmonar Bipulmonar Cardiopulmonar

APARATO RESPIRATORIO

- Grave compromiso respiratorio, FEV1<30% - Calidad de vida seriamente afectada - Esperanza de vida < 2 años. - Actitud positiva del paciente - No contraindicaciones

Supervivencia: 73% en el 1er año 57% a los 3 a. 45% a los 5 a.

TRATAMIENTO

Enzimas pancreáticos: cápsulas Antes de las comidas Según esteatorrea: o dosis

Nutrición: Dieta hipercalórica (+%30-­100 kcal/kg;; ac.gras. esencial % 7) formula hidrolizada

Suplementos: Vitaminas liposolubleas (K,E,D,A) Suplementos dietéticos (batidos hipercalór

Ácido ursodeoxicólico Screening diabético: glucosa y HbA1c (glicosilada)

APARATO DIGESTIVO TRATAMIENTO

Seguimiento periódico y estrecho Control de la infección Nutrición adecuada Fisioterapia

Influencia en la evolución

Supervivencia

Hoffman LR, Ramsey BW. Cystic fibrosis therapeutics Chest 2013;;143:207-­213

Mila esker