Genes e hipertensión arterial: son útiles en el manejo del paciente … · 2016-11-18 · Genes e hipertensión arterial: son útiles en el manejo del paciente hipertenso ? Dra

Genes e hipertensión arterial: son útiles en el manejo del paciente

hipertenso ?

Dra. Beatriz GrunfeldHipertensión Arterial

Hospital de Niños “Ricardo Gutierrez”

HIPERTENSIONES MONOGÉNICAS:

• RAREZA…..

• GENES.


RAREZA…..%?

40.000.000 (INDEC), la mitad adultos35% de población adulta es hipertensa

FENILCETONURIA: 0.01 % 4000 HIPERTENSIONES MONOGENICAS

HIPOTIROIDISMO 1/4000 0.025%

FENILCETONURIA 1/10000 0.01%

HIPERTENSIÓN 1/100 1% !!!


RAREZA….. RAREZA

• GENES.


GENES

TOMA DE DECISIÓN MÉDICAENTERARSE DE UN MAL PRONÓSTICO?COSTO ESTUDIO GENÉTICO VS COSTO MAL TRATAMIENTOCONSENTIMIENTO INFORMADO OBLIGATORIODESCONOCIMIENTO

FRANCO (11 años)

Derivado por posible FEOCROMOCITOMA

Hipertensión , sudoración, dolor en pecho y cefaleas

Estudios bioquímicos normales

Imágenes normales (ECOGRAFIAS. ECODOPPLER)

IMBG dudoso POSITIVO

40 a.ACVHTA60 a.

HTA64 a.HTA

37 a.

50a.

28 a.ACVHTA

11a.

Franco V.

26 a.ACVHTA

30a.?

33 a.?

MAPA sin medicación

DÍA NOCHE

PS 129 mmHg PS 125 mmHg

PD 80 mmHg PD 73 mmHgFC 81 x min FC 73 x minPlo 95 127/81 mmHg 111/66 mmHgCarga Sistólica 60% 100%

DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO

CLÍNICO Ataque de Pánico vs FeocromocitomaBIOQUÍMICO

Renina 0.4 ng/ml/h (ant 0.6) Aldosterona <25 pg/ml (ant 38)K 3.4 mEq/l (ant 3.8)

Bicarbonato 28.8 mEq/(25mEq/l)

ALDOSTERONA-SODIO

apical

basolateral

SGK1

Na+

ENaCNa+

Na,K-ATPasa

MRA K+

LIDDLE

AME

Aldosterona

apical

basolateral

SGK1

Na+

ENaCNa+

Na,K-ATPasa

MRA K+

AMILORIDE

Aldosterona

apical

basolateral

SGK1

Na+

ENaCNa+

Na,K-ATPasa

MR

AK+C

11β-HSD2

LIDDLE

AME

KK

KKKK

K NaKKK

4 mEq/lK K K K

K

CO2t 24

KK

KK

3.8 mEq/lK K KCO2t 28

Na

H

Na

H

KK

K

HH

H

2.8 mEq/lK

CO2t 30

H

HH H

H

Sangre Orina

Na

Na

Na

Na

Na

Na

K+ SUERO mEq/l HCO3- mEq/l

4 253.8 283.7 293.4 342.5

Fibrilación Ventricular

40 a.ACVHTA60 a.

HTA64 a.HTA

37 a.

50a.

28 a.ACVHTA

11a.

Franco V.

26 a.ACVHTA

30a.?

33 a.?

MAPA con AmilorideDÍA NOCHE

PS 114 mmHg PS 104 mmHgPD 65 mmHg PD 56 mmHgFC 104 x min FC 88 x minPlo 95 (127/81 mmHg) (111/66 mmHg)Carga Sistólica 0% 0%

ANTERIOR 129/80 mmHg

40 a.ACVHTA60 a.

HTA64 a.HTA

37 a.

50a.

28 a.ACVHTA

11a.

Franco V.

26 a.ACVHTA

30a.200/1403 drogas

33 a.121/83

WT

Franco

Maria

WT

Franco

Maria

C

T

C

Franco

Nancy

Sonia

Franco

Nancy

Sonia

T

T

T

WT

P616LMutación descripta

Mutaciones obtenidas en la familia XX y tíasSINDROME de LIDDLE

PROLINA 616 LEUCINA

40 a.ACVHTA60 a.

HTA64 a.HTA

37 a.

50a.

28 a.ACVHTA

11a.

Franco V.

26 a.ACVHTA

30a.?

33 a.?

¿¿

ENaC

Normal

Sindrome de Liddle

Sindrome de Liddle

Hiperactividad de ENaC

Nedd4

-

Nedd4

PPPXY

40 a.ACVHTA60 a.

HTA64 a.HTA

37 a.

50a.

28 a.ACVHTA

11a.

Franco V.

26 a.ACVHTA

30a.200/1403 drogas

+Amiloride120/90

33 a.121/83

LIDDLE CAMBIÓ

FORMA DE DIAGNÓSTICOSALIR DE LA RAREZAIMPORTANCIA DE LA HISTORIA FAMILIAR

41

28

12

HTA ACV

HTA ACV

HTA ACV

32

22 54 51 50 20 45 43 42 39 38 No nata

23 31

HTA ACV HTA ACV HTA HTA HTA ACV

HTA ACV

41

28

12

HTAHTA?

34 24 1734

71

16 HTA

4

11 β-HSD2cortisol cortisona

aldosterona

11 β-HSD2

cortisol

aldosterona

g.4570 del TTGGAG het (p.AL114, e115)g.4698 C>A het,(p.Thr156Thr)g 4880 G>A het (p. Glu178Glu)g.5179 A>G het (p. Met243Val

Mamág.4570 del TTGGAG het

(p. Δ Leu114, Glu115)

Papág.4698 C>A het,(p.Thr156Thr)g 4880 G>A het (p. Glu178Glu)g.5179 A>G het (p. Met243Val)

FAMILIOGRAMA AME

CUANDO PIENSO EN HIPERTENSIÓN MONOGÉNICA?

NIVEL DE PRESIÓN ARTERIAL?HISTORIA FAMILIARACTIVIDAD DE RENINA?ALDOSTERONA PLASMATICA?KALEMIA?BICARBONATO EN PLASMA?ECOGRAFÍA RENAL NEFROCALCINOSIS

CUANDO PIENSO EN HIPERTENSIÓN MONOGÉNICA?

NIVEL DE PRESIÓN ARTERIAL?HISTORIA FAMILIAR

ACTIVIDAD DE RENINAALDOSTERONA PLASMATICA?KALEMIA?

BICARBONATO EN PLASMA?ECOGRAFÍA RENAL NEFROCALCINOSIS

AR 8 AME 0,7 74 3,5 30AB 11 AME/Liddle 0,2 38 3,9 33AR 8 AME/Liddle 0,2 27 4,0 29BXM 16 AME 0,2 199 4,3 28

GG 8 AME 0,6 233 3,2 31MI 14 AME 0,2 42 3,9 25RJ 12 AME/Liddle 0,3 60 4,0 29CP 11 AME 0,2 25 2,8TD 14 AME/Liddle 0,3 74 3,2 27VF 10 Liddle/AME 0,5 25 3,6 29SD 40 AME 0 104 4 28NM 40 Liddle 0,2 20 4.3 26RV 16 17-HO 0,2 418 3,5SM 2 17-HO 0,3 70 2,9 28

RENINA ALDOSTERONA K HCO3-

DIAGNÓSTICO

AR 8 AME 0,7 74 3,5 30AB 11 AME/Liddle 0,2 38 3,9 33AR 8 AME/Liddle 0,2 27 4,0 29BXM 16 AME 0,2 199 4,3 28GG 8 AME 0,6 233 3,2 31MI 14 AME 0,2 42 3,9 25RJ 12 AME/Liddle 0,3 60 4,0 29CP 11 AME 0,2 25 2,8TD 14 AME/Liddle 0,3 74 3,2 27VF 10 Liddle/AME 0,5 25 3,6 29RV 16 17-HO 0,2 418 3,5SM 2 17-HO 0,3 70 2,9 28

K


DIAGNÓSTICO

RENINA HCO3-

ESENCIAL? LIDDLE?AME?

40 a.ACVHTA60 a.

HTA64 a.HTA

37 a.

50a.

28 a.ACVHTA

11a.

Franco V.

26 a.ACVHTA

30a.200/1403 drogasMutación+

33 a.121/83

Mutación+

Rolando (8 años)

Derivado por parálisis facial, hipertensión arterial (170/140mmHg) y hallazgo de aneurisma de aorta en arteriografía.

Estudios por imágenes:Eco renal Dilatación AortaEcodoppler renal NormalEcocardio HVIArteriografía se repite por no existir estudio previo NORMAL

PA 120/90 mm Hg (medicado con Enalapril)

63 a.DBTHTA55 a.

HTA

29 a.HTA Embarazo

?

33 a.

8a.

Rolando

3a

Ca oseo

Rolando (8 años)

Laboratorio

Renina Aldosterona K+ CO3H-

ng/ml/h pg/ml mEq/l mEq/l1.86 (c/Enalapril) 73 3.2 29

0.74 112 4.00.10 73 4.4 28

•Prueba Farmacológica

•Bloqueo de ENAC con Amiloride (con HCT)

120/90 mm Hg 98/60 mm Hg

•Bloqueo del Receptor Mineralocorticoideo con

Espironolactona

PA 110/60 mm Hg

Secuenciación de ADNEXCESO APARENTE DE MINERALOCORTICOIDES

Papá sin mutaciónHermana sin mutaciónMamá mutación en exon 3, R213HRolando mutación en exon 3, R213H

La secuencia normal es CGC (=3D arginina) y en el paciente y la mamá es CAC (=3D histidina)

Paolo FerrariSuiza

63 a.DBTHTA55 a.

HTA

29 a.HTA Embarazo

?

33 a.

8a.

Rolando (1997)

3a

Ca oseo

DBTHTAHTA

47 a.HTA Embarazo

?

51 a.

26a.

Rolando (2015)

21a

Ca oseo

6a 4a 3a

[G/A]

RolandoExón 3: g.4984 G>A het(p.Arg213His);Exón 5: g.5633 A>G het (p.Asp327Gly)

MamáExón 3: g.4984 G>A het (p.Arg213His)

PapáExón 5: g.5633 A> G het (p.Asp327Gly)

Esposa 1Exón 5: 5692 dupA het

(p.356STOP)

Lucas Exón 3: g.4984 G>A het p.Arg213His) Exón 5: 5692 dupA het (p.356STOP)

Cecilia Exón 3: g.4984 G>A het(p.Arg213His) Exón 5: 5692 dupA het (p.356STOP)

Thiago Exón 5: g.5633 A>G het (p.Asp327Gly)

FAMILIOGRAMA AME

HermanaNo se detectan mutaciones

AME EXCESO APARENTE DE MINERALOCORTICOIDECAMBIÓ

PRESIÓN ARTERIAL NO ALCANZAIMPORTANCIA DE LA HISTORIA FAMILIARMPORTANCIA DEL ESTUDIO GENÉTICO

69 aHTAIAM

HTA

45 a.HTA DBT 2

?

44 a.

JUAN (1978)

85a

18a 16a 11a17a 14a 6a 18m

46 aHTA

19a20a

AR 8 AME 0,7 74 3,5 30AB 11 AME/Liddle 0,2 38 3,9 33AR 8 AME/Liddle 0,2 27 4,0 29BXM 16 AME 0,2 199 4,3 28

GG 8 AME 0,6 233 3,2 31MI 14 AME 0,2 42 3,9 25RJ 12 AME/Liddle 0,3 60 4,0 29CP 11 AME 0,2 25 2,8TD 14 AME/Liddle 0,3 74 3,2 27VF 10 Liddle/AME 0,5 25 3,6 29SD 40 AME 0 104 4 28NM 40 Liddle 0,2 20 4.3 26RV 16 17-HO 0,2 418 3,5SM 2 17-HO 0,3 70 2,9 28


DIAGNÓSTICO

RENINA

HCO3-

GEN:SCN2A: (CANAL DE SODIO, VOLTAJE DEPENDIENTE, TIPO 2,SUBUNIDAD α)

CROMOSOMA VARIANTE/CONSECUENCIA COPIAS CLASIFICACIÓN

Chr2: 166.221714 c3461 G>A(p.Gly1154Glu) Heterocigota Patogénica +

DIAGNÓSTICO: NÚMERO OMIM

EPILEPSIA ASOCIADA A SNC2A 182390

Conclusiones:

Las variantes genéticas encontradas se asociarían con la patología de interés.

Se detalla cada una de ellas a continuación.La deleción g.4570 delTTGGAG ha sido descripta previamente (J Clin Endocrinol Metab. 2001 Mar; 86(3):1247-52) y asociada a hipertensión en la base de datos HMDB (The Human Gene Mutation Database).

La mutación g.4698 C>A ha sido reportado como mutación asociada a hipertensión en la base de datos HMDB (The Human Gene Mutation Database).

El cambio g.4880 G>A es un polimorfismo descripto previamente (Am J Hypertens. 2005 Aug; 18(8):1091-8).

La mutación g.5179 A>G, presente en el exón 4, no ha sido descripta en la literatura. Se realizó el análisis de su impacto en el fenotipo de la proteína mediante el programa online PolyPhen-2. Esta mutación genera un impacto benigno lo que significa que no provocaría alteración fenotípica en la proteína.

R213H

¿Cuantos hipertensos esenciales padecen este tipo de hipertensión?

¿HIPERTENSO?MAPA

NORMAL HIPERTENSO ReninaBloqueo SRAA Aldosterona

POSITIVA NEGATIVA IonoBicarbonato

DMSA Bloqueo RM F. de riesgoAngioRM Microalbumina

Bloqueo CENa Eco renalEcocardio

World Health Organization. Global Health Risks. 2014

World Health Organization. Global Health Risks. 2014

DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO

CLÍNICOBIOQUÍMICO

Metanefrina 142 (7-58 μg/día )Normetanefrinas 231 (365 μg/día)Renina 0.6 (2 a 5 ng/ml/h ) Aldosterona 38 (40-300 pg/ml)

K 3.8 mEq/l (3.5-5.5)Bicarbonato ?

IMÁGENESFARMACOLÓGICOGENÉTICO

¿Cuándo investigar una causa monogénica?

Dra. Beatriz GrunfeldHipertensión Arterial

Hospital de Niños “Ricardo Gutierrez”

EXCESO APARENTE

DE MINERALOCORTICOIDES

Autosómica recesiva

11β-HSD2

ESPIRONOLACTONA

SINDROME DE LIDDLE

Autosómica dominante

Canal Epitelial de Na (ENaC)

AMILORIDE

HIPERTENSIÓN DE RENINA Y ALDOSTERONA BAJAS

Documents

Genes e hipertensión arterial: son útiles en el manejo del paciente … · 2016-11-18 · Genes e hipertensión arterial: son útiles en el manejo del paciente hipertenso ? Dra