Med Clin (Barc). 2013;141(9):406–410

Artıculo especial

Grado de homogeneidad de los grupos espanoles de trasplante hepatico en eltratamiento del hepatocarcinoma

Degree of uniformity in the treatment of hepatocellular carcinoma in the Spanish teams of liver

transplantation

Emilio Ramos Rubio *, Jorge Ortiz de Urbina, Julio Santoyo Santoyo, Evaristo Varo Perez yen representacion de 17 grupos de trasplante hepatico espanoles^

Servicio de Cirugıa General y Digestiva, Hospital Universitario de Bellvitge, Universidad de Barcelona, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 6 de febrero de 2013

Aceptado el 21 de marzo de 2013

On-line el 22 de mayo de 2013

www .e lsev ier .es /m ed i c in ac l in ic a

Introduccion

Segun un estudio multicentrico recientemente publicado1, el20% de los casos nuevos de hepatocarcinoma (HC) diagnosticadosen Espana son valorados para trasplante hepatico (TH). Laaplicacion de este tratamiento esta actualmente basada mas enprotocolos y opiniones que en evidencias consistentes. Aunqueen nuestro paıs se han publicado algunos documentos en los que seconcretan unas pocas recomendaciones2–4, no existe un protocolocomun establecido entre los grupos de TH. Esta circunstanciapuede haber conducido a importantes diferencias en la forma enque los diversos grupos se enfrentan a esta enfermedad. Ciertogrado de variabilidad en la practica clınica puede ser necesario paraexplorar nuevas lıneas de investigacion clınica. Sin embargo,tambien es cierto que en este contexto podrıan producirsesituaciones de discriminacion por las diferentes oportunidadesde acceso al trasplante en funcion del domicilio del paciente.

El objetivo de este trabajo consiste en establecer cual es elgrado de homogeneidad entre los protocolos y estrategias de losgrupos de TH espanoles en el tratamiento del HC y en poner enevidencia cuales son los puntos donde existen mayores diferenciaso controversias. Los resultados de este estudio podrıan ser unpunto de partida para la elaboracion de un documento de consensoa nivel nacional en el que deberıa contemplarse un amplio grupo deaspectos.

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: eramos@bellvitgehospital.cat (E. Ramos Rubio).^ En el Anexo 1 se incluye el listado de los investigadores de los grupos de

trasplante hepatico espanoles.

0025-7753/$ – see front matter � 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.03.009

No es sencillo establecer cuales deben ser los estandares dereferencia en el tratamiento del HC mediante TH, ya que algunosaspectos del mismo deben adaptarse a la realidad clınica de cadaentorno (tiempo medio en lista, tasa de donacion, incidencia delHC, etc.). Sin embargo, la reciente publicacion de los resultados deuna Conferencia Internacional de Consenso (CIC)5 nos puedeofrecer una referencia valida frente a la cual contrastar los datosobtenidos en nuestro paıs.

Material y metodo

En las diversas reuniones y congresos en los que participan loscirujanos de los grupos de TH espanoles se ha puesto en evidenciala falta de consenso en relacion con algunos aspectos deltratamiento del HC. Con objeto de identificar mejor los puntosde controversia y cuantificar el grado de homogeneidad en losprotocolos de actuacion, se propuso la realizacion de una encuestaentre los grupos de TH. Finalmente, se elaboro un cuestionarioconsensuado que incluıa 23 preguntas con respuestas preesta-blecidas a las que, con objeto de aclarar las respuestas, se anadieronotras 10 de respuesta libre. Con algunas excepciones, no sesolicitaban datos numericos concretos y se primo la simplicidadpara favorecer la obtencion de un elevado numero de respuestas.

Las preguntas que se elaboraron pretendıan explorarlas actitudes y opiniones de los diversos grupos en las siguientesareas: relacion entre reseccion y TH, diagnostico, estadificacion,criterios de seleccion, proporcion de pacientes con HC en lasdiferentes series, priorizacion y tratamiento en lista de espera,criterios de exclusion de la lista de espera, tratamiento inmuno-depresor, seguimiento post-TH y expectativas de supervivencia yrecidiva. Ası mismo, se incluyo una pregunta en relacion con laestrategia del downstaging. Esta estrategia se aplica a pacientes con

ados.

1614

12108

642

1411

16

810

10

TC abd

omen RM

TC tóra

x

TC cran

eal

Gamm

agra

fía ó

sea

PET/TC

Figura 1. Exploraciones utilizadas en la estadificacion previa al trasplante hepatico

y numero de grupos que las realizan de manera sistematica.

PET: positron emission tomography («tomografıa por emision de positrones»); RM:

resonancia magnetica; TC: tomografıa computarizada.

E. Ramos Rubio et al / Med Clin (Barc). 2013;141(9):406–410 407

una estadificacion tumoral que supera los criterios de indicacionhabituales. El termino no tiene una traduccion directa a nuestroidioma y tampoco existe una definicion universalmente aceptadadel mismo. La finalidad consiste en lograr una reduccionsignificativa de la masa tumoral previa al trasplante, mediantela aplicacion de tratamientos locorregionales como la radiofre-cuencia o la quimioembolizacion.

Dado el tamano de la muestra, los resultados se presentan comovalor absoluto con respecto al total de los centros participantes. Demanera consensuada se establecio que existıa homogeneidad paraun ıtem concreto cuando las respuestas de al menos 13 de loscentros (76%) fueran coincidentes.

El formulario se remitio a 23 grupos espanoles, obteniendosefinalmente 17 respuestas (tabla 1). La actividad trasplantadorade estos 17 grupos puede encontrarse en el Registro Espanol deTrasplante Hepatico6 y representa mas de 14.000 trasplantes en elperıodo 1984-2010.

Resultados

Reseccion y trasplante hepatico

1.

?

Realiza su grupo resecciones hepaticas mayores (hepatectomıaderecha) en pacientes con hepatopatıa cronica bien compensaday HC sin contraindicaciones para el TH?

La respuesta fue afirmativa en 7 de los centros encuestados.Los criterios de seleccion de pacientes para la cirugıa fueronvariados y entre ellos se incluyeron: el gradiente de hipertensionportal, la clasificacion MELD, la clasificacion de Child y laconcentracion de bilirrubina, entre otros.

2.

?

Cual es la actitud de su grupo ante pacientes en los que una vezrealizada una reseccion hepatica se detectan criterios histolo-gicos de mal pronostico (invasion vascular microscopica onodulos satelites)?

De los 17 grupos, 8 contestaron que el paciente se incluıa enlista de espera, mientras que el resto opto por realizar elseguimiento del enfermo.

Diagnostico y estadificacion

Con respecto a los criterios radiologicos empleados para eldiagnostico de HC, interesaba confirmar si existıa uniformidad alaplicar los publicados en las guıas clınicas internacionales. Laspreguntas que se realizaron fueron:

3.

?

Se aplican sistematicamente en su grupo los criteriosdiagnosticos enunciados por la American Association for the

Study of Liver Diseases (AASLD)7?

La respuesta de los 17 grupos fue afirmativa.

Tabla 1Listado de centros que respondieron a la encuesta

Clınica Universitaria de Navarra, Pamplona

Clınica Universitaria Puerta de Hierro, Majadahonda

Hospital Clınico Provincial, Barcelona

Hospital Clınico Universitario de Santiago de Compostela

Hospital General Universitario Gregorio Maranon, Madrid

Hospital Infanta Cristina, Badajoz

Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Malaga

Hospital Universitario Cruces, Bilbao

Hospital Universitario de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat

Hospital Universitario del Rıo Hortega, Valladolid

Hospital Universitario La Fe, Valencia

Hospital Clınico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza

Hospital Universitario Nuestra Senora de la Candelaria, Tenerife

Hospital Universitario Reina Sofıa, Cordoba

Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona

Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia

Hospital Universitario Virgen del Rocıo, Sevilla

4.

?

Que exploraciones deben realizarse sistematicamente en laestadificacion del HC?

Las respuestas se incluyen en la figura 1. Solo un grupoincluyo la positron emission tomography (PET, «tomografıa poremision de positrones»)/tomografıa computarizada (TC) demanera rutinaria en la estadificacion previa al TH.

5.

?

En que porcentaje de casos se ha considerado necesaria unabiopsia diagnostica?

En 10 centros se considero que el porcentaje de pacientes consospecha de HC que necesitan biopsia es del 5% y en 14 de losgrupos se indico en menos del 10% de los casos.

Criterios de seleccion y downstaging

6.

?

Que criterios se aplican como lımite para indicar el TH enpacientes con HC?

Trece de los grupos aplican de manera estricta los criterios deMilan8 y 4 comunicaron el empleo de unos criterios diferentes.Solo en 2 casos la aplicacion de unos criterios mas amplios fuesistematica. En los otros 2 grupos solo de manera muy selectivase incluıan en lista pacientes que superaban los criterios deMilan, exigiendose el cumplimiento de los criterios de laUniversity of San Francisco, California9 o los del Metroticket

Investigator Study Group10.7. Aunque aplique actualmente los criterios de Milan,

?

consideraque deberıan ampliarse los criterios que limitan la indicacion deTH en pacientes con HC?

De los 17 grupos, 14 se mostraron favorables a expandir loscriterios de inclusion en el futuro.

8.

?

Acepta su grupo el dowstaging en pacientes con HC que superenlos criterios de Milan?

Se aprecio una opinion general favorable a la aplicacion deldownstaging (14 de los 17 grupos) en casos muy seleccionados,siempre que exista una buena respuesta al tratamientolocorregional y se mantenga una estabilidad de la lesion duranteun seguimiento de 6 meses. Por los datos de la encuesta, en laactualidad se realiza downstaging ocasional o sistematicamenteen la mayor parte de los grupos espanoles.

9.

?

Podrıa en su grupo ser candidato al TH un paciente al que se haresecado un HC que sobrepasara los criterios de Milan y quepresente una recidiva «tardıa» (� 2 anos) que sı cumpla loscriterios de Milan?

De los 17 grupos encuestados, 15 dieron una respuestaafirmativa.

E. Ramos Rubio et al / Med Clin (Barc). 2013;141(9):406–410408

Proporcion de hepatocarcinoma en las series de los grupos espanoles

10.

?

Cual es el porcentaje de pacientes con HC en su serie depacientes trasplantados hepaticos?

La proporcion de pacientes con HC en los 17 grupos tuvo unmınimo de 14% y un maximo de 38%, con una mediana de 25%.En 6 grupos el porcentaje fue del 30% o superior. No se apreciouna mayor proporcion de pacientes con HC en los centros delarea mediterranea (Cataluna, Valencia, Murcia y Andalucıa) (24frente a 26%; p = 0,59).

11.

?

Que porcentaje de los HC fue incidental?

En 16 grupos la incidencia de HC incidentales fue inferior al10%. Este resultado confirma la eficacia de los criteriosdiagnosticos y los metodos de estadificacion actualmenteempleados.

Priorizacion en la lista de espera

12.

?

Se aplican en su grupo criterios de priorizacion a los pacientescon HC?

En 15 de los 17 grupos se aplica algun tipo de priorizacion delos HC en la lista de espera. Los grupos que priorizan empleanen general el sistema de puntuacion MELD y adjudican maspuntos a los pacientes con tumores multiples o solitarios demas de 3 cm. El tiempo en lista de espera incrementa lapuntuacion.

13.

?

Considera especıficamente el valor de alfafetoproteına (AFP)como marcador pronostico y factor de priorizacion para el TH?

Solo 5 grupos emplean las concentraciones de AFP comofactor de priorizacion en la lista de espera. En algunos grupos,un valor mayor de 200 ng/ml se considera un motivo parapriorizar al paciente.

Tratamiento en lista de espera

14.

?

Considera necesario el tratamiento en lista de espera de lospacientes con HC?

Siete de los grupos realizan tratamiento en lista en todos loscasos, mientras que en 10 solo se tratan los pacientes contumores mas avanzados (T2).

15.

?

Que tratamiento aplica habitualmente?

En 15 grupos el tipo de tratamiento elegido (radiofrecuen-cia, alcoholizacion o quimioembolizacion) depende del tamanoy numero de nodulos, mientras que 2 grupos realizan siemprequimioembolizacion.

16. Si se logra una necrosis completa del tumor mediante eltratamiento locorregional,

?

se mantiene al paciente en lista?

Ninguno de los grupos excluye de la lista de espera a lospacientes con necrosis completa del tumor.

Exclusion de la lista de espera

17.

?

Se excluye al paciente de la lista de espera si durante elseguimiento sobrepasa los criterios de Milan?

En 11 de los grupos el paciente se excluye de la lista sisupera los criterios de Milan o los decididos por el grupo. En losotros 6 grupos la exclusion se lleva a cabo si aparece invasionvascular macroscopica, enfermedad extrahepatica o un creci-miento rapido de la enfermedad tumoral.

Pauta de inmunodepresion

18.

?

Se aplica una pauta inmunodepresora especıfica en pacientestrasplantados por HC?

En 4 de los 17 grupos se aplica actualmente una pauta deinmunodepresion especıfica a todos los pacientes con HC, en 10grupos solo se prescribe una pauta especıfica en los pacientescon tumores con signos de mal pronostico y en 3 grupos no semodifica la inmunodepresion.

19.

?

Que farmacos se utilizan?

En 8 centros se emplea everolimus y 6 no especifican el tipode inhibidor mTOR indicado.

Seguimiento

20.

?

Realiza un seguimiento especıfico de la recidiva tumoraldespues del TH?

Este seguimiento se lleva a cabo en 14 de los 17 grupos.21.

?

Con que periodicidad se realizan las exploraciones deseguimiento durante los primeros 2 anos?

En 9 casos la visita de control se hace cada 3 meses y en 5casos cada 6 meses. El seguimiento se realiza mediante ladeterminacion de valores de AFP y la realizacion, en la mayorıade los casos, de ecografıa y/o TC.

Resultados mınimos exigibles del trasplante

22 y 23.

?

Cuales son los resultados en cuanto a recidiva ysupervivencia que debe lograr el TH a los 5 anos en pacientes conHC?

En 13 de los grupos se considera que la incidencia de recidivaa los 5 anos debe ser inferior al 15%. En cuanto a la supervivenciaa los 5 anos, tambien en 13 de los grupos se considera que debe seral menos del 70%.

Discusion

Por los resultados de este estudio las estrategias y los protocolosde actuacion de los grupos de TH espanoles pueden considerarsehomogeneos en muchos aspectos. En 17 de las 23 preguntasplanteadas se aprecio coincidencia en la opinion de al menos 13 delos 17 grupos. Ademas, en muchos de estos aspectos la actitudmayoritaria coincidio en lıneas generales con las recomendacionesde la CIC5. Estos aspectos de coincidencia que se relacionan conlas preguntas 3, 5, 6, 7, 8, 11, 20, 21, 22 y 23 pueden resumirse enlas siguientes recomendaciones: 1) la supervivencia de lospacientes trasplantados por HC debe ser similar a la los pacientestrasplantados por dolencia benigna; 2) el diagnostico de laenfermedad tumoral debe basarse en los hallazgos radiologicospropuestos en las guıas de la AASLD, siendo excepcional lanecesidad de biopsia (la adecuada aplicacion de estos principiosexplica la baja proporcion de HC incidentales entre los gruposincluidos en la encuesta); 3) los criterios de Milan deben ser lareferencia en la seleccion de pacientes para el TH, pero puedeaceptarse una modesta expansion de los criterios morfologicos; 4)el TH puede considerarse despues de lograr el downstaging, y 5) serecomienda realizar un seguimiento de los pacientes trasplantadospor HC mediante TC o resonancia magnetica y AFP cada 6 meses.

El empleo habitual de una pauta de inmunodepresion basada eninhibidores de mTOR despues del TH por HC representa tambienun punto de coincidencia entre los grupos espanoles (preguntas 18y 19). Sin embargo, la CIC concluye que no es posible hacer ningunarecomendacion acerca del uso de estos farmacos fuera de ensayosclınicos.

Otro de los puntos de vista compartidos por los gruposespanoles no tiene una referencia en las recomendaciones de laCIC. Nos referimos a la situacion planteada en la pregunta 9, esdecir, una recidiva tardıa (> 2 anos) tras hepatectomıa que cumplacriterios de Milan en un paciente que no los cumplıa antes de la

Tabla 2Preguntas en las que se aprecio una mayor heterogeneidad en las respuestas de los

grupos de trasplante hepatico

Numero de pregunta (area) Actitud mayoritaria,

numero de grupos

Actitud minoritaria,

numero de grupos

1 (Reseccion y TH) 10 7

2 (Reseccion y TH) 9 8

4 (Estadificacion)

TC craneal 9 8

Gammagrafıa osea 10 9

13 (Alfafetoproteına) 12 5

14 (Tratamiento en la lista) 10 7

17 (Exclusion de la lista) 11 6

TC: tomografıa computarizada; TH: trasplante hepatico.

E. Ramos Rubio et al / Med Clin (Barc). 2013;141(9):406–410 409

reseccion. La mayor parte de los grupos incluidos en la encuestaestarıa de acuerdo en el TH, al considerar la recidiva como untumor de novo11. Aunque no hay datos publicados acerca de losresultados de esta estrategia, algunas opiniones parecen respal-darla12.

Tampoco se hace referencia en la CIC a los criteriosde priorizacion en la lista de espera. Entre los grupos espanolesla priorizacion del HC es habitual (pregunta 12) y se aplicausualmente a pacientes con tumores en estadio T2 de la United

Network for Organ Sharing (UNOS).Es difıcil establecer si existe una diferencia significativa en las

indicaciones de TH por HC entre los diferentes grupos espanoles(pregunta 10). Las variaciones encontradas en la encuesta sonimportantes (14-38%), pero ello podrıa ser debido a diferencias enla incidencia de este tumor por area geografica. Sin embargo, sıpuede afirmarse que la indicacion tumoral es mas habitual entrelos pacientes espanoles que en el resto de Europa. En el European

Liver Transplant Registry la proporcion de pacientes con indicaciontumoral es del 14%13.

Las preguntas en cuyas respuestas se aprecio una mayordivergencia de opiniones se presentan en la tabla 2, donde ademasse indica el numero de centros que apoyaban cada una de las 2opciones propuestas. Uno de los temas en los que no se apreciocoincidencia tiene que ver con la indicacion de una hepatectomıaderecha en pacientes con HC sobre hepatopatıa cronica biencompensada, sin contraindicaciones para el TH (pregunta 1).Frente a esta situacion, en el 58,8% de los grupos espanoles se optapor indicar el TH, mientras que en el resto se contempla laposibilidad de una hepatectomıa derecha. No disponemos deinformacion acerca del numero de pacientes que pudieranencontrarse en esta situacion, pero no es excepcional diagnosticarun HC en pacientes con hepatopatıa por el virus de la hepatitis C(VHC), pero con grados de fibrosis bajos14,15. Estos pacientespodrıan tolerar adecuadamente una reseccion mayor hepatica y,considerando la posibilidad de una recidiva agresiva del VHCdespues del TH, serıa conveniente establecer mas claramente enque pacientes deberıa contemplarse la posibilidad de unareseccion hepatica mayor16.

Otro aspecto en el que existe controversia se aprecia en laactitud frente a pacientes resecados en los que el informeanatomopatologico pone en evidencia signos histologicos demal pronostico (pregunta 2). En este aspecto existe unadistribucion uniforme de las 2 posibles actitudes: seguimientoo inclusion en lista de trasplante17. Es sabido que la presencia deinvasion vascular microscopica empeora el pronostico despuesdel TH y algunos autores consideran que este conocimiento previoal trasplante podrıa ser un motivo para contraindicarlo. Sinembargo, otras evidencias10 y opiniones18 muestran que si elpaciente se encuentra dentro de los criterios de Milan, la presenciade invasion vascular microscopica no empeora la supervivencia

mas alla de los lımites habitualmente aceptados (60% a los 5 anos).Probablemente resultarıa difıcil lograr un consenso ante estasituacion clınica.

Como ya se ha mencionado, existe una importante homoge-neidad en los aspectos de diagnostico y estadificacion pre-TH(preguntas 3 y 5). Sin embargo, las respuestas a la pregunta 4muestran algunas diferencias en la indicacion sistematica dedeterminadas exploraciones diferentes de la TC toracoabdominal yla resonancia magnetica (fig. 1). Segun las recomendaciones de laCIC5 no hay evidencias que apoyen el uso sistematico dela gammagrafıa osea, la TC craneal o la PET/TC.

Las concentraciones de AFP solo son utilizadas con finalidadpronostica por 5 de los 17 grupos encuestados (pregunta 13). Sinembargo, entre las recomendaciones, la CIC considera que ladeterminacion de sus concentraciones tiene implicacion pronos-tica relevante y que puede emplearse en la toma de decisiones,incluso en el downstaging. Un estudio de la Organ Procurement and

Transplant Network ha mostrado que un volumen tumoral de115 cm3 y un valor de AFP > 400 ng/ml puede discriminar entrepacientes con un pronostico post-TH aceptable y aquellos con malpronostico19. Otro grupo observo que incrementos mayores de15 ng/ml son relevantes como factor predictivo preoperatoriode supervivencia y recidiva despues del TH20, por lo que serecomienda su control periodico en la lista de espera.

El tratamiento en lista de espera mediante terapeuticaslocorregionales (preguntas 14, 15 y 16) esta bien recogido envarias recomendaciones de la CIC, en las que se apoya eltratamiento de los pacientes con tumores en estadio T2 de laUNOS (un nodulo de 2-5 cm o mas de un nodulo < 3 cm) si eltiempo previsto en lista es > 6 meses. Se considera que no existendatos que apoyen el tratamiento de pacientes con tumoressolitarios � 2 cm ni para recomendar un tipo especıfico detratamiento locorregional. Entre los grupos espanoles no existesuficiente coincidencia acerca del tratamiento de los pacientes contumores pequenos y solitarios. Son tratados sistematicamente por7 de los grupos. Sin embargo, sı hay coincidencia en la eleccion deltipo de tratamiento, que en general depende del tamano y numerode nodulos. Tambien se aprecia coincidencia en la respuesta a lapregunta 16. Se trata de una situacion que probablemente esfrecuente y se refiere a pacientes con necrosis tumoral completatras un tratamiento locorregional. Todos los grupos mantienen alpaciente en la lista, pero si no existe ningun criterio de priorizacionpor tamano tumoral o funcion hepatica y la respuesta se mantienede manera prolongada es improbable que el paciente tengaopciones reales de trasplantarse, especialmente en edadesavanzadas. Un mayor conocimiento de la evolucion con y sin THde estos pacientes podrıa ayudar en la toma de decisiones frente aesta situacion.

La exclusion de la lista de espera por progresion mas alla de loscriterios habitualmente aceptados solo se realiza de manerasistematica en 11 grupos (pregunta 17), el resto mantiene alpaciente en lista excepto si aparece invasion vascular macro-scopica o enfermedad extrahepatica. Esta situacion implica, encierta forma, una ampliacion de criterios, y puede tenerconsecuencias negativas sobre los resultados de supervivencia yrecidiva. Segun la CIC5, los pacientes que sobrepasen los criteriosaceptados para el trasplante deben ser excluidos de la lista deespera y sometidos a downstaging.

Con todo, y a pesar de la ausencia de protocolos comunes para eltratamiento del HC entre los diferentes grupos de TH, hemospodido apreciar en esta encuesta que existe una gran homoge-neidad en las estrategias actualmente implementadas. Sinembargo, hay tambien algunos aspectos concretos de controversia,de difıcil solucion dada la ausencia de evidencias consistentes, peroque podrıa ser un motivo para la realizacion de estudiosprospectivos multicentricos en el futuro.

E. Ramos Rubio et al / Med Clin (Barc). 2013;141(9):406–410410

Conflicto de intereses

No hay conflictos de interes a declarar.

Anexo 1. Investigadores de los grupos de trasplante hepaticoespanoles

Gerardo Blanco Fernandez, Manuel Barrera Gomez, JavierBriceno Delgado, Constantino Fondevila Campos, Agustın GarciaGil, Jose Luis Garcia Sabrido, Miguel Angel Gomez Bravo, RafaelLopez Andujar, David Pacheco Sanchez, Fernando Pardo Sanchez,Pablo Ramırez Romero, Vıctor Sanchez Turrion, Gonzalo Sapiso-chin Cantis.

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