GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA DE LA SERV 16 Retinotoxicidad · Profesor Asociado en Ciencias de la Salud de la Universidad de Zaragoza. Grupo de trabajo Abraldes López-Veiga,

GU Í A S D E P R Á C T I C A C L Í N I C A D E L A SERV

RetinotoxicidadPrimera revisión

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Portada Guía 16 RETINOTOXICIDAD ok_Maquetación 1 08/02/18 13:07 Página 1

GU Í A S D E P R Á C T I C A C L Í N I C A D E L A SERV

RetinotoxicidadPrimera revisión diciembre de 2017

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Guía 16 RETINOTOXICIDAD interior_Maquetación 1 08/02/18 13:13 Página 1

Coordinador

Ascaso Puyuelo, Francisco Javier

Jefe de Servicio de Oftalmología, Hospital ClínicoUniversitario “Lozano Blesa”, Zaragoza.

Profesor Asociado en Ciencias de la Salud de laUniversidad de Zaragoza.

Grupo de trabajo

Abraldes López-Veiga, Maximino

Médico Adjunto, Unidad de Retina Médica yDiabetes Ocular, Complexo Hospitalario Universitariode Santiago de Compostela.

Unidad de Mácula, Retina y Vítreo, InstitutoOftalmológico Gómez-Ulla, Santiago de Compostela.

Profesor Asociado en Ciencias de la Salud de laUniversidad de Santiago de Compostela.

Arias Barquet, Lluís.

Jefe de Sección de Retina, Hospital Universitario deBellvitge, Barcelona.

Profesor Asociado de la Universidad de Barcelona.

Ascaso Puyuelo, Francisco Javier

Jefe de Servicio de Oftalmología, Hospital ClínicoUniversitario “Lozano Blesa”, Zaragoza.

Profesor Asociado de la Universidad de Zaragoza.

Benítez Herreros, Javier

Médico Adjunto, Servicio de Oftalmología, Hospital“Virgen de la Paloma”, Madrid.

Cava Valenciano, Carlos

Médico Adjunto, Unidad de Vítreo-Retina, ComplejoHospitalario Universitario de Albacete.

Profesor Asociado de la Universidad de Castilla LaMancha.

Cidad Betegón, María del Pino

Médico Adjunto, Sección de Retina, HospitalUniversitario La Paz, Madrid.

Cisneros Lanuza, Ángel

Jefe de Servicio de Oftalmología Nuevo HospitalUniversitario y Politécnico La Fe, Valencia.

Cobos Martín, Estefanía

Médico Adjunto, Sección de Retina, HospitalUniversitari Bellvitge. Barcelona.

Universidad de Barcelona.

Coco Martín, Rosa Mª

Profesor Titular de Oftalmología de la Universidad deValladolid.

Investigador responsable de la Unidad de RetinaMédica del Instituto de Oftalmobiología Aplicada dela Universidad de Valladolid (IOBA).

Flores Moreno, Ignacio

Médico Adjunto, Sección de Retina, Servicio deOftalmología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid.

López Guajardo, Lorenzo

Facultativo Especialista de Área, Sección de Retina,Hospital Universitario “Príncipe de Asturias”, Alcaláde Henares, Madrid.

Profesor Asociado de Oftalmología, Departamentode Cirugía, Ciencias Médicas y Sociales. Facultad deMedicina, Universidad de Alcalá de Henares, Madrid

Clínica Santa Elena, Madrid.

Martínez Costa, Rafael

Jefe de la Sección de Retina, Nuevo HospitalUniversitario y Politécnico La Fe, Valencia.

Mateo Gabás, Javier

Médico Adjunto, Sección de Retina Médica yQuirúrgica, Hospital Clínico Universitario “LozanoBlesa”, Zaragoza.

Navarro Piera, Juan

Jefe del Servicio de Oftalmología, Hospital SanFrancisco de Borja, Gandía, Valencia.

Núñez Benito, Esther

Médico Adjunto, Sección de Retina Médica yQuirúrgica, Hospital Clínico Universitario “LozanoBlesa”, Zaragoza.

Olea Vallejo, José Luis

Médico Adjunto, Sección de Retina, Servicio deOftalmología, Hospital Universitari Son Espases,Palma de Mallorca.

Pastor Jimeno, José Carlos

Catedrático de Oftalmología, Universidad deValladolid.

Jefe de Departamento del Hospital ClínicoUniversitario de Valladolid.

Grupo de Retina Instituto de OftalmobiologíaAplicada de la Universidad de Valladolid (IOBA)

Coordinador General de la Red de Oftalmología delInstituto de Salud Carlos III.

Rubio Caso, Marcos Javier

Médico Adjunto, Sección de Retina, HospitalUniversitario Bellvitge, Barcelona.

Profesor Asociado de la Universidad de Barcelona.

Udaondo Mirete, Patricia

Médico Adjunto, Sección de Retina, Nuevo HospitalUniversitario y Politécnico La Fe, Valencia.

Codirectora Médica de Aiken.


D.L.: C 154-2018

ISBN: 978-84-697-9581-1

Maquetación e impresión: CF Comunicación

Patrocinado por:

Fecha de publicación: Febrero 2014Primera revisión: Diciembre de 2017

Este documento debe ser citado como: Retinotoxicidad“Guías de Práctica Clínica de la SERV”. Disponible en www.serv.es

Copyright © 2014, Sociedad Española de Retina y Vítreo.

Wu, Lihteh

Director del Departamento de Retina y Vítreo deAsociados de Mácula, Vítreo y Retina de San José,Costa Rica.

ExPresidente de la Sociedad Panamericana deRetina y Vitreo.

Expresidente de la Asociación Oftalmológica deCosta Rica.

Rodríguez, Francisco J.

Jefe del Departamento de Oftalmología, Escuela deMedicina y Ciencias de la Salud, Universidad delRosario, Bogotá, Colombia.

Director Científico de la Fundación OftalmológicaNacional, Bogotá, Colombia.

ExPresidente de la Sociedad Panamericana deRetina y Vítreo.

Gómez-Ulla de Irazazábal, Francisco

Catedrático de Oftalmología de la Universidad deSantiago de Compostela.

Director Médico del Instituto Oftalmológico Gómez-Ulla.

Expresidente de la Fundación Retina Plus.

Expresidente de la Sociedad Española de Retina yVítreo (SERV).

Ruiz Moreno, José María

Jefe de Servicio de Oftalmología, HospitalUniversitario Puerta de Hierro, Madrid.

Catedrático de Oftalmología de la Universidad deCastilla La Mancha, Albacete.

Investigador Principal RETICS: “Prevención, detec-ción precoz y tratamiento de la patología ocular pre-valente, degenerativa y crónica” RD12/0034/0011.

Presidente de la Sociedad Española de Retina yVítreo (SERV).

Instituto Europeo de la Retina (IER) Baviera.

La validación de esta Guía ha sido realizada por los siguientes revisores externos:


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Índice de contenidos

Objetivos de la Guía _____________________________________________________ 6

Lista de abreviaturas_____________________________________________________ 8

Declaración de conflicto de interés de los participantes ____________________ 9

1.Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración sistémica

1.1 drogas causantes de retinopatía pigmentaria _______________________ 10

1.2 drogas causantes de retinopatía cristalina _________________________ 15

1.3 drogas causantes de vasculopatías retinianas_______________________ 19

1.4 drogas causantes de edema macular cistoide_______________________ 23

1.5 drogas causantes de pliegues retinianos ___________________________ 26

1.6 retinotoxicidad sin cambios visibles en fondo de ojo ________________ 29

2.Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración tópica_______ 34

3.Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración intravítrea___ 37

4.Retinotoxicidad secundaria a manipuladores y tamponadores quirúrgicos_ 44

5.Fototoxicidad retiniana_________________________________________________ 60


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Objetivos de la Guía

Un grupo relativamente pequeño de medicamentos, deadministración tanto sistémica, como tópica o intraocular,es responsable de numerosas toxicidades retinianascapaces de provocar una pérdida visual irreversible. Dichatoxicidad puede ser agrupada en varias categorías, talescomo retinopatías pigmentarias, retinopatías cristalinas,vasculopatías retinianas, retinopatías caracterizadas poredema o pliegues retinianos, y aquellas que no provocancambios visibles en el fondo de ojo.

Esta guía pretende identificar los fármacos y sustanciasquímicas implicados, la frecuencia y riesgo de toxicidadretiniana por estas drogas, mecanismos de retinotoxici-dad y factores asociados que pueden influir en el desarro-llo de la misma, signos y síntomas, efectividad de los pro-tocolos de despistaje precoz, pruebas diagnósticas máscomunes para descubrir la toxicidad y ayudar en el diag-nóstico diferencial con las enfermedades hereditarias dela retina, recomendaciones de monitorización y segui-miento y, finalmente, la actitud a seguir para minimizar losefectos iatrogénicos desencadenados por dichos fárma-cos.

Aunque la incidencia de toxicidad retiniana por estosmedicamentos es baja, resulta muy preocupante, ya quela pérdida de agudeza visual que conlleva raras veces serecupera, e incluso puede llegar a progresar después dela interrupción del fármaco. En resumen, resulta un temaserio que precisa de un despistaje precoz que, además deeficaz, mantenga un equilibrio racional entre coste y bene-ficio.

Los niveles de evidencia y grados de recomendación quese incluyen en esta guía están basados en la US Agencyfor Health Research and Quality:


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Nivel de evidencia 1.

1a: La evidencia proviene de meta-análisis de ensayoscontrolados, aleatorizados, bien diseñados.

1b: La evidencia proviene de, al menos, un ensayo contro-lado aleatorizado.


2a: 2a: La evidencia proviene de, al menos, un estudiocontrolado bien diseñado sin aleatorizar.

2b: La evidencia proviene de, al menos, un estudio nocompletamente experimental, bien diseñado, como losestudios de cohortes. Se refiere a la situación en la que laaplicación de una intervención está fuera del control delos investigadores, pero su efecto puede evaluarse.


La evidencia proviene de estudios descriptivos no expe-rimentales bien diseñados, como los estudios compara-tivos, estudios de correlación o estudios de casos y con-troles.


La evidencia proviene de documentos u opiniones decomités de expertos o experiencias clínicas de autorida-des de prestigio o los estudios de series de casos.

Grado de Recomendación.

A: Basada en una categoría de evidencia 1.Extremadamente recomendable.

B: Basada en una categoría de evidencia 2.Recomendación favorable.

C: Basada en una categoría de evidencia 3.Recomendación favorable pero no concluyente.

D: Basada en una categoría de evidencia 4. Consenso de expertos, sin evidencia adecuada deinvestigación.


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ADO: Antidiabéticos oralesAINEs: Antiinflamatorios no esteroideosAV: Agudeza visualAGF: Angiografía fluoresceínica

BAK: Cloruro de benzalconioBB: Azul BrillanteBPB: Azul BromofenolBSS: Solución salina balanceada

CB: Azul ChicagoC3F8: PerfluoropropanoCMV: CitomegalovirusCQ: CloroquinaCV: Examen del campo visual median-

te perimetría automática

DC: Desprendimiento coroideoDMAE: Degeneración macular asociada a

la edadDVP: Desprendimiento del vítreo posterior

EB: Evans BlueEMC: Edema macular cistoideEMD: Edema macular diabéticoEPR: Epitelio pigmentario de la retinaERG: ElectrorretinogramaERGmf: Electrorretinograma multifocal

FAF: Autofluorescencia de fondo de ojoFDA: Food and Drug AdministrationFG: Fast green

HCQ: HidroxicloroquinaHTO: Hipertensión ocular

IC: Indigo CarmineICG: Verde IndocianinaIFCG: Verde InfracianinaIVT: Intravítreos

LED: Light emitting diodes (diodos emi-sores de luz)

LG: Light greenLIO: Lente intraocularLIOP: Linfoma intraocular primario

ME: Microscopía ElectrónicaMER: Membrana epirretinianaMLI: Membrana limitante internaMO: Microscopía óptica

OCT: Tomografía de coherencia ópticaPB: Azul Patente

PDE5: Fosfodiesterasa 5PDE6: Fosfodiesterasa 6PEG: PolietilenglicolPFCL: Perfluorocarbono líquidoPFD: PerfluorodecalinaPFO: Perfluoro-n-octanoPFOB: PerfluorooctylbromidaPFTB: PerfluorotributilaminaPIO: Presión intraocularPVR: Vitreoretinopatía proliferativa

SD-OCT: Tomografía de coherencia ópticade dominio espectral

SF6: Hexafluoruro de azufreSiO: Aceite de siliconaSNC: Sistema nervioso central

TA: Triamcinolona acetónidoTB: Azul TripánTZD: Tiazolidinedionas

VA: Violeta ácidoVGEF: Factor de crecimiento endotelial

vascularVPP: Vitrectomía pars plana

Lista de abreviaturas


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Declaración de conflictode interés de los participantes

Los autores responsables de esta Guía deRetinotoxicidad declaran no tener ningún interés comer-cial ni económico en ninguno de los productos mencio-nados en el texto.

Ninguno de los autores mantiene dependencia ni rela-ción económica con las empresas farmaceúticas implica-das en la fabricación y/o comercialización de los produc-tos farmacológicos mencionados.

Los autores


1.1. Drogas causantes de retinopatía pigmentaria

1.1.1. TOXICIDAD POR CLOROQUINA E

HIDROXICLOROQUINA

La Cloroquina (CQ) e Hidroxicloroqui-na (HCQ) son fármacos derivados de la4-aminoquinolina. Fueron empleados enel tratamiento de la malaria, aunque ac-tualmente se indican en el tratamientode las enfermedades autoinmunes (Lu-pus, Artritis Reumatoide, Síndrome anti-fosfolípido, etc).

Su empleo ha aumentado de formadrástica debido a su gran capacidad deinmunomodulación, con un aceptableperfil de seguridad, bajo coste y ausen-cia de inmunosupresión.

1Estos fárma-

cos se excretan fundamentalmente anivel renal y hepático.

Ambos fármacos presentan una toxici-dad ocular dosis dependiente relativa-mente predecible. A pesar de que hansido descritos perfiles farmacogenéti-cos relacionados con mutaciones en elgen ABC A4 que podrían favorecer suaparición,

2esto no ha sido corroborado

en estudios más amplios. Ha sido des-crita su acumulación reversible en lacórnea, pero el mayor riesgo que pre-sentan es la toxicidad retiniana.

Las dosis recomendadas como seguraspara estos fármacos han sido reciente-mente actualizadas y difieren de lasrecomendadas en la edición previa deesta guía. Así, para la CQ es segura unadosis inferior a 2,3 mgr/Kg peso real/díay para la HCQ es inferior a 5 mgr/Kgpeso real/día. Cabe resaltar que el cálcu-lo de la dosis correcta se ha de hacer apartir del peso real y no del peso idealcomo se venía recomendando hastaahora.

3(Nivel de evidencia 2b. grado

de recomendación B).

Respecto a los factores de riesgo aso-ciados a dicha toxicidad, también hahabido variación: la dosis empleada y laduración del tratamiento son los facto-res más determinantes en su aparición.Otros factores de riesgo a tener encuenta son la alteración de la funciónrenal y el uso concomitante de tamoxi-feno. El resto de los factores de riesgoque se habían contemplado, como ladosis total acumulada, obesidad o laalteración hepática no han demostradoser tan influyentes en su aparición. Lapresencia de maculopatía se considerauna contraindicación parcial para su usodebido a la aparición de falsos positivosen las pruebas de screening funcional.

3

La presencia de toxicidad retiniana espoco frecuente (inferior al 1%) si las

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Toxicidad retiniana inducida por fármacos deadministración sistémica


dosis del fármaco empleadas son lasadecuadas. Sin embargo, el aumento ensu prescripción, así como la edad tem-prana de inicio del fármaco hacen quesea necesario establecer unas pautasde screening para evitar la aparición delesiones irreversibles.

El primer signo de toxicidad retiniana esla presencia de escotomas paracentra-les sin alteración funduscópica (altera-ción funcional). Posteriormente, se des-arrollan cambios en el parénquima reti-niano paracentral (alteración anatómica).En fases más avanzadas se produceatrofia perimacular y, por último, retino-patía pigmentaria central con la caracte-rística imagen en “ojo de buey” y retino-patia pigmentaria periférica (Figura 1).

La retinopatía es reversible si no hayatrofia del parénquima retiniano. El pro-

ceso de daño es lento y la supresión delfármaco puede detenerlo en algunoscasos, si bien de forma no inmediata.Este patrón de lesión es diferente enotras razas: se han descrito la apariciónde retinopatías pigmentarias periféricasparavasculares, más frecuentes en cua-drantes inferiores, sin afectación centralen pacientes de raza asiática.

4

La estrategia de screening se basa enuna visita basal al inicio del tratamiento.En ella se realiza un examen oftalmoló-gico completo, con especial atención ala detección de maculopatías. Se realizaademás una tomografía de coherenciaóptica de dominio espectral (SD-OCT) yuna campimetría central tipo Humphrey10-2. El SD-OCT tiene alta especificidad(98,1%) para la detección de toxicidad(Figura 2) y la campimetría tiene altasensibilidad (85,7 %).

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Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración sistémica

Figura 1. Toxicidad subclínica en paciente de 47 años en tratamiento con CQ desde hace 21 años. Enel ERGmf apreciamos una disminución en la amplitud de la onda P1 del anillo R2 perifoveal en ambosojos (parte superior). Tras un año sin tratamiento se observa una recuperación completa (imageninferior).Figura 1. Retinopatía por CQ avanzada (Maculopatía en “ojo de buey”). Imagen funduscópica,

autofluorescencia y OCT.


Se recomienda combinar ambas prue-bas en cada visita de screening. La auto-fluorescencia (FAF) se aconseja comopruebas de confirmación junto al elec-trorretinograma multifocal (mfERG). Sise tiene disponibilidad de ambas prue-bas es recomendable obtener una medi-ción basal al inicio del tratamiento parafuturas comprobaciones, especialmentela comparación entre defectos funciona-les detectados en la campimetría ydefectos objetivos en el mfERG.

En pacientes asiáticos, es convenienteobtener FAF en todas las visitas para ladetección de anormalidades periféricasy realizar una campimetría central 30-2 o24-2. (Nivel de evidencia 3, grado derecomendación C)

3

Respecto a la frecuencia del screening,se considera que en los primeros cincoaños de tratamiento, sin factores de

riesgo concomitante y dosis adecuadas,no es necesaria la realización del scree-ning,

3aunque el consenso de los auto-

res es variable debido a los costes, yquizás sea prudente realizar un scree-ning anual. A partir del quinto año o biensi hay factores de riesgo, el seguimien-to será anual mientras se utilice el fár-maco.

1(Nivel de evidencia 3, grado de

recomendación C).

En caso de sospecha de toxicidad, esimportante remarcar el grado de sospe-cha (posible, probable o confirmado). Laconfirmación de dicha toxicidad se reali-za mediante la repetición de los testsubjetivos y objetivos junto a la realiza-ción de pruebas confirmatorias. Esnecesario comunicarse con el médicoque ha prescrito el fármaco para ajustarla dosis o bien suprimir el fármaco y rea-lizar un seguimiento del caso para con-trolar el curso.

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16 Retinotoxicidad

Figura 2. Toxicidad clínica inicial en paciente de 63 años tras 11 años en tratamiento con CQ. Seobserva una atrofia perifoveal inferior bilateral en la FAF. En el OCT se señala la atrofia de la retinaexterna parafoveal (Imagen de platillo volante).


1.1.2. RETINOPATÍA PIGMENTARIA PRODUCIDA

POR OTROS FÁRMACOS

Las fenotiazinas son un grupo de fárma-cos antipsicóticos que producen retino-patía pigmentaria cuando se utilizan endosis muy elevadas o durante muchotiempo. La más frecuentemente utiliza-da es la clorpromazina, que tiene me-nor riesgo de toxicidad retiniana. La do-sis considerada segura es la inferior a 2gramos/dia.

6La retinotoxicidad es par-

cialmente reversible. Se ha descrito fo-totoxicidad en pacientes tratados contioridazina.

La desferrioxiamina es un fármacoquelante del hierro que se indica en en-fermedades hematológicas que cursancon acúmulo de este metal. Produceuna gran variedad de alteraciones fun-duscópicas, desde una retinopatía mo-teada, maculopatía en ojo de buey, ma-culopatía viteliforme y edema macular

quístico. Afecta a la visión central y peri-férica. Los factores de riesgo más im-portantes son la dosis, la duración deltratamiento y la insuficiencia renal. Nose conocen las dosis seguras. Los gra-dos avanzados de la retinopatía son irre-versibles.

7

Los fármacos inhibidores de las protea-sas (Ritonavir) o de la transcriptasa inver-sa (Zidovudine y Lamivudine), son utili-zados en el tratamiento del AIDS en tera-pia activa (HAART) o de larga duración(ART). El mecanismo por el que se produ-ce esta toxicidad parece relacionado conla inhibición del metabolismo mitocon-drial. El uso continuado de Ritonavir ha si-do asociado a la presencia de Retinopatiapigmentaria en el área macular, acompa-ñado de telangiectasias maculares y de-pósitos de cristales intrarretinianos acom-pañado de una gran alteración de la retinaexterna en area macular.

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Bibliografía


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1.2. Drogas causantes de retinopatía cristalina

La retinopatía cristalina se caracterizapor depósitos cristalinos intrarretinianosque, dependiendo de la sustancia que laorigine, pueden localizarse en el áreamacular o en la totalidad de la retina(Figura 3). Estos depósitos pueden aso-ciarse o no con pérdida de visión y alte-raciones electrofisiológicas.

Para el diagnóstico y control evolutivode estas patologías debe realizarse unexamen oftalmológico que incluya agu-deza visual, funduscopia, SD-OCT, AGFy ERG (Nivel de evidencia 4, grado derecomendación D).

1.2.1. TAMOXIFENO

El tamoxifeno, químicamente trifeniletileno, es un fármaco antiestrógenoque actúa como modulador no esteroi-de de los receptores estrogénicos. Se

utiliza en el tratamiento del cáncer demama avanzado, principalmente en eltipo estrógeno-dependiente y comocoadyuvante postquirúrgico. Con eltiempo se hizo evidente que el tamoxi-feno también reducía las probabilidadesde cáncer de mama contralateral en lasmujeres tratadas. Sus efectos colatera-les sistémicos, con una dosis de 20mg/día, incluyen: cefalea, náuseas,vómitos y alteraciones en el recuentode células sanguíneas Sin embargo,tiene potenciales efectos adversos gra-ves, como enfermedad tromboembólicavenosa y cáncer de endometrio.

Las reacciones tóxicas oculares sonrelativamente raras, con una incidenciaque varía del 0,9 al 12%, y que consisteen retinopatía cristalina, depósitos cor-neales, neuritis óptica, oclusiones vas-culares y edema macular cistoide.

1, 2

La retinopatía por tamoxifeno se produ-ce principalmente en pacientes con tra-tamientos prolongados a altas dosis. Eltiempo de administración del fármacoque puede inducir toxicidad ocular esvariable y, en la mayoría de los casos,las complicaciones retinianas ocurren almenos un año después del inicio del tra-tamiento.

2

La retinopatía por tamoxifeno fue inicial-mente descrita en cuatro pacientes quehabían recibido dosis de 108 a 230 gdurante un período de 17 a 27 meses.

3

La toxicidad retiniana asociada a bajasdosis del fármaco se observó, por vezprimera, en dos casos pertenecientes aun grupo de 17 pacientes tratadas con30 mg/día.

4Un estudio prospectivo en

63 pacientes tratadas con 20 mg/día detamoxifeno demostró retinopatía encuatro de ellas.

2

Figura 3. Maculopatía cristalina secundaria ametotrexato (imagen cedida por los Dres. Yanuzziy Gallego-Pinazo)



Se desconoce el mecanismo de la toxi-cidad ocular inducida por tamoxifeno.

4

La retinopatía en pacientes tratados coneste fármaco es probablemente secun-daria a la pérdida axonal, y se presentacomo un EMC y cristales paramacularesrefringentes amarillentos.

4

Las lesiones severas pueden causar dis-minución de agudeza visual.

1,2Otros

efectos colaterales oculares incluyenqueratopatía verticilata y, raramente,neuropatía óptica bilateral reversible encaso de suspensión del tratamiento.

2-4

En las pacientes que están siendo trata-das con este fármaco es necesario rea-lizar un examen oftalmológico que inclu-ya una exploración de la retina paradetectar posibles alteraciones. La valo-ración oftalmológica de la oftalmopatíatóxica debe incluir examen biomicroscó-pico con lámpara de hendidura, SD-OCT,AGF y ERG.

4Es necesario descartar

metástasis de cáncer de mama enpacientes en tratamiento con tamoxife-no que presentan síntomas visuales.

Las alteraciones retinianas aparecen adosis normalmente más altas de lashabituales, caracterizándose por depósi-tos amarillos cristalinos en forma de ani-llo centrados en la mácula que se locali-zan en la capa de fibras nerviosas. Loscristales están superficiales en la capade fibras nerviosas de la retina. Tambiénse han descrito lesiones grisáceas en laretina externa y EPR que son hipofluo-rescentes en la AGF, pero éstas no soncristales.

Si se continúa empleando a dosis altaslos cristales pueden aparecer tambiénen la retina periférica, e incluso EMC.

La suspensión del tratamiento previenehabitualmente un deterioro adicional,

pero no conlleva una recuperación visual.El edema macular suele desaparecer,pero los cristales pueden persistir.

5

1.2.2. CANTAXANTINA

La cantaxantina, derivado de la vitaminaA, es uno de los 400 carotenoides natura-les conocidos, y pertenece al grupo de lasxantófilas. Es utilizado como bronceadoren pacientes con vitíligo o fotosensibili-dad cutánea, no debiendo superarse unadosis acumulada de 35 g por vía oral. Sise emplea durante períodos prolongadospuede causar depósitos de pequeñoscristales amarillos brillantes, bilaterales,dispuestos de forma simétrica que danuna imagen conocida como “polvo deoro”. Dichos depósitos, que se localizanen la retina superficial, son inócuos, asin-tomáticos y bien tolerados por la retina.

6-8

Existen publicaciones en las que se ha in-formado un tiempo prolongado de adap-tación a la oscuridad.

En 1995, el Comité Científico de Ali-mentación de la FAO (Food and Agricul-ture Organization) y la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) establecie-ron que la ingesta diaria aceptable deeste pigmento sería de 0,03 mg por kgde peso corporal.

Dependiendo de la dosis total y del tiem-po de administración, las manifestacio-nes oculares pueden ser reversibles alsuspender el fármaco; sin embargo, eltiempo de desaparición de los depósitoscristalinos es variable, pudiendo perma-necer incluso durante años.

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1.2.3. OTRAS SUSTANCIAS

Hay otras sustancias que también pue-den producir una retinopatía cristalina,como son la metanfetamina, el metoxi-fluorano, la furantoína, la amiodarona yel talco.

9

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16 Retinotoxicidad


La metanfetamina es un fármaco psi-coestimulante que administrado eninyección intravenosa puede producirmicroémbolos retinianos.

El metoxifluorano es un anestésicoinhalado que puede provocar insuficien-cia renal postoperatoria mediante unaoxalosis renal. Se han descrito casos depunteado retiniano causados por crista-les de oxalato como complicación deeste proceso.

Retinopatía por furantoína: la nitrofu-rantoína es un fármaco utilizado en laprofilaxis y tratamiento de las infeccio-nes urinarias no complicadas. Se handescrito casos de retinopatía con pre-sencia de cristales intrarretinianos y dis-minución de la agudeza visual en pa-cientes sometidos a tratamiento prolon-gado con este fármaco.

La amiodarona es un fármaco utilizadoen diversas arritmias cardiacas. Se aso-cia con frecuencia a trastornos ocularesque dependen de la dosis administraday de la duración del tratamiento. La alte-ración ocular más frecuente es la quera-topatía verticilata, y la más grave la neu-ropatía óptica. Se han descrito casos deretinopatía cristalina en relación con suadministración. En los pacientes queestán siendo tratados con este fármacodeben de realizarse controles oftalmoló-gicos cada 6-12 meses.

La retinopatía por talco está relacionadacon el consumo de drogas por vía paren-teral. Se debe a la presencia de partícu-las de talco que forman microémbolosen el torrente sanguíneo afectando a lasarterias de la retina.

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Bibliografía


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1.3. Drogas causantes de vasculopatías retinianas

Desde la publicación de esta guía de toxi-cidad hasta ahora no se han descrito fár-macos sistémicos nuevos que produzcanvasculopatía retiniana en su administraciónsistémica, pero sí hay algunos nuevos da-tos en relación con los ya conocidos.

Un relativamente pequeño grupo de fár-macos administrados por vía sistémicapueden ocasionar diferentes formas detoxicidad retiniana; esta toxicidad induci-da por fármacos puede reagruparse encategorías como retinopatías que cursancon edema macular-pliegues o retinopatíapigmentaria o, una de las más importan-tes, vasculopatías retinianas. A continua-ción vamos a describir los medicamentosde uso sistémico que con mayor frecuen-cia han demostrado que pueden producirtoxicidad en el lecho vascular retiniano:

1.3.1. ANTIBIÓTICOS Y VASCULOPATÍA

RETINIANA: AMINOGLUCÓSIDOS

Aunque está ampliamente demostradoque los aminoglucósidos son tóxicos parala retina, no todos lo son de la misma ma-nera; así, la gentamicina se habría postu-lado como el más tóxico, seguido de lanetilmicina y la tobramicina. Por último,los menos tóxicos serían la amikacina yla kanamicina (nivel evidencia grado2ª, grado de recomendación B).

En relación a la gentamicina, está bien do-cumentada su toxicidad tras inyeccionesintravítreas para el tratamiento de endof-talmitis o profilácticas tras extracción decuerpo extraño intraocular o subconjunti-vales al finalizar cualquier procedimientoquirúrgico ocular (glaucoma, catarata, reti-na), e incluso por su paso a través delsuero de irrigación intraocular en una ciru-gía de catarata no complicada.

1

La lesión típica asociada a aminoglucósi-dos es un infarto macular con exudadosy hemorragias retinianos, dilatación yarrosariamiento venoso, y estrechamien-to arteriolar. En la AGF se observaría unárea central hipofluorescente por ausen-cia de perfusión de los capilares macula-res junto a una hiperfluorescencia peri-vascular.

2

A pesar de que hay un capítulo dedicadoa la toxicidad por medicaciones intravítre-as, merece una especial mención en elapartado de antibióticos y vasculopatía re-tiniana la posible asociación, según publi-caciones recientes de series de casos,del uso de vancomicina intracamerularpara la profilaxis de endoftalmitis en la ci-rugía de catarata con vasculitis hemorrági-ca oclusiva.

3(nivel de evidencia 3, gra-

do de recomendación C).

1.3.2. PREPARADOS HORMONALES.4,5

Se han descrito numerosos casos dealteraciones vasculares retinianas enpacientes en tratamiento con diversospreparados hormonales. La mayor partede los casos son aislados o pequeñosgrupos de pacientes, pero a falta deestudios de mayor alcance, la asocia-ción/relación de causalidad parece claray la etiopatogenia también es fácilmen-te explicable. Así, se ha relacionado eluso de testosterona o derivados de lamisma con la aparición de episodiostrombóticos a diversos niveles, inclu-yendo el ojo donde se ha asociado conriesgo de oclusión de la vena y arteriacentral de la retina; el riesgo seria mayoren pacientes con historia familiar detrombofilia donde se desaconsejaría suuso a la espera de los resultados deestudios prospectivos a doble ciegorelacionados que están en marcha en laactualidad.

3(nivel de evidencia 2b,

grado de recomendación B).


La principal forma de toxicidad retinia-na del tamoxifeno, antagonista de losreceptores estrogénicos utilizado co-mo co-adyuvante en el manejo de cán-cer de mama, es en forma de retinopa-tía cristalina, si bien ha sido relaciona-do también con episodios trombóticos,tales como la oclusión de la vena cen-tral de la retina (nivel de evidencia 3,grado de recomendación C).

Los preparados hormonales que hansido asociados con fenómenos oclusi-vos retinianos con mayor frecuenciason los anticonceptivos orales. Dehecho, un estudio de medicina basadaen la evidencia, revisando 25 trabajosy 10 resúmenes en las bases de Coch-rane, Pubmed, Medline plus, Google yGoogle Scholar concluye que existeevidencia respecto de la relación delCitrato de Clomifeno y otros modula-dores de receptores de estrógenos(terapia oral anticonceptiva) y la trom-bosis central venosa retiniana, aconse-jando tomar especial precaución en pa-cientes que ya tengan factores desen-cadenantes de la misma a la hora deadministrar este tipo de medicamen-tos.

4(nivel de evidencia 3, grado de

recomendación C).

1.3.3. INTERFERON ALFA, RIBAVIRINA6,7

El interferón alfa es una citoquina in-munomoduladora que se utiliza comoterapia de primera línea en asociacióncon ribavirina en los casos de hepa-titis crónica. El primer caso de toxici-dad retiniana fue informado en 1990por Ikebe; desde entonces ha sidoampliamente estudiado y existen nu-merosos estudios observacionalesdescribiendo los efectos adversosasociados; la toxicidad retiniana seestima que aparece en aproximada-mente un 30% de los casos aunque la

incidencia varía desde un 4 a un 60%según las series; la incidencia de reti-nopatía por interferón es mayor enpacientes que suman diabetes e hi-pertensión arterial como factores deriesgo o potenciadores. La forma mástípica de retinopatía asociada a inter-ferón es benigna, transitoria y, en lamayoría de los casos, asintomática ysin efecto visual residual; los hallaz-gos del fondo de ojo más frecuentesson: exudados algodonosos, hemorra-gias retinianas y microaneurismasmayoritariamente localizados alrede-dor del disco óptico (en torno a dosdiámetros de disco). Puede acompa-ñarse, en los casos más severos, dehiperemia del disco óptico, edemamacular e isquemia retiniana en cuyocaso la visión sí podría afectarse. Loque sí parece estar claro es que la hi-pertensión arterial y la diabetes seríanlos factores de riesgo más importan-tes relacionados con la predisposi-ción/mayor frecuencia de aparición deretinopatía por interferón así como lostratamientos en los que se asocia ri-bavirina por su acción sinérgica encombinación con el interferón (la riba-virina en monoterapia no asocia toxi-cidad retiniana) (nivel de evidencia3, grado de recomendación C).

Con mucha menos frecuencia (hallaz-gos atípicos) se han descrito otrosefectos adversos asociados a interfe-rón; entre los vasculares retinianosencontramos casos de neovasculari-zación coroidea, vasoespasmo, glau-coma neovascular y oclusiones vascu-lares retinianas. Hayasaka sugiereque dichos hallazgos pueden ser frutode una relación casual dada la falta deuna relación entre el inicio del trata-miento y la aparición de los mismos yque debe estudiarse más en profundi-dad.

20

16 Retinotoxicidad


21


No existe consenso en cuanto a la ne-cesidad de realizar screening de reti-nopatía por interferón, pero la mayo-ría de los autores creen que no seríanecesario dada la buena evolución ypronóstico visual en la mayoría de loscasos; lo que sería discutible es simerece la pena realizarlo en aquellos

pacientes con hipertensión y diabetesque reciben tratamientos combinadoscon ribavirina e interferón alfa, dondeel riesgo tanto de desarrollar retinopa-tía como de tener una forma más se-vera de la misma es ostensiblementemayor.


22

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23


1.4. Drogas causantes de edema macular cistoide

El uso de los siguientes fármacos sisté-micos se ha asociado con la aparición deedema macular cistoide (EMC)

1:

1.4.1. TIAZOLIDINEDIONAS (TZD)

Las TZD son antidiabéticos orales (ADO)que se emplean en pacientes con diabe-tes mellitus tipo 2; este grupo incluye larosiglitazona y la pioglitazona. El pri-mero en proponer una asociación entreel uso de TZD y la aparición de edemamacular fue Colucciello.

2Más adelante,

otros autores han relacionado el uso deTZDs no solo con la aparición de EMCde novo, sino también con el empeora-miento del edema macular diabéticoprevio (Nivel de evidencia 2b, gradode recomendación B),

3,4señalando

como posible causa un aumento en laproducción de factor de crecimientovascular endotelial. En caso de sospe-cha de EMC secundario al uso de estosfármacos se recomendará a su endocri-nólogo la sustitución de las TZDs porotros ADO, ya que su retirada se ha aso-ciado con la resolución del edema.

1

1.4.2. FINGOLIMOD

Fármaco inmunomodulador aprobadopara el tratamiento de la esclerosis múl-tiple. El desarrollo de EMC secundario alfármaco es dosis-dependiente, apare-ciendo en el 0,5% de los pacientes quetoman la dosis aprobada por la FDA (0,5mg), así como en el 1% de los sujetosque toman 1,25 mg de fingolimod.

5Se

aconseja revisión oftalmológica entodo paciente que tome el fármaco alos tres meses de iniciar la terapia,dado que el EMC suele aparecer a las12 semanas de comenzar su adminis-tración.

1En caso de EMC por fingoli-

mod se sugerirá a su neurólogo la sus-pensión del fármaco.

1.4.3. TAXANOS

Quimioterápicos antimitóticos emplea-dos en oncología, entre los que seencuentran el paclitaxel y el docetaxel.Ambos fármacos se han asociado con laaparición de EMC (Nivel de evidencia4, grado de recomendación D).

6,7Este

edema suele ser bilateral, sintomático,quístico bajo OCT y angiográficamentesilente (Figuras 4 y 5)

Figura 4. OCT de paciente en tratamiento conpaclitaxel (imagen superior). El mismo paciente almes de suspender el tratamiento (imageninferior) (cortesía del Dr. Marcos J. Rubio Caso)).

Figura 5. AGF del caso anterior. Ausencia deexudación a nivel macular (cortesía del Dr.Marcos J. Rubio Caso).


Se ha postulado que los taxanos pudie-ran alterar la permeabilidad de la barrerahematorretiniana, permitiendo el paso demoléculas menores que las de la fluores-ceína a su través, lo cual explicaría laausencia de fuga en la AGF. En caso deEMC se planteará a su oncólogo sustituirel fármaco por otro. De no ser posible, seha sugerido el uso de acetazolamida víaoral, así como el de corticoides/antiinfla-matorios no esteroideos tópicos para eltratamiento del EMC.

1

1.4.4. TAMOXIFENO

Modulador selectivo de los receptoresestrogénicos que ejerce un efectoantiestrogénico, empleado en el trata-miento del cáncer de mama. El primeroen proponer una asociación entre el usode tamoxifeno y la aparición de edemamacular fue Kaiser-Kupfer.

8Más adelan-

te, otros autores han confirmado dicharelación; la aparición de EMC será dosis-dependiente (Nivel de evidencia 3,grado de recomendación C).

9El

edema suele ser bilateral y angiográfica-mente visible. El examen funduscópicosuele mostrar puntos blancos-amarillen-tos en el área macular (cristales refrin-gentes); estas lesiones se visualizanmediante OCT a nivel de la retina inter-na. Al suspender el fármaco el edemasuele resolverse; en casos resistentes,el tratamiento con bevacizumab intraví-treo puede ser eficaz (Nivel de eviden-cia 4, grado de recomendación D).

1

1.4.5. INTERFERONES

Existen diversos tipos de interferones(�alfa, beta, gamma�) que se empleanpara patologías muy heterogéneas (tra-

tamiento de diversos cánceres, hepati-tis C crónica, esclerosis múltiple …). Suuso se ha relacionado con la apariciónde EMC (Nivel de evidencia 4, gradode recomendación D).

10,11En caso de

edema, se recomendará la suspensióndel fármaco al médico que lo pautó

1.

1.4.6. NIACINA

La niacina (ácido nicotínico) seemplea en el control de la dislipemia ehipercolesterolemia. Su ingesta se harelacionado con la aparición de EMC deforma dosis-dependiente (Nivel de evi-dencia III, grado de recomendaciónC).

12,13El edema suele ser bilateral y la

OCT muestra espacios quísticos típicosdel EMC; sin embargo, la AGF no mues-tra fuga. En caso de edema secundarioa la toma de niacina, se recomendará lasuspensión del fármaco.

1

1.4.7. OTROS FÁRMACOS

Otros muchos fármacos se han relacio-nado con la aparición de EMC (nivel deevidencia IV, grado de recomenda-ción D). Entre ellos podemos destacarla zidovudina,

14empleado en el trata-

miento de infección por VIH; la rifabuti-na,

15usado en el tratamiento de infec-

ción pulmonar por Mycobacteriumavium; la acitretina,

16pautada en

pacientes con psoriasis; el imatinib,17

quimioterápico empleado en el trata-miento de leucemia mieloide crónica; elrituximab,

18usado en granulomatosis

de Wegener; o el fluconazol.19En caso

de edema macular iatrogénico se reco-mendará la suspensión del fármaco cau-sante al facultativo que lo pautó.

1

24

16 Retinotoxicidad


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1.5. Drogas causantes de pliegues retinianos

Son infrecuentes los medicamentosque administrados por vía sistémicapueden causar pliegues retinianos:

1.5.1. TOPIRAMATO

El topiramato es un monosacárido sul-famato sustituido aprobado en 1995como medicamento antiepiléptico, quese utiliza en pacientes con crisis parcia-les refractarias a otros tratamientos y,ocasionalmente, para prevenir ataquesde migraña.

Entre sus efectos secundarios ocula-res, además de conjuntivitis, diplopía ynistagmo, se ha descrito el cuadro clá-sico de miopía, glaucoma de ángulocerrado y pliegues retinianos (Figura6).

1No obstante, se ha descrito un

caso de maculopatía pura por topira-mato, con pliegues retinianos pero sinasociar los otros dos componentes dela triada.

2

Aunque la causa se desconoce, pareceque el topiramato induciría un síndro-me de efusión cilio-coroidea, con cie-rre angular y desplazamiento hacia

delante del diafragma irido-cristalinia-no, lo que provocaría miopización ypliegues retinianos. El engrosamientocoroideo también podría reducir el áreadel complejo membrana de Bruch/EPRcausando una redundancia de la retinasuprayacente y la consiguiente forma-ción de estrías retinianas.

3,4Hasta la

fecha son pocos los casos descritosde pliegues retinianos secundarios atopiramato.

1-8El cuadro se desarrolla

entre uno y 14 días (media de seisdías) después de iniciarse el tratamien-to con la droga a dosis de 25 a 100mg/día (mediana 50 mg).

9La presen-

cia de pliegues en la membrana limi-tante interna (MLI) asociados a laadministración de topiramato se consi-dera un marcador de toxicidad pordicho fármaco.

6Tras la retirada del fár-

maco, y coincidiendo con la restaura-ción de la profundidad de la cámaraanterior, dichas estrías maculares sue-len resolverse completamente sin pér-dida de visión, lo que indica un relaciónde causalidad. No obstante, para evitarpotenciales efectos adversos no ocula-res, la suspensión del fármaco debeser coordinada con el médico prescrip-tor.


recomendación C).

1.5.2. OTRAS SULFONAMIDAS

Además del topiramato, otros derivadossulfonamídicos han sido informados co-mo causantes de un cuadro clínico simi-lar, con pliegues radiales maculares querevierten si se reconocen precozmentey la droga es suspendida. Este grupo defármacos incluiría acetazolamida, hi-droclorotiacida, indapamida, clortali-dona, sulfasalazina, sulfapiridina ytrimetoprima.

10-19 Recientemente, se

han descrito pliegues retinianos secun-darios a darunavir, un antirretroviralque contiene un grupo sulfonamida en

26

Figura 6. Pliegues retinianos maculares en unpaciente en tratamiento con topiramato.

16 Retinotoxicidad


27


su estructura y que se utiliza para tratarla infección por el virus de la inmunode-ficiencia humana (VIH-1).

20(Nivel de

evidencia 3, grado de recomendaciónC).

1.5.3. CISPLATINO

El cisplatino (cis-diamino dicloro platinoII) es un agente quimioterápico muyefectivo en el tratamiento de una granvariedad de enfermedades neoplásicas.

Además de los efectos nefrotóxicos,ototóxicos, neurotóxicos, mielosupreso-res y de su toxicidad gastrointestinal, latoxicidad visual por cisplatino es bienconocida,

17,18e incluye retinotoxicidad.

19-

21 Ésta ha sido informada tanto en adul-

tos como en pacientes pediátricos, yconsiste en una disfunción de conos,anormalidades de la percepción cromá-tica e isquemia retiniana.

22(Nivel de

evidencia 3, grado de recomendaciónC).


28

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1.6. Retinotoxicidad sin cambios visibles en el fondo de ojo

Distintos fármacos empleados por vía sis-témica producen alteraciones retinianasobjetivables en el fondo de ojo. Por elcontrario, existen medicamentos sistémi-cos que pueden provocar afectación reti-niana cambios visibles funduscópicamen-te. Es por ello fundamental que exista unaconcienciación por parte de los oftalmólo-gos para la detección precoz de potencia-les reacciones adversas derivadas del usode fármacos sistémicos, llevando a cabopruebas de función visual para su detec-ción y monitorización.

1.6.1. DIGOXINA Y DIGITOXINA

Los glucósidos cardiacos, digoxina y di-gitoxina, son derivados digitálicos em-pleados en pacientes con patología car-diaca congestiva y arritmias cardiacas.

2

Se han asociado con disminución deagudeza visual, alteración cromática, es-cotomas centelleantes y cambios elec-trorretinográficos, todo ello sin asociarcambios objetivables en el fondo deojo.

1,2(Nivel de evidencia 4, grado de

recomendación D).

El síntoma ocular descrito con más fre-cuencia asociado a la ingesta de digitáli-cos es la alteración en la visión de loscolores confirmada con el test de Farns-worth-Munsell.

1Estas alteraciones de la

visión cromática están mediadas a tra-vés de la inhibición de la sodio-potasioATPasa.

2Parece que los conos son más

susceptibles que los bastones al efectode los glucósidos cardiacos y que éstosúltimos se recuperan más rápidamentey de una manera más completa que losconos.

1

En conjunto, los hallazgos oftalmológi-cos y electrofisiológicos demuestran

que los fotorreceptores son un objetivoprimario de los glucósidos cardiacos di-goxina y digitoxina.

1(Nivel de eviden-

cia 4, grado de recomendación D).

Los efectos adversos oftalmológicosderivados del uso de digitálicos son re-versibles tras la interrupción del fárma-co.

3,4Asimismo, dado que la asociación

con quinidina parece aumentar la toxici-dad de la digoxina, independientementede la función renal se recomienda moni-torizar cuidadosamente a los pacientesdigitalizados una vez iniciado el trata-miento con quinidina.

5,6(Nivel de evi-

dencia 2a, grado de recomendaciónB).

1.6.2. SILDENAFILO

El citrato de sildenafilo es un fármacooriginalmente destinado para uso inter-mitente en disfunción eréctil. Posterior-mente, fue aprobado para uso crónicoen sujetos con hipertensión arterial pul-monar.

7

El sildenafilo actúa inhibiendo la enzimafosfodiesterasa-5, a pesar de que no esun inhibidor específico de ésta. Las fos-fodiesterasas se encuentran en múlti-ples tejidos, salvo la fosfodiesterasa-6que se localiza en la retina donde inter-viene en el mecanismo de fototransduc-ción.


recomendación D).

Los inhibidores de la fosfodiesterasa co-mo el sildenafilo pueden actuar sobre lacascada de transducción de los fotorre-ceptores, provocando cambios reversi-bles en la percepción del color, visiónborrosa y aumento de la sensibilidad aldeslumbramiento, sin objetivarse cam-bios visibles en el fondo de ojo. (Nivelde evidencia 4, grado de recomenda-ción D).

29



El sildenafilo puede originar cambiosleves, transitorios y reversibles en elelectrorretinograma en individuos sanosque ingieran grandes dosis diarias.

8

(Nivel de evidencia 2b, grado de reco-mendación B).

El citrato de sildenafilo parece aumentarel grosor coroideo según mediciones detomografía de coherencia óptica dedominio espectral. Este hallazgo podríaser relevante debido a que el aumentodel espesor coroideo parece ser un fac-tor de riesgo para la coriorretinopatíaserosa central, habiéndose descrito pre-viamente una asociación entre los inhi-bidores de la fosfodiesterasa-5 y estapatología.

9-11(Nivel de evidencia 2a,


La dosificación de sildenafilo hasta 80mg tres veces al día parece ser segura ybien tolerada desde el punto de vistaoftalmológico en pacientes con hiper-tensión arterial pulmonar.

12La dosis cró-

nica diaria en estos pacientes no se haasociado con cambios visuales y no hatenido efectos adversos sobre la agude-za visual, sensibilidad al contraste,visión cromática, campo visual o fondode ojo.

13(Nivel de evidencia 1b, grado

de recomendación A).

Se recomienda la realización de evalua-ciones oftalmológicas en estos pacien-tes para poder diagnosticar y tratar lasposibles anomalías oculares causadaspor el sildenafilo.

9(Nivel de evidencia

3, grado de recomendación C).

1.6.3. OXALIPLATIN

Aunque afortunadamente poco frecuen-te, la toxicidad ocular puede ocurrir conquimioterápicos. Se han documentadoefectos secundarios oculares produci-

dos por compuestos de platino.14-16

(Nivel de evidencia 4, grado de reco-mendación D).

El oxaliplatino es un fármaco antican-ceroso a base de platino usado en el tra-tamiento de primera línea de pacientescon cáncer colorrectal metastásico.

14,15,17


Es complicado establecer una asocia-ción entre fármacos quimioterápicos ydaño visual, debido en parte a su bajaincidencia y a la coincidencia de múlti-ples factores simultáneos que puedenoriginar cambios en la función y estruc-tura ocular.

14,15(Nivel de evidencia 4,

grado de recomendación D).

Los pacientes deben ser interrogadosacerca de la presencia de alteracionesvisuales y, en ese caso, realizar un exa-men oftalmológico completo, incluyen-do pruebas complementarias talescomo OCT, campimetría y pruebas elec-trofisiológicas, que puedan ayudar adiagnosticar toxicidad ocular secundariaal tratamiento con quimioterápicos.

14


Derivados de su uso se han detectadodiversos cambios oculares, la mayoríatransitorios y reversibles, aunque podrí-an ser permanentes, tales como dañoretiniano y del nervio óptico, sin objeti-varse ninguna alteración visible en elfondo de ojo.

14-16(Nivel de evidencia 4,

grado de recomendación D).

El oxaliplatino, por tanto, puede ocasio-nar daños en el epitelio pigmentario dela retina (EPR) y en el nervio óptico, conpérdida visual y alteración de la visióncromática, lesiones permanentes en elelectrooculograma y visión transitoria

16 Retinotoxicidad

30


Drogas causantesde vasculopatías

retinianas

Drogas causantesde retinopatía

cristalina

Drogas causantesde retinopatía pigmentaria

31


Riesgo predecible y dosis dependiente mayor en perso-nas mayores, a partir de los 5 años de tratamiento, espe-cialmente si maculopatía previa, disfunción renal o hepá-tica.

Dosis seguras: CQ (< 2,5 mg/Kg/día; <250 mg/día). HCQ (< 6,5 mg/Kg/día; < 400 mg/día).

La CQ es el doble de tóxica que la HCQ.

Pruebas diagnósticas recomendadas: Campimetría auto-mática central tipo Humphrey 10-2, ERGmg, FAF y SD--OCT.

Recomendable visita basal y revisión anual a partir de los 5 años de seguimiento.

Dosis seguras: Clorpromazina (<1-2gr/día) y Tioridazina (<800 mg/día).

La suspensión del tratamiento previene un deterioro adi-cional pero no conlleva recuperación visual.

Ingesta diaria aceptable: 0,03 mg/kg.

Efectos reversibles dependiendo de la dosis total y tiem-po de administración.

Metanfetamina, metoxifluorano, nitrofurantoína, amioda-rona, talco.

Gentamicina > Netilmicina / Tobramicina > Amikacina / Kanamicina.

Testosterona o derivados, tamoxifeno, anticonceptivos orales.

Quinina, interferon alfa, ribavirina.

TABLA 1. Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración sistémica

CQ e HCQ-

Fenotiazinas

Tamoxifeno

Aminoglucósidos

Preparados hormonales

Otras sustancias

Otras sustancias

Cantaxantina (deri-vado de la vitamina A)

en túnel con escotoma concéntrico enla campimetría, recuperándose tras sus-pender el medicamento.

14,15(Nivel de

evidencia 4, grado de recomendaciónD).

Los médicos deben estar atentos anteposibles toxicidades al tratar con fárma-cos antineoplásicos como el oxaliplati-no, con el fin de detectar y prevenir lapotencial pérdida visual y el daño a lasestructuras oculares.

14,15,17(Nivel de evi-

dencia 4, grado de recomendaciónD). Son fundamentales los protocolos

de colaboración entre especialidades, yla realización de las pruebas oftalmológi-cas necesarias que permitan detectar ymonitorizar las potenciales reaccionesadversas a medicamentos sistémicoscon riesgo de toxicidad ocular.

18,19 (Nivel

de evidencia 4, grado de recomenda-ción D).

La tabla 1 resume los principales fár-macos que administrados de formasistemática pueden inducir toxicidadretiniana.


32

16 Retinotoxicidad

Drogas causantesde edema macular

cistoide

Drogas causantesde pliegues retinianos

Retinotoxicidad sincambios visibles en

el fondo de ojo

Tiazolidinedionas Rosiglitazona y pioglitazona.

Fingomilod

Taxanos Paclitaxel y docetaxel.

Tamoxifeno

Interferones alfa, beta y gamma.

Niacina (ácido nicotínico)

Otros: Zidovudina, rifabutina, acitretina, imatinib, rituximab y fluoconazol.

Topiramato

Otras acetazolamida, hidroclorotiacida, indapamida, clortalidona, sulfonamidas sulfasalazina, sulfapiridina y trimetoprima.

Cisplatino

Provoca disminución de la agudeza visual, discromatop-sia, escotomas centrales y alteraciones ERG.

Efectos adversos reversibles tras la suspensión del fármaco.

Sildenafilo

Oxaliplatin

TABLA 1. Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración sistémica

Digoxina


33

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Bibliografía


34

Varios fármacos administrados por víatópica han demostrado que pueden cau-sar toxicidad retiniana.

2.1. Análogos de prostaglandinas

Los análogos de prostaglandinas son fár-macos utilizados en la primera línea deltratamiento del glaucoma. Actúanaumentando el flujo de salida uveoescle-ral del humor acuoso, logrando así unadisminución de la presión intraocular.

En la actualidad, existen 5 fármacos deeste grupo utilizados para el tratamientodel glaucoma: latanoprost, travoprost,tafluprost, unoprostona y bimato-prost. Aunque el bimatoprost es unaprostamida, se suele incluir en el grupode los análogos de prostaglandinas.

Todos los fármacos de este grupo estánrelacionados con la aparición de edemamacular quístico (EMC), especialmenteen casos de riesgo aumentado para laaparición de dicha patología: afaquia,pseudofaquia con rotura de la cápsulaposterior, cirugía intraocular, uveítis,enfermedad inflamatoria retiniana, reti-nopatía diabética o enfermedad vascularretiniana.

1

El mecanismo por el que se produciríadicho edema macular sería la rotura de

la barrera hemato-retiniana y la libera-ción de prostaglandinas endógenasinducida por los análogos de prostaglan-dinas.

1,2

El EMC suele resolverse con la retiradadel fármaco y/o con tratamiento conantiinflamatorios no esteroideos (AINEs)tópicos, aunque se han descritos otrostratamientos, principalmente con corti-coides tópicos, intravítreos o subtenon.La utilización de AINEs tópicos tambiénsirve como prevención para la aparicióndel edema macular.

1,3,4

No existen ensayos controlados aleato-rizados que estudien específicamente laaparición de EMC en pacientes tratadoscon análogos de prostaglandinas. Losestudios publicados corresponden ensu mayor parte a series de casos, decohortes, o a estudios comparativosentre diversos análogos de prostaglan-dinas (nivel de evidencia 2-3, grado derecomendación B-C).

3,5-9

Aunque diversos estudios muestranuna evidencia favorable y la propia fichatécnica de estos fármacos suele reco-mendar su uso “con precaución” enpacientes con factores de riesgo para laaparición de EMC, no existe un consen-so ni un grado de evidencia concluyentepara recomendar la suspensión del tra-tamiento o la asociación de AINEs tópi-

Toxicidad retiniana inducida por fármacos

de administración tópica


35

Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración tópica

cos en pacientes pendientes de cirugíaintraocular y/o con riesgo aumentadopara la aparición de EMC.

Un reciente estudio de Chu y colabora-dores, que incluía más de 3000 ojos tra-tados con análogos de prostaglandinas,no encontró un incremento del riesgode padecer EMC tras cirugía de catara-tas.

8Una revisión de 13 estudios, con

más de 4000 ojos tratados con análogosde prostaglandinas tópicos, no encontróevidencias para recomendar la suspen-sión del uso de prostaglandinas antesde la cirugía de cataratas, pero sí reco-mienda precaución para su uso tras lacirugía en ojos con factores de riesgopara la aparición de EMC, valorando elriesgo-beneficio en cada paciente, asícomo la posible asociación de AINEstópicos.

9

2.2. EpinefrinaLa epinefrina es un fármaco agonistaalfa y beta adrenérgico, que se ha utili-zado durante muchos años para el trata-miento del glaucoma, si bien la llegadade los agonistas alfa-2, redujo su uso engran medida. También puede ser utiliza-do como agente midriático.

Debido a su mala penetración a travésde la córnea, se desarrolló la dipivalile-pinefrina o dipivefrina, que penetramejor en el ojo y posteriormente setransforma en epinefrina.

10

Ambos fármacos pueden causar EMChasta en un 20-28% de los pacientesafáquicos, con resolución del problemacon la supresión del tratamiento (nivelde evidencia 2, grado de recomenda-ción B). El teórico mecanismo de pro-ducción del edema sería la inducción desíntesis de prostaglandinas endógenaspor la epinefrina.

9-13

2.3. Beta-bloqueantes y conservantes

Los beta-bloqueantes son agentes anti-glaucomatosos utilizados ampliamentepara el tratamiento del glaucoma, queactúan disminuyendo la producción dehumor acuoso por parte del cuerpociliar.

Se han descrito un caso de aparición deEMC en un paciente tratado con beta-xolol (Nivel de evidencia 4, grado derecomendación D).

14También se publi-

có un estudio prospectivo aleatorizadoen el que se demostró que timolol seasociaba a la aparición de EMC enpacientes operados de cataratas, espe-cialmente cuando llevaba como conser-vante el cloruro de benzalconio (BAK).La presencia de BAK generaría elaumento de prostaglandinas endógenasen la cavidad vítrea y favorecería la rotu-ra de la barrera hematorretiniana. Laadministración simultánea de AINEstópicos bloquearía el mecanismo deproducción del EMC sin disminuir laacción hipotensora del timolol. (Nivelde evidencia 1b, grado de recomen-dación A).

7,15,16


36

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Bibliografía


37

3.1. Antibióticos

Los antibióticos intravítreos (IVT) se usanprincipalmente en endoftalmitis infeccio-sas, generalmente postcirugía de la cata-rata o secundarias a inyecciones intraví-treas. Aunque se han ensayado múltiplesantibióticos IVT, se van a reflejar aquí losmás utilizados y que aparecen en la guíade práctica clínica sobre endoftalmitisinfecciosa de la SERV.

3.1.1. AMINOGLUCÓSIDOS

Ya discutidos en el capítulo 1.3.1.

3.1.2. CEFALOSPORINAS

La ceftazidima es una cefalosporina detercera generación con un amplioespectro microbiológico, siendo útiltanto para gram-negativos (incluida laPseudomonas aeruginosa) como gram-positivos. Estudios experimentales enprimates y conejos han mostrado que adosis de 2,25 mg no es tóxica (dosisrecomendada en la guía SERV de endof-talmitis: 2 mg/0,1 ml); sin embargo, aligual que otros antibióticos, sí que hademostrado algún grado de toxicidad aestas dosis en ojos llenos de aceite desilicona.

1(Nivel de evidencia 2, grado


3.1.3. VANCOMICINA

Ya discutido en el capítulo 1.3.1.

3.1.4. QUINOLONAS

Las de cuarta generación, moxifloxaci-no y gatifloxacino, han demostradouna alta penetración intraocular y unamplio espectro microbiológico, si bienla vía IVT no se ha utilizado mucho. Invitro, a dosis superiores a 160 µg/0,1 ml,el moxifloxacino provoca descenso de laonda b en el ERG, así como vacuoliza-ción y desestructuración de los seg-mentos externos de los fotoreceptores.En la práctica clínica esta dosis no estóxica.

2(Nivel de evidencia 2a, grado


3.1.5. CLINDAMICINA

Con un mecanismo de acción similar alde la eritromicina, la vía IVT se haempleado en la profilaxis de endoftalmi-tis tras heridas perforantes, y ahora seextiende su uso, junto a la dexametaso-na, en el tratamiento de las retinocoroi-ditis toxoplásmicas. Aunque a dosis dehasta 1,5 mg no es tóxica, se ha gene-ralizado su uso a dosis de 1 mg/0,1 ml.(Nivel de evidencia 2b, grado de reco-mendación B).

Toxicidad retinianainducida por fármacos deadministración intravítrea


3.2. AntifúngicosLas endoftalmitis fúngicas son raras,graves, con mal pronóstico y se asociana inmunodepresión.

3.2.1. ANFOTERICINA B

Ha sido utilizada durante mucho tiempofrente a las endoftalmitis por Candida adosis de 5-10 µg/0,1 ml. Lamentablemen-te, su comercialización vehiculada en lipo-somas para hacerla menos tóxica a nivelsistémico ha hecho que se vea desplaza-da por otros antifúngicos al no poder utili-zarse por vía IVT.

3.2.2. VORICONAZOL

La anfotericina B dio paso a los triazoles.El fluconazol (10 µg/0,1 ml), a dosis altas,producía toxicidad en los segmentos ex-ternos de los fotoreceptores. El vorico-nazol tiene una dosis inhibitoria mínimamenor para especies como Candida, As-pergillus fumigatus, Histoplasma capsula-tum y Fusarium. A dosis altas puede pro-ducir áreas de necrosis retiniana, aun per-maneciendo normal el ERG. La dosis de25 µg/0,1 ml ha demostrado no provocarefectos tóxicos en la clínica.

3

3.3. Antivíricos

La vía IVT se usa en retinitis víricas, quesuelen producirse en pacientes inmuno-deprimidos. El aciclovir, que es el másantiguo, no es tóxico a dosis de 240µg/0,1 ml en inyección IVT ni a dosis de40 µg/ml en infusión de vitrectomía,pero su uso clínico se ha visto desplaza-do por otros más eficaces.

3.3.1. GANCICLOVIR

Es el de elección en retinitis por citome-galovirus (CMV). En modelos animales, adosis de 200 µg/0,1ml, no es tóxico.

Tampoco en ojos vitrectomizados y llenosde aceite de silicona. Por encima de 300µg produce alteraciones de la onda b delERG, e incluso infartos maculares. Sinembargo, dado el mal pronóstico de algu-nas infecciones retinianas, se han utiliza-do dosis desde 400 µg hasta 5 mg conbuenos resultados.

4(Nivel de evidencia

2b, grado de recomendación B).

3.3.2. FOSCARNET

Derivado del ácido fosfónico, es útilfrente a virus del grupo herpes, tienepeor perfil farmacocinético que el ganci-clovir, por lo que requiere dosis repeti-das más frecuentes. La dosis de 2,5mg/0,1 ml ha demostrado no ser tóxicapara la retina (Nivel de evidencia 2b,grado de recomendación B).

3.4. Antiangiogénicos

Son los fármacos más utilizados por víaIVT, fundamentalmente en DMAE, EMDy OVR. Son anticuerpos monoclonalesdirigidos contra el VEGF (vascular endo-thelial growth factor), que se utilizan deforma repetida y durante periodos pro-longados.

3.4.1. BEVACIZUMAB (1,25 MG/0,05 ML)

Es un fragmento de anticuerpo monoclo-nal derivado del anterior, pero sin el factorcomún, y desarrollado específicamentepara su uso intraocular. Tampoco producetoxicidad en las células retinianas. Para sucomercialización se utilizó la dosis de 0,5mg, porque dosis superiores con el agen-te liofilizado producían reacciones infla-matorias; sin embargo, su reformulaciónen la forma líquida actual permite su usoa dosis superiores; de hecho, en estudiosclínicos en DMAE (Estudios HARBOR ySAVE) se utilizaron dosis de 2 mg sin au-

38

16 Retinotoxicidad


39

Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración intravítrea

mentar los efectos tóxicos o adversos.Está aprobado para DMAE, EMD, edemamacular secundario a oclusiones venosasretinianas y neovascularización miópica.En cultivos celulares, a diferencia de be-vacizumab que lo hace a dosis más bajas,tanto ranibizumab como aflibercept nodescienden el potencial de membranamitocondrial hasta que no alcanzan valo-res 10 veces superiores a los usados enclínica y, por tanto, son incapaces por símismos de producir apoptosis celular (Ni-vel de evidencia 3, grado de recomen-dación C).

3.4.2. RANIBIZUMAB (0,5 MG/0,05 ML)

Es un fragmento de anticuerpo mono-clonal derivado del anterior, pero sin elfactor común, y desarrollado específi-camente para su uso intraocular. Tam-poco produce toxicidad en las célulasretinianas. Para su comercialización seutilizó la dosis de 0,5 mg, porque dosissuperiores con el agente liofilizado pro-ducían reacciones inflamatorias; sinembargo, su reformulación en la formalíquida actual permite su uso a dosis su-periores; de hecho, en estudios clínicosen DMAE (Estudios HARBOR y SAVE)se utilizaron dosis de 2 mg sin aumen-tar los efectos tóxicos o adversos. Estáaprobado para DMAE, EMD, edemamacular secundario a oclusiones veno-sas retinianas y neovascularizaciónmiópica. En cultivos celulares, a dife-rencia de bevacizumab que lo hace adosis más bajas, tanto ranibizumab co-mo aflibercept no descienden el poten-cial de membrana mitocondrial hastaque no alcanzan valores 10 veces supe-riores a los usados en clínica y, por tan-to, son incapaces por sí mismos de pro-ducir apoptosis celular (Nivel de evi-dencia 3, grado de recomendaciónC).

3.4.3. AFLIBERCEPT (2 MG /0,05 ML)

Es una proteína de fusión soluble con in-dicación en DMAE, EMD, edema macularsecundario a oclusión venosa retiniana yneovascularización miópica. Su mayor vi-da media permite su administración bi-mensual. Su toxicidad celular en cultivoses similar a los anteriores.

6(Nivel de evi-

dencia 3, grado de recomendación C).

Los efectos adversos oculares de los an-ti-VEGF, si excluimos aquellos relaciona-dos con la inyección intraocular (endoftal-mitis, desprendimiento de retina, etc),son muy poco frecuentes. La tasa de uve-ítis es muy baja, por ejemplo el 0,4 % enel estudio HARBOR donde se utilizabandosis altas de ranibizumab (2 mg) enDMAE; en el estudio CATT e IVAN, dondese comparaba bevacizumab y ranibizu-mab, también en DMAE, es inferior al 1%. La hemorragia retiniana se sitúa entreel 0,2 y el 0,5 % en el estudio VIEW, don-de se utilizaba ranibizumab y aflibercepten DMAE.

7Estas complicaciones son

agudas y se producen inmediatamentetras la aplicación del fármaco, si bien hayotras que probablemente estén relaciona-das con su uso crónico.

La progresión del componente atrófico enla DMAE húmeda es más frecuente en elrégimen mensual, en los pacientes demayor edad y en aquellos que ya tienenun componente geográfico en el ojo adel-fo, siendo un factor protector el bloqueoen la AGF o la adhesión vitreomacular.Probablemente, hay factores constitucio-nales sobre los que actuaría el efecto delfármaco (estudio CATT, en DMAE).

8No

se encuentran diferencias en la evoluciónde la atrofia entre los distintos fármacos,

9

y por último los estudios experimentalessobre cultivos celulares de epitelio pig-mentario no demuestran toxicidad.

10


La inyección intraocular produce unaumento transitorio de la PIO, volviendoa los valores previos a los 30-60 minu-tos; sin embargo, desde el año 2007 sehan descrito aumentos permanentes depresión intraocular, entre un 3,4 y un11% de los pacientes, incluso se haevaluado el riesgo de cirugía antiglauco-matosa, que es 2,4 veces más alta enaquellos que han recibido más de 9inyecciones.

11

Hasta el momento existen publicacio-nes que implican tanto a bevacizumabcomo a ranibizumab (probablementeporque el aflibercept ha aparecido mástarde) y tanto en su uso en DMAE comoen diabéticos.

Los factores de riesgo descritos en dis-tintas publicaciones son: antecedentede glaucoma, elevado número de inyec-ciones (más de nueve de media), mayorfrecuencia en varones e intervalos entreinyecciones menores de ocho semanas.Los posibles mecanismos serían el blo-queo de la maya trabecular por gotitasde silicona que contaminan las jeringasde plástico (utilizados como lubricantespor algunos fabricantes), la formaciónde agregados con alto peso molecular(dímeros o trímeros, especialmente conbevacizumab) y/o el efecto tóxico direc-to en la malla trabecular, ya que éstacontiene receptores del factor comúnde la inmunoglobulina G.

12

3.5. Ocriplasmina (0,125 mg/0,1 ml)

Es un fragmento de plasmina humanaproducido con tecnología ADN recombi-nante, con actividad contra la fibronecti-na y la laminina, capaz de inducir un des-prendimiento posterior de vítreo (DPV).pero es una proteasa inespecífica que

lisa la unión localizada después de unalisina o un residuo de arginina.

Se ha aprobado su uso en algunos sín-dromes de tracción vítreo-macular sinto-máticos y agujeros maculares. Apartede los síntomas del DPV inducido (meta-morfopsias y fotopsias) y las complica-ciones derivadas del mismo (hemorra-gias, roturas retinianas, etc), produce,con frecuencia, la desaparición transito-ria de la línea elipsoide en la OCT y laacumulación de líquido subretiniano.Ambos signos, que son transitorios,indicarían efectividad en la acción delenzima y son los responsables de pro-ducir disminución de visión transitoriaen el 5,6 % y discromatopsia en el 2 %de los pacientes (visión amarillenta), lamitad de ellos con descenso en la ampli-tud de las ondas a y b del ERG, que tar-dan entre tres y seis meses en recupe-rarse.

En la misma línea y posteriormente a sucomercialización, se han descrito casosde pérdida de visión aguda e importan-te, con alteración en la capa de elipsoi-des en la OCT, con recuperación parcialde la agudeza visual, reducciones con-céntricas de campo visual, disminuciónde la luminosidad y reducción de la fun-ción fotópica y escotópica (nictalopía,discromatopsias) que indican una altera-ción difusa de los fotoreceptores. Todosestos síntomas señalan una afectacióndifusa retiniana y se engloban en la reti-nopatía aguda por ocriplasmina.

13

Probablemente, sea debida a que laocriplasmina actúa sobre la lamininapresente en la membrana de Bruch,matriz entre fotoreceptores, la membra-na limitante interna, y las capas plexifor-mes interna y externa; además, es unaproteasa inespecífica que lisa la uniónlocalizada después de una lisina o unresiduo de arginina y, por lo tanto,

40

16 Retinotoxicidad


41

Toxicidad retiniana inducida por fármacos de administración intravítrea

puede actuar sobre otras estructuras.14

(Nivel de evidencia 3, grado de reco-mendación C).

3.6. Miscelánea

Hay otros fármacos IVT que se usanmuy esporádicamente o están comen-zando a utilizarse para nuevas indica-ciones.

3.6.1. METOTREXATE (400 µG/0,1 ML)

Agente antineoplásico y antiinflamatorioque se ha utilizado en linfoma intraocu-lar primario (LIOP), en algunos casos deuveítis y en retinopatía diabética prolife-rante. Disminuye la purina y timidinabloqueando la síntesis de DNA, RNA yproteínas. En experimentación animal,tanto en el ERG como en los exámeneshistológicos, se demostró que dosis de400 µg/0,1 ml no eran toxicas para nin-guna célula retiniana, incluso si se repe-tían. Sí ha demostrado toxicidad cuandose ha empleado combinado con otrosquimioterápicos intraoculares (5-FU,doxorubicina, thiotepa,..). En humanostambién se ha utilizado esta dosis, sien-do su principal complicación la epitelio-patía corneal (58%), si bien se han des-crito otros efectos adversos tales comocataratas, maculopatías y atrofia del ner-vio óptico, siendo difícil aislarlas de laenfermedad subyacente. En ojos vitrec-tómizados y con aceite de silicona notiene efectos adversos, incluso a dosisde hasta 1200 µg. (Nivel de evidencia2ª, grado de recomendación B).

3.6.2. MELFALAN

Es un agente alquilante utilizado en múl-tiples neoplasias. En oftalmología se uti-liza para casos de retinoblastoma avan-

zado y/o con siembra vítrea. Se ha estu-diado su efecto en el ERG y cortes his-tológicos de retinas de conejos, estable-ciendo como dosis no tóxica los 5,9µg/0,1 ml (incluso en perfusión devitrectomía a dosis de 5 µg/ml). Se hanutilizado en humanos dosis de 20 a 50µg para casos muy avanzados de retino-blastoma, con el fin de evitar la enucle-ación. Así, dosis de 23 µg no demues-tran toxicidad en el ERG; sin embargo,30 µg/0,07 ml han revelado toxicidadhistológica, clínica (fondo de ojo en sal ypimienta) y electroretinográfica.

Recientemente se ha utilizado en el lin-foma intraocular primario a dosis de 10µg/0,1ml, con resultados esperanzado-res y con menos inyecciones (4-6/año)que con el Metotrexate (4-6 inyeccionesaño, frente a las 24-25 del Metotrexatey Rituximab) y el Rituximab (24-25inyecciones /año), sin efectos tóxicosaparentes.

15(Nivel de evidencia 2ª,


3.6.3. RITUXIMAB (1 MG/0,1 ML)

Es un anticuerpo monoclonal anti CD20utilizado por vía IVT en algunos casos deLinfoma Intraocular Primario (LIOP). Enconejos, dosis de hasta 1 mg/0,1 ml noeran tóxicas. En humanos es la dosisutilizada y no ha mostrado toxicidad reti-niana, incluso cuando se han utilizadopautas con múltiples dosis. (Nivel deevidencia 2ª, grado de recomenda-ción B).

3.6.4. ACTIVADOR TISULAR DEL

PLASMINÓGENO (RTPA) (25-100 µG)

Respecto al activador tisular del plasmi-nógeno, se ha ensayado su toxicidad enanimales con dosis de hasta 50-100 µg,produciéndose pequeñas reaccionesinflamatorias. Su uso en hemorragias


subretinianas maculares recientes hademostrado que las dosis intravítreasde 25-100 µg son seguras, inclusoteniendo en cuenta que suele adminis-trarse combinado con gas y un anti-VEGF. Se inyectan 0,02-0,05 ml, partien-

do de una concentración de 200 µg/0,1ml.


recomendación C).

La tabla 2 resume las dosis recomenda-das de diferentes fármacos intravítreos:

42

16 Retinotoxicidad

Fármaco Dosis Fármaco Dosis

Amicacina 400 µg/0,1 ml Dexametasona 400 µg/0,1 ml

Tobramicina 200 µg/0,1 ml Bevacizumab** 1,25 mg/0,1ml

Ceftazidima 2 mg/0,1 ml Ranibizumab 0,5 mg/0,05 ml

Vancomicina 1 mg/0,1 ml Aflibercept 2 mg/0,05 ml

Moxifloxacino 160 µg/0,1 ml Ocriplasmina 125 µg/0,1 ml

Clindamicina 1 mg/0,1 ml Metotrexate 400 µg/0,1 ml

Voriconazol 50 µg/0,1 ml Melfalan*** 10-20 µg/0,1 ml

Ganciclovir 200 µg- 2 mg/0,1 ml Rituximab 1 mg/0,1 ml

Foscarnet 2,4 mg/0,1ml rTPA 50 µg/0,025 ml

Triamcinolona* 2-30 mg/0,05-0,1ml

TABLA 2. Dosis recomendadas de fármacos intravítreos

Dosis intravítreas19

* El alcohol benzilo que lleva es tóxico retiniano.** Único antiVEGF, no aprobado para su uso intravítreo.***Linfoma intraocular primario 10 µg/0,1 ml y Retinoblastoma son siembra intravítrea 20 µg/0,1 ml


43

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Bibliografía


44

4.1. Perfluorocarbonadoslíquidos

Los denominados manipuladores quirúrgi-cos son, a día de hoy y fundamentalmen-te, los perfluorocarbonos líquidos (PFCL),cuyo desarrollo inicial fue como sustituti-vos sanguíneos por su capacidad de trans-portar oxígeno, siendo Stanley Changquien impulsó su uso en oftalmología en1987.

1Desde entonces se vienen utilizan-

do debido a sus propiedades físico-quími-cas que los hace únicos como manipulado-res intra-quirúrgicos. Todos ellos son líqui-dos sintéticos trasparentes con una eleva-da tensión superficial, un peso específicoque duplica el del agua, un índice de refrac-ción aproximado de 1,3, inmiscibles enagua y aceite de silicona (SiO) y con unabaja viscosidad, lo que permite inyectarlosy extraerlos del ojo fácilmente a través decánulas finas.

2

Los PFCL se emplean para facilitar ciertasmaniobras durante la cirugía vitreorretinia-na, ya que al ser más pesados que el agualogran, por ejemplo, aplanar la retina y dre-nar el líquido subrretiniano a través de lasroturas en los desprendimientos de retina(DR), facilitando el posterior tratamientocon láser. Además, sirven para proteger elpolo posterior en caso de luxación del cris-talino, de lentes intraoculares o en la ex-tracción de cuerpos extraños intraoculares,ayudando a reflotar dichos materiales.

También estabilizan la retina y facilitan lasmaniobras de pelado de membranas encaso de proliferación vítreo-retiniana (PVR)o de la extracción de la membrana limitan-te interna en desprendimientos de retina.

2,3

Cinco son los PFCL más usados: el C10F10o perfluorodecalina (PFD), el C8F18 o per-fluoro-n-octano (PFO), el C14F24 o per-fluoroperhidrofenantreno (Vitreon), elC12F27N o perfluorotributilamina (PFTB) yel C8F17Br o perfluorooctylbromida(PFOB)4 De ellos, el PFO tiene como ven-tajas el poseer una muy baja viscosidad,una interfaz fácilmente visible, una presiónde vapor relativamente alta, y también sudisponibilidad como un compuesto alta-mente purificado, lo que es deseable parasu uso en humanos, ya que conviene re-cordar que ninguno de ellos es sintetizadoprimariamente con fines médicos. La altapresión de vapor es una ventaja porque lafina capa de este PFCL, que inevitable-mente permanece sobre la retina duranteel intercambio fluido-aire, puede evaporar-se espontáneamente a medida que el airefluye en el ojo.

5Probablemente por ello es

el PFCL más utilizado en nuestro país, aun-que a nivel europeo y mundial se utilizatambién mucho la PFD que posee unas ca-racterísticas similares.

3

Asimismo, se ha utilizado como manipula-dor vítreo un alcano semifluorado, concre-

Retinotoxicidad secundariaa manipuladores y

tamponadores quirúrgicos


45

tamente el perfluorohexiloctano. Su fór-mula estructural es CF3(CF2)5(CH2)7CH3 ysu fórmula abreviada es F6H8. Sin embar-go, la utilización fundamental de este com-puesto ha sido como tamponador o susti-tutivo vítreo de larga duración, ya sea so-lo

6,7o combinado con SiO

8,9para tratar des-

prendimientos de retina inferiores compli-cados. Hasta donde nosotros sabemos noexisten publicaciones científicas sobre eluso de F6H8 combinado con PFO salvouna que cuestiona el componente mecáni-co de la toxicidad de los PFCL,

10pero ello

no ha impedido que se haya comercializa-do una mezcla de PFO y F6H8 de la quehan aparecido lotes tóxicos, razón por laque se incluye en este apartado. Según laempresa comercializadora, las ventajas deesta mezcla radican en un menor peso es-pecífico, manteniendo una baja viscosidady su insolubilidad en agua, y una tensiónsuperficial que previenen su paso al espa-cio subretiniano.

Los efectos tóxicos de los PFCL son muyconocidos desde los años 90, aunque engeneral se considera que estos compues-tos se toleran bien dentro del ojo inclusodurante unos días.

11En estudios realizados

sobre ojos de cerdo los compuestos PFD,PFO y PFTB mostraron ausencia de toxici-dad evaluada por microscopía óptica, mi-croscopía electrónica y mediante ERG, traspermanecer en la cavidad vítrea durantemás de tres horas.

10,12En los primeros es-

tudios realizados en ojos de conejo tam-bién se observó una buena tolerancia intra-vítrea, no registrándose cambios en elERG ni alteraciones histológicas tras seissemanas con perfluorofenantreno(Vitreon®) en la cavidad vítrea,

13mientras

que con la PFTB se observaron cambios alos dos días de permanencia.

1Además, pa-

rece ser que pequeñas burbujas de 0,1 mlde FPO inyectadas en la cavidad vítrea delconejo se toleran bien durante seis meses

y, aunque provocan la aparición de macró-fagos, no se observan alteraciones retinia-nas.

6,14

A pesar de estas controversias, son nume-rosos los estudios posteriores en modelosanimales que han descrito cambios histo-lógicos en la retina si el PFCL permaneceen la cavidad vítrea de 2 a 4 días, tales co-mo atrofia retiniana con adelgazamiento dela capa plexiforme externa, vacuolizaciónde células ganglionares, pérdida de fotorre-ceptores, respuesta macrofágica y de célu-las espumosas intrarretinianas, emulsifica-ción y formación de membranas epirreti-nianas.

15-19Además, en estudios in vitro re-

alizados con cultivos celulares la viabilidadde células del EPR disminuyó de una for-ma tiempo-dependiente al cabo de sietedías,

20lo que también se observó en culti-

vos de células ganglionares.21

La toxicidad ocular por PFCL se ha atribui-do a una combinación de toxicidad químicay mecánica. La primera se ha evaluado envarias publicaciones centradas en su rela-ción con la presencia de impurezas (com-puestos que contienen hidrógeno y enla-ces de carbono insaturados) que aparecenpor una fluoración incompleta de los hidro-carbonos (así es como se sintetizan estoscompuestos). Las impurezas más tóxicasparecen ser aquellas con mayor capacidadde generar reactividad, como pueden sercompuestos que contienen nitrógeno oaquellos con fluoro-hidrógeno.

2,14Por ello,

se recomienda que los PFCL sean alta-mente purificados, además de estar libresde CH-, dobles enlaces o productos par-cialmente fluorados.

16,22Esta toxicidad se

manifestaría como una respuesta macrofá-gica y fibroblástica.

1,14

La sospecha sobre el componente mecá-nico de la toxicidad se debe a la observa-ción de que los cambios histológicos au-mentaban cuanto mayor era el peso espe-

Retinotoxicidad secundaria a manipuladores y tamponadores quirúrgicos


cífico del compuesto, incluso con una altapurificación de los PFCL.

23Estos cambios

incluían la distorsión de los segmentos ex-ternos de los fotorreceptores, el estrecha-miento de la capa plexiforme externa e hi-pertrofia del EPR en la zona de la retina so-bre la que descansaba el PFCL.

1,21Reforza-

ba esa hipótesis la observación de cam-bios análogos en la retina superior des-pués del contacto con SiO.

12,24Sin embar-

go, se ha cuestionado esa explicación y seha propuesto que ese daño se debe a quela presencia de PFCL o SIO impiden el con-tacto de esa zona de la retina con el esca-so componente acuoso residual necesariopara que ésta realice los correctos inter-cambios metabólicos.

9,10

También se ha documentado ampliamenteque la retención de PFCL en el ojo durantemás de una semana produce una respues-ta inflamatoria importante, principalmenteen pacientes jóvenes y por supuesto enaquellos que retienen una mayor cantidadde estas sustancias.

25,26

En algunas ocasiones se produce el pasodel PFCL al espacio subretiniano tras la ci-rugía, y en esos casos se han encontradocambios del EPR y una alteración funcionalde la retina a ese nivel.

27,28La retención su-

bretiniana de PFCL es más probable queocurra en ojos con grandes retinotomías oagujeros periféricos, pero no parece afec-tar el éxito visual y anatómico cuando selocaliza fuera de la mácula, al menos du-rante períodos de seguimiento interme-dios,

28aunque se ha descrito la formación

de agujeros en la retina suprayacente a lasburbujas subretinianas.

29Por último, la re-

tención de PFCL se asocia con complica-ciones en córnea y segmento anterior,más probables en pacientes afáquicoscuando se mantiene el PFCL en contactodirecto con el endotelio corneal.

30,31A ese

nivel se produce también una reacción in-flamatoria con fibrina que puede durar 1-2

semanas y, si se mantienen varias sema-nas, se produce dispersión y respuestamacrofágica.

2Además, esta toxicidad se

ha comprobado en ojos de conejo dondese produce una pérdida de endotelio cor-neal en la zona de contacto, con engrosa-miento y opacificación corneal.

32

En los últimos años, la toxicidad por PFCLha preocupado especialmente debido atres episodios de toxicidad retiniana gravee irreversible causadas por PFO, y que hancausado más de un centenar de ojos cie-gos en España. El primero se debió a unPFO con el nombre comercial de Merocta-ne® (Meran, Turquía) y afectó a siete pa-cientes notificados a las autoridades sani-tarias chilenas, junto con cuatro casos no-tificados a la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios (AEMPS)en 2013, aunque no se documentaron enartículos científicos y la causa no se aclarócompletamente. El mismo problema apa-reció a gran escala en 2015, ya que 117 pa-cientes españoles y varios pacientes euro-peos se vieron afectados por la toxicidadde otro PFO de la marca AlaOcta® (AlaMe-dics, Alemania).

33,34Finalmente, cuatro pa-

cientes más se han visto afectados en2017 por la toxicidad del Bio Octane Plus® (Biotech Ophthalmics, India), que contie-ne una mezcla de un 90% de PFO y un10% de F6H8.

El cuadro clínico de retinotoxicidad por PFOdespués de una cirugía sin complicacionesfue descrito por un grupo de expertos de-signados por la SERV y la AEMPS. Los prin-cipales perfiles clínicos observados fueron:agudeza visual muy baja el día después dela cirugía; atrofia del nervio óptico; áreas denecrosis retiniana aguda que podrían con-ducir a agujeros retinianos de distintos ta-maños y a la aparición y/o recidiva de DRs,y oclusión vascular retiniana arterial y/o ve-nosa con hemorragias que, a veces, termi-naban en PVR severa (Figura 7).

46

16 Retinotoxicidad


47


Algunos casos presentaron inflamación severa postoperatoria precoz y/o rubeosisiridis (Figura 8).

33-35

Figura 7. Aspecto del fondo de ojo y OCT en algunos casos de toxicidad por PFCL (Cortesía de losDres. Miguel Ángel Serrano García y Miguel Ruiz Miguel)

Figura 8. Atrofia retiniana y rubeosis iridis secundarias a toxicidad por PFCL (Cortesía del Dr. MiguelRuiz Miguel)


En el caso del AlaOcta®, por el momen-to, los estudios llevados a cabo por el IO-BA de la Universidad de Valladolid han lo-grado identificar la presencia de produc-tos de oxidación del PFO (el ácido per-fluoroctanoico y el dodecafluoro-1-hepta-nol), así como productos derivados delbenceno, cuya toxicidad es conocida.

34

En base a la información que dispone-mos, estos productos comerciales fue-ron autorizados para su venta en el mer-cado europeo tras realizar los correspon-dientes tests de citotoxicidad, llevados acabo por empresas especializadas me-diante procedimientos aceptados por laUE y las Normas Internacionales ISO so-bre la evaluación biológica de los produc-tos sanitarios (ISO 10993) y de evalua-ción de implantes oftálmicos (ISO16672). Es importante destacar que losestudios de AlaOcta® y Bio OctanePlus® fallaron por distintos motivos reco-gidos en publicaciones científicas,

34lo

que pone de manifiesto la necesidad demodificarlos.

En conclusión, los PFCL son unas herra-mientas útiles y seguras en la cirugía vi-treorretiniana, pero deben ser extraídosal final de la misma, ya que su permanen-cia en la cavidad vítrea se asocia con laaparición de inflamación y alteracioneshistológicas (Nivel de evidencia 2, gra-do de recomendación B). Pero, ade-más, hay que promover una modificaciónde la normativa europea que los regulacon el fin de aumentar la bioseguridad deestos compuestos.

4.2. Cromovitrectomía

El término se refiere al uso de colorantesvitales durante la cirugía vitreorretinianapara identificar el vítreo, membranas epi-rretinianas (MER) y la membrana limitan-

te interna (MLI). Ello ha permitido dife-renciar tejidos prácticamente transparen-tes y disminuir el trauma quirúrgico me-jorando los resultados. En el año 2000comenzó a usarse el Verde Indocianina(ICG) para teñir la MLI. En los últimosaños ha ido cayendo en desuso debido ala toxicidad demostrada y a la apariciónde alternativas mejor toleradas como elAzul Tripán (TB), Azul Brillante (BB) yotros como el Azul Patente (PB) y VerdeInfracianina (IFCG).

Hay 2 métodos para usarlos:

- Método seco: tras intercambio liqui-do-aire, dejándolo “gotear” sobre laretina, con lo cual se logra una ma-yor exposición de la retina al colo-rante, pero también causa mayortoxicidad.

- Método húmedo: con la cavidad ví-trea llena de suero salino balancea-do (BSS). En este caso el colorantetiene mucho menos contacto con lasuperficie de la retina, ya que se di-luye en la cavidad vítrea. Para au-mentar su depósito sobre el poloposterior se ha recurrido a diluir elcolorante en suero glucosado, in-yectarlo frio ó con solventes que au-menten su densidad como el Polie-tilenglicol (PEG).

Es importante inyectar los colorantes len-tamente, controlando la presión de infu-sión y manteniendo cierta distancia conla retina para evitar traumatizarla duranteel procedimiento.

4.2.1. VERDE INDOCIANINA (ICG)

Produce una buena tinción de la MLI. Seusa a concentraciones de entre 0.025%y 0.05%. Sus efectos tóxicos son dosisy tiempo dependientes. Pueden producir

48

16 Retinotoxicidad


49


daño de fotorreceptores y atrofia deEPR, así como lesión del nervio óptico

36-

39. Tras la exposición a la luz, la MLI teñi-da con ICG aumenta su rigidez y se faci-lita el pelado.

La toxicidad se relaciona con concentra-ciones altas de la solución, osmolaridadinferior a 270mOsm, exposición a la luz ytiempos prolongados de contacto con eltejido

40-42. Se ha propuesto reducir la con-

centración al 0.05% con una osmolaridadde 290 mOsm y un tiempo de exposiciónde 30 seg para evitar toxicidad sobre elEPR. En 2007 Rodrigues publicó un Me-tanálisis con 837 ojos en los que conclu-ye que con el uso de ICG para el peladode MLI en la cirugía de agujero macularse obtienen similares resultados anató-micos, pero peores resultados funciona-les

40.

Estudios in vitro han demostrado efectostóxicos del ICG sobre cultivos de célulasganglionares y del EPR.

43,44Estudios de

experimentación animal ponen de mani-fiesto que esa toxicidad se potencia porla exposición a la luz, y se relaciona conla intensidad y la proximidad a la fuentede iluminación.

45,46Además se encontró

que producía alteraciones del campo vi-sual, inconsistencia de los resultados vi-suales y atrofia del nervio óptico.

47-50Hay

multitud de trabajos que indican buenosresultados anatómicos y visuales tras suutilización, sin embargo el uso fuera deindicación y la toxicidad han hecho quesea cada vez menos usada en favor delos nuevos colorantes, más seguros ymenos tóxicos. (Nivel de evidencia 2,grado de recomendación B).

4.2.2. VERDE INFRACIANINA (IFCG)

Produce una buena tinción de la MLI aconcentraciones de 0.05% (0.5 mg/ml).Se prepara con dextrosa al 5% obtenien-

do una solución isoosmótica. Es menostóxico que el ICG debido a la ausencia deYodo en su formulación, sin embargopuede ser fagocitado por las células delEPR, permaneciendo en su interior porlargos períodos de tiempo con el consi-guiente riesgo.

51En cultivos de células

del EPR y células ganglionares aparecensignos de toxicidad con ICG al cabo de 1min, con Brillant Blue y Bromofenol Blue(BPB) a los 5 min, y con IFCG a los 30min.

52

4.2.3. AZUL TRIPÁN (TB)

Produce una buena tinción de las mem-branas epirretinianas pero escasa de laMLI. Se ha usado también para identifi-car desgarros en la cirugía del Desprendi-miento de Retina mediante inyección su-bretiniana con cánula de 41G.

Está disponible comercialmente comoMembraneBlue® (DORC International,Zuidland, The Nederlands) al 0.15% paratinción en cirugía vitreorretiniana y comoVisionBlue® (DORC International, Zui-dland, The Nederlands), Vioron® (Fluo-ron-Geuder, Germany) ó AJL Blue® (AJLOpthalmic SA, Alava, España) al 0.06%para tinción de la cápsula del cristalino.

El MembraneBlue® viene preparado enuna solución salina tamponada con fosfa-to. Para favorecer su depósito sobre laretina se puede mezclar con suero gluco-sado al 5-10%. Estudios experimentalesindican que el ICG 0.05% subretiniano esmás tóxico que el TB al 0.15%.

36

No se han observado alteraciones en elERG tras el uso de TB, y la mayoría deestudios clínicos indican ausencia de to-xicidad para la retina y el EPR

36, 53, sin em-

bargo, otros estudios in vitro o en mode-lo animal sugieren la existencia de toxici-dad.

54, 55


50

16 Retinotoxicidad

4.2.4. AZUL BRILLANTE (BB)

Comenzó a usarse en 2006. Se utiliza aconcentraciones de 0.025%. Proporcionauna buena tinción de la MLI sin aparentetoxicidad in vivo

56,57. Es más hidrosoluble

que el ICG y el IFCG, por lo que tiene me-nos capacidad de penetración en los teji-dos oculares. No se han encontrado alte-raciones del ERG tras su uso

58. En estu-

dios preclínicos en primates, no se en-cuentran cambios patológicos con mi-croscopia óptica (MO) y microscopía elec-trónica (ME).

56

Estudios in vitro muestran que en tiem-pos de exposición de 5 min con TB 0.15%y BB 0.025% no aparecen efectos tóxicosen el EPR.

59Esto apoyaría la seguridad de

los preparados comerciales de BB (Bri-llant Peel® Fluoron-Geuder, Germany) yTB (MembranBlue®). Otros autores co-mo Yuen ó Balaiya encuentran toxicidaden cultivos de EPR y células ganglionarestras exposición al BB en altas concentra-ciones ó durante tiempos mayores de 5min.

60,61Además, al igual que ocurre con la

ICG, la toxicidad puede verse potenciadapor la exposición a la luz.

62,63

El preparado comercial MembraneBlueDual® (DORC International, Zuidland, TheNederlands) combina azul tripán al 0,15%+ BB al 0,025% + PEG al 4%. Además defavorecer la tinción por su mayor viscosi-dad y densidad, la toxicidad del TB se vereducida por el polietilenglicol.

59

El preparado comercial ILM-Blue® (DORCInternational, Zuidland, The Nederlands)combina BB 0.025% con PEG 4%.

ICG puede inducir y BB puede protegercontra la apoptosis. Recientemente, unestudio in vitro demostró que la ICG pue-de inducir la apoptosis en las células RPEen cultivo mediante una sobreexpresiónde BAX, un marcador pro-apoptótico, y re-ducir la expresión de Bcl-2, un marcador

anti-apoptótico. Por otra parte, el mismoestudio mostró que BB tiene exactamen-te el perfil opuesto, el aumento de la ex-presión de Bcl-2, que podría proteger lascélulas RPE contra la apoptosis.

44

4.2.5. AZUL PATENTE (PB)

Desde el año 2003 está autorizado en laUnión Europea para tinción de la cápsu-la de cristalino al 0.24% (Blueron®,Fluoron-Geuder, Germany). Se ha usadofuera de indicación en cirugía vítreo-reti-niana. Tiene una moderada afinidad porlas membranas epirretinianas y pobrepor la MLI. Parece ser menos tóxico queel TB, ya que tras 2 min de exposiciónno se han detectado alteraciones en elERG, y al inyectarlo subretiniano produ-ce menos alteraciones que el TB.

64

4.2.6. AZUL BROMOFENOL (BPB)

A concentraciones del 0.2% produceuna tinción azul oscuro tanto de la cáp-sula del cristalino, como de la superficieretiniana. Schuetauff y col. demostraronque no había efecto tóxico en ojos deratas incluso tras 7 días de permanen-cia.

65Estudios in vitro muestran resulta-

dos similares al Brillant Blue en cuanto atoxicidad, apreciándose alteraciones alcabo de 5 min en cultivos de células deEPR y células Ganglionares.

52

En un estudio retrospectivo con 96 ojosen los que se analizó con ME la MLI extra-ída después de usar distintos colorantesdurante la cirugía, se vio que el uso deICG provocaba la aparición de restos celu-lares adheridos a la MLI más numerososy de mayor tamaño que cuando se usabael TB, BB, BPB ó azul Chicago (CB). Entreestos últimos cuatro colorantes no habíadiferencias significativas. Las MLI del gru-po control, obtenidas sin ningún tipo detinción eran las que presentaban menosrestos celulares adheridos.

66


51


4.2.7. FLUORESCEÍNA SÓDICA

Además de ser ampliamente utilizada víaintravenosa para la Angiografía Fluoresce-ínica, se ha empleado al 0.20% para tin-ción del vítreo. Produce una coloraciónverde-amarillenta de las fibras vítreas quefacilitan su identificación, sin que hasta elmomento se hayan comunicado efectosadversos. Se está investigando su posibleuso para tinción de MER.

67

4.2.8. TRIAMCINOLONA (TA)

No se trata propiamente de un colorante,es un corticoide sintético no hidrosuluble,pero los cristales de triamcinolona se ad-hieren al vítreo y permiten identificarlo fá-cilmente y eliminarlo de forma más com-pleta durante la vitrectomía. Una vez des-prendida la hialoides posterior, la triamci-nolona se deposita sobre el polo posteriory se ha utilizado para facilitar el pelado deMER y MLI. En España la triamcinolonade uso intravítreo está comercializado co-mo Triesence® (Alcon Lab, Forth Worth,Texas, 40mg/ml).

Los resultados acerca de la toxicidad de latriamcinolona intravítrea son contradicto-rios ya que hay publicaciones con buenosresultados clínicos y ausencia de altera-ciones morfológicas en la retina y delERG, mientras que en otros estudios seaprecian alteraciones de los segmentosexternos de los fotorreceptores y de lasinterdigitaciones fotorreceptor–EPR.

68Se

realizaron estudios in vitro y de experi-mentación animal comparando la TAcon/sin conservantes, sin que los resulta-dos fueran concluyentes, lo que indicaque pueden ser múltiples factores losque intervengan.

69,70

Hay un gran número de colorantes en es-tudio, tanto sintéticos: Violeta ácido (VA),Evans blue (EB), Indigo carmine (IC), Fastgreen (FG), Ligth green (LG), Chicago

Blue (CB), DSS, etc… así como coloran-tes naturales: Luteina, Zeaxantina, Acaifruit (Euterpe oleracea), Logwood (Hae-matoxylum campechianum) ó Cochineal(Dactylopius coccus).

62, 71-73

El Violeta ácido ha sido estudiado in vitroy en estudios animales demostrandobuena tolerancia con concentraciones de0.25-0.5 mg/ml, presentando una gran afi-nidad por la cápsula anterior y la MLI.

74Sin

embargo, varios autores reportan efectostóxicos a concentraciones menores de1,5 mg/ml en la que recientemente se hacomercializado (ala purple®, alamedics,Dornstadt/Germany).

75

DSS es una nueva cianina para tinción dela ILM, que en concentraciones del 0.25-0.5% produce una buena tinción con fluo-rescencia dentro del espectro visible ymenos toxicidad que el ICG.

76En mode-

los animales algunos de ellos como el ICy el FG ofrecen buenos resultados, conuna biocompatibilidad a nivel de retina su-perior incluso al Brillant Blue

77, pero son

necesarios nuevos estudios para determi-nar sus indicaciones, concentración míni-ma eficaz y posibles efectos adversos.

La Luteina y Zeaxantina son pigmentosnaturales del grupo de los carotenoides yestán presentes de forma fisiológica en lamácula. Tienen un color amarillo-anaranja-do y pueden actuar como colorantes de lacápsula del cristalino, vítreo y la MLI.

78Es-

tudios in vitro y de experimentación ani-mal muestran ausencia de toxicidad cuan-do se usan de forma aislada. También sehan utilizado conjuntamente con TB y BBpara disminuir la toxicidad de éstos ymejorar la tinción.

79

(Comercializados por Kemin Pharma,Barcarena, Portugal)

- Phacodyne®: Luteína 1% + TB0.04% para tinción de cápsulaanterior del cristalino


- Retidyne®: Luteína 2% + BB0.05% para tinción de MLI

- Vitreodyne®: Luteína 2% para tin-ción de vítreo

- Retidyne Plus®: Luteína 1.8 % +BB 0.05% para tinción de MLI +vítreo

- Doubledyne®: Luteína 2% + BB0.05% + TB 0.15% para tinción deILM+ MER

- Tripledyne®: Luteína 1.8% + BB0.05% + TB 0.15% para tinción devítreo + MLI +MER

En resumen, los colorantes vitales permi-ten identificar distintas estructuras ocula-res según su afinidad y facilitan la extrac-ción del vítreo, MER y MLI, haciendo lacirugía más controlada, segura y menostraumática para la retina.

Los numerosos estudios existentessobre la toxicidad del ICG hacen des-aconsejable su uso. Todos los coloran-tes vitales presentan algún grado detoxicidad que puede variar en función desu concentración, la osmolaridad de lasolución y el tiempo de permanencia encontacto con la retina, y ello hace queexista cierta disparidad de resultados enlos estudios in vitro y en modelo animal.

Las recomendaciones generales de usoincluyen:

- utilizar el mínimo volumen de colo-rante sobre el área patológica a tra-tar, evitando el contacto con retinasana.

- evitar el contacto directo con elEPR.

- tiempo de exposición menor de 1minuto.

- realizar un lavado completo delmismo de la cavidad vítrea.

-reducir la iluminación en tiempo eintensidad mientras se usen los coloran-tes, alejando en lo posible la punta delendoiluminador de la retina.

La mejor tinción del vítreo la proporcio-na la Triamcinolona, el Azul Tripán es deelección para la tinción de la MER y elAzul Brillante para la tinción de la MLI.Utilizados bien sea de forma indepen-diente o conjunta, se han mostradoseguros en la cirugía vitreorretiniana.(Nivel de evidencia 2, grado de reco-mendación B).

4.3. Aceite de silicona El aceite de silicona es un tamponador

intravítreo de larga duración, amplia yexitosamente usado desde hace másde 40 años en el tratamiento de des-prendimientos de retina complejos aso-ciados a proliferación vítreo-retiniana odesgarro gigante, retinopatía diabéticaproliferativa, traumatismo penetrante oretinitis virales, pero también en aguje-ros maculares de espesor completo.

80,81

Aunque no requiere posicionamientopostoperatorio del paciente, sí precisade una segunda intervención para la reti-rada del aceite del globo ocular. Ésta serecomienda tras un tiempo variable paramejorar la agudeza visual y reducir elriesgo de complicaciones asociadas alagente tamponador, tales como quistesde inclusión de aceite intraconjuntival,queratopatía en banda, catarata, emulsi-ficación del aceite con glaucoma secun-dario, migración subretiniana de susburbujas, reproliferación de membranasbajo la interfase del aceite y atrofia ópti-ca (Nivel de evidencia 3, grado derecomendación C).

82,83Los efectos tóxi-

cos del aceite de silicona parecendeberse a su migración y subsiguientesecuestro dentro de los tejidos oculares

52

16 Retinotoxicidad


53


(Nivel de evidencia 3, grado de reco-mendación C).

84Así, el aceite de silico-

na ha sido observado en diversas estruc-turas oculares, desde la córnea a la reti-na. Asimismo, en raras ocasiones hapodido demostrarse la progresión deburbujas de aceite de silicona hasta elSNC a través del nervio óptico, siendolos principales factores de riesgo el glau-coma preexistente y las anomalías ana-tómicas del nervio óptico.

81

Aunque la toxicidad retiniana por aceitede silicona ha sido motivo de controver-sia, varios estudios en animales deexperimentación han informado de unadegeneración retiniana secundaria aeste agente tamponador.

85,86Estudios

anatomopatológicos sugieren que lasmicroburbujas de aceite de siliconaemulsificado pueden llegar a impregnarla neuroretina, epitelio pigmentario, ner-vio óptico y malla trabecular.

87,88Cambios

microquísticos maculares en la capanuclear interna de pacientes con pérdidavisual relacionada con aceite de siliconade larga duración han sido demostradosmediante OCT.

89Además, no es infre-

cuente una pérdida visual gradual tras laextracción del aceite de silicona, estan-do normalmente relacionada con hipoto-nía postoperatoria, edema macular cis-toide, membrana epirretiniana o re-des-prendimiento de retina, si bien existenevidencias de que el aceite de siliconapodría tener una toxicidad retiniana en símismo (Nivel de evidencia 3, grado derecomendación C).

90,91De hecho, y aun

que se infravalora el problema, hasta un30% de pacientes operados con aceitede silicona por desprendimiento de reti-na no complicado, con mácula aplicada ybuena visión preoperatoria, puedenexperimentar una profunda e inexplica-da pérdida visual durante o tras la retira-da del agente tamponador.

92Se desco-

noce el mecanismo patogénico subya-

cente, pero un adelgazamiento de la reti-na interna, especialmente de la capa decélulas ganglionares y de la plexiformeinterna, ha sido informado en la mayoríade los casos y podría explicar la pérdidade visión en estos pacientes (Nivel deevidencia 3, grado de recomendaciónC).

80,93,94La duración del tamponamiento

es el único factor que se ha podido rela-cionar con la misma. En cualquier caso,y aunque se desconoce el momentoideal para la extracción del aceite de sili-cona, la detección de un adelgazamien-to precoz de la retina interna al medir suespesor mediante OCT podría ser unbuen indicador para la retirada delmismo.

92

4.4. Gases intraoculares Desde su descripción por Ohm

95en

1911, los gases intraoculares se vienenusando de forma habitual en la retinope-xia neumática y en la cirugía vitreorreti-niana del desprendimiento de retina ydel agujero macular. Se han estudiadonumerosos gases para su posible usoen cirugía intraocular, pero los más usa-dos actualmente en la práctica clínicason: aire, hexafluoruro de azufre (SF6)y perfluoropropano (C3F8).

El SF6 y el C3F8, que fueron aprobadosen 1993 por la FDA para su uso intraocu-lar, tienen una pureza superior al 99,8%y se describen como químicamenteinertes, incoloros, inodoros y no tóxicos.En los primeros trabajos se comunicóturbidez del vítreo tras inyección de SF6,perfluorocarbonados y aire.

96,97El exa-

men histológico de la retina mostróvacuolización en las capas internas, queera similar en los ojos inyectados congases expansibles y con aire. Dichoscambios eran reversibles y se atribuye-ron a artefactos durante la fijación y pre-


paración de los cortes histológicos.98,99

Aunque algunos estudios en modelosanimales no han mostrado cambioselectrofisiológicos ni en microscopíaelectrónica secundarios al SF6,

100otros

autores han demostrado que la inyec-ción intravítrea del gas hexafluoruro deazufre en el ojo de conejo puede serpotencialmente tóxica, al incrementar laconcentración vítrea de L-glutamato yprovocar disrupción de los segmentosexternos de los fotorreceptores, adelga-zamiento de las capas plexiformes inter-

na y externa, reducción del número denúcleos en las capas ganglionar y nucle-ar interna, edema y presencia de macró-fagos en las capas superficiales.

101Doi y

cols.99observaron que el C3F8 induce

adelgazamiento de la capa plexiformeexterna de la retina superior, permane-ciendo dicho cambio tras la reabsorcióncompleta del gas. Esto podría ser debi-do al efecto mecánico por la fuerza deflotación del gas y la duración delmismo, que puede inducir isquemia enla zona superior de contacto.

54

16 Retinotoxicidad


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Bibliografia


60

5.1. Fototoxicidad en cirugía vitreorretiniana

Exponer la mácula a una luz de alta inten-sidad durante la cirugía de segmento pos-terior hace susceptible de toxicidad a laretina neurosensorial y al EPR.

1Tres son

los posibles mecanismos del daño produ-cido por la luz: fotomecánico, fotoquímicoy fototérmico. El daño retiniano es acu-mulativo y relacionado con la potencia,duración de la exposición y proximidad dela fuente de luz, especialmente con lucesde longitud de onda corta (400-500 nm) ycon rayos de luz ultravioleta (<400 nm).

Las fuentes de luz comercialmente dispo-nibles para la endoluminación durante lavitrectomía no se pueden considerar to-talmente seguras para evitar provocar fo-totoxicidad.

2

Los principales parámetros a considerarson los siguientes:

5.1.1. TIPO DE FUENTE DE LUZ

Principalmente puede ser de xenon, ha-lógena o de vapor de mercurio. Pareceser que la más segura es la de vapor demercurio, ya que es la que ha demostra-do un mayor tiempo umbral para producirdaño retiniano (15 minutos en compara-ción a 12 con la de xenon y 10 con la ha-lógena a una intensidad de 8 lumen y a 4mm de la retina).

5.1.2. INTENSIDAD DE LA FUENTE DE LUZ

Es importante trabajar con una intensidadbaja para minimizar el efecto fototóxico.Con la luz de xenon se ha visto que a unaintensidad de 12 lumen el tiempo umbralpara producir daño a la retina es de 8 mi-nutos, a 8 lumen es de 12 minutos, y a 6lumen son 16 minutos. Los nuevos avan-ces en cirugía con los microscopios 3D,permiten una amplificación digital con lascámaras, sin necesidad de aumentar la in-tensidad de luz, con lo que se reduce laposibilidad de fototoxicidad durante la ci-rugía de vítreorretina.

3

5.1.3. DISTANCIA DE TRABAJO

Es importante trabajar con la fuente deluz alejada de la superficie de la retina.Se ha observado que aumentar la dis-tancia de 4 mm a 8 mm alarga significa-tivamente el tiempo umbral para produ-cir daño a la retina con todas las fuentesde luz a una intensidad de 8 lumen (ha-lógena de 10 a 33 minutos, xenon de 12a 41 minutos, vapor de mercurio de 15a 50 minutos). La luz chandelier al estarmuy alejada de la retina es muy segura,con un tiempo umbral de 4 horas a má-xima intensidad.

5.1.4. FILTRO DE LA FUENTE DE LUZ

Es muy importante, pues tan sólo pasarde un filtro de 420 nm a uno de 435 nm

Fototoxicidad retiniana


aumenta la seguridad un 20%. El filtroamarillo que incorporan algunos equiposde vitrectomía aumenta la seguridad un16%, ya que induce menor absorción

por el pigmento xantófilo macular. El fil-tro ámbar es el más seguro sin el uso decolorantes (Figura 9).

5.1.5. COLORANTES

La asociación de colorantes para facili-tar la disección de membranas epirreti-nianas y de la MLI puede agravar laslesiones de fototoxicidad. Es conocidala toxicidad del verde de indocianina,de tal manera que se desaconsejatotalmente su uso. Es más seguro eluso de colorantes como el azul tripán yel azul brillante, aunque también hayevidencia de que pueden inducir ciertatoxicidad.

4

Por otro lado, también es importanteconsiderar la fototoxicidad que puedeinducir el microscopio quirúrgico,sobre todo cuando la corrección ópticaestá cercana a la emetropía tras elimplante de lente intraocular y enpacientes con retinopatía diabética.

5

Las manifestaciones clínicas de lafototoxidad retiniana pueden variardesde un sutil cambio pigmentarioasintomático hasta cambios pigmenta-rios extendidos a lo largo de la retinacon disminución de la agudeza visual.

6

Respecto al posible tratamiento, se hadescrito un posible factor protector delos antioxidantes frente a la fototoxici-dad, en especial de la luteína y de lavitamina C.

7

Recomendaciones:

• Reducir la intensidad de la fuente deluz lo máximo posible.

• Usar fuentes de luz con filtros de másde 435 nm.

• Alejar la fuente de luz de la superficiede la retina.

61


Figura 9. Efecto del filtro de la fuente de luz

Menos absorción por el pigmento xantófilomacular. Produce un color cálido usado concolorantes azules

El más seguro sin coloranesAbsorbido por pigmento azulPara disecar vítreo periférico

Absorbido por pigmento rojoDa un buen contraste del vítreoPara peeling de membranas


62

16 Retinotoxicidad

• Utilizar sistemas de iluminación tipochandelier.

• Minimizar el uso de colorantes.

• No usar instrumentos iluminados(pinzas, tijeras) para cirugía macular.

• Reducir la intensidad de la luz del mi-croscopio quirúrgico.

• Acortar lo máximo posible el tiempoquirúrgico.

Todas estas recomendaciones tienen unnivel de evidencia 3 y un grado derecomendación C.

5.2. Fototoxicidad secundaria ala exposición solar aguda

La retinopatía solar es una enfermedadsecundaria a la observación directa oindirecta del Sol; normalmente tras uneclipse de Sol, en ritos religiosos, astró-nomos con observación telescópica delSol, exposiciones prolongadas a la luzsolar en alpinistas, en pacientes psiquiá-tricos o con el uso de fármacos psicotró-picos. Resultante del daño fotoquímico,la retina externa suele dañarse pudien-do incluso producir un agujero macularlamelar externo, y el daño sobre el EPRpuede resultar en zonas de necrosis yatrofia de dicho epitelio, originandoescotomas, discromatopsia y metamor-fopsia. La agudeza visual puede variardesde 20/30 hasta 20/200, pudiendo enla mayoría de casos recuperarse trassemanas o meses hasta 20/20 o 20/30.No existe un tratamiento específicopara la retinopatía solar.

8

Recomendaciones:

• Desaconsejar la visualización deeclipses solares sin las apropiadaslentes protectoras.

• Usar filtros solares de alta calidad pa-ra luz visible, infrarroja y ultravioletapara la observación de eclipses.

• Educación en salud pública podría re-ducir la morbilidad visual.


5.3. Fototoxicidad secundaria apunteros láser

El daño producido por láseres recreati-vos sobre la retina se debe a un fenó-meno de fotocoagulación. La potenciadel láser está íntimamente ligada a lacapacidad dañina de éste sobre la neu-rorretina y el EPR; al igual que la longi-tud de onda, el tipo de pulsos, y las con-diciones de exposición, tales comoduración, distancia y ángulo de inciden-cia. Los punteros láser convencionalesposeen una potencia de 1-5mW, quedifícilmente puede provocar daño reti-niano. Sin embargo, existen dispositivoscomercialmente disponibles con láserazul y verde de altas potencias, hastalos 1250 mW, con los cuales se handescrito daños importantes a nivel deretina interna, externa y EPR, e inclusopueden causar agujeros maculares.

6

Recomendaciones:

• Usar gafas protectoras acordes con lalongitud de onda del láser empleado,en los casos que su uso sea premedi-tado.

• Intensificando la conciencia de segu-ridad sobre láseres recreativos en lapoblación y crear una regulación so-bre láseres de mayor potencia.



63


5.3. Fototoxicidad secundaria aluces LED

Light emitting diodes (LED) es unanueva tecnología lumínica que desde unpunto de vista técnico tiene ventajastales como un bajo consumo de ener-gía, una alta resistencia mecánica y,sobre todo, una larga vida. Su principalinconveniente es el espectro de emisio-nes, que se caracteriza por un intensocomponente de luz azul, no existente enel espectro de la luz natural.

10Es bien

conocido que la luz azul es la más dañi-na desde un punto de vista tóxico, y suexposición se considera un factor deriesgo para el desarrollo de degenera-ción macular asociada a la edad.

11

Estudios en animales de experimentaciónhan demostrado que los LED, tanto elblanco, azul como el verde, producendaño en la retina a nivel de fotorrecepto-res cuando ésta se expone a alta intensi-dad lumínica, pero en condiciones deintensidad ocupacional doméstica el com-ponente azul de los LED también provocadaños en los modelos animales.

10,12,13

Recomendaciones:

• Establecer una manera segura deuso, para acortar la exposición cróni-ca doméstica.



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Bibliografía


Documents

GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA DE LA SERV 16 Retinotoxicidad · Profesor Asociado en Ciencias de la Salud de la Universidad de Zaragoza. Grupo de trabajo Abraldes López-Veiga,