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susana-rodriguez
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Guia 3er Parcial Farma
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Metabolismo de 1er Paso
Eliminacin presistmica
Cintica de 1er. Orden: La velocidad de absorcin disminuye con la cantidad de FX por absorberse, # molculas que se absorben en unidad de tiempo disminuye con ste exponencialmente
dc/dt = - kaC C = concentracin plasmtica
ka = constante de velocidad de absorcin de primer orden
t = tiempo al que se muestre la sangre.
Absorcin de orden 0: # de molculas que se absorbe en la unidad de tiempo permanece constante durante todo o la mayor parte del proceso de absorcin.
La presentan formas de administracin como perfusin intravenosa continua, gases anestsicos, medicamentos de absorcin mantenida intramusculares, subcutneos o drmicos y orales de liberacin lenta.
MODELOS COMPARTIMENTALES
El frmaco se distribuye lenta y uniformemente en todo el organismo. Paralelismo entre acciones farmacolgicas y concentracin en plasma
a) Compartimiento Central: Agua plasmtica, intersticial e
intracelular en tejidos bien irrigados, como corazn, pulmn,
hgado, rin, glndulas endocrinas y SNC (si el frmaco
atraviesa bien la BHE).
b) Compartimiento Perifrico Superficial: Agua intracelular
poco accesible en tejidos menos irrigados, como piel, grasa,
msculo o mdula sea, as como los depsitos celulares
(protenas y lpidos) a los que los frmacos se unen
laxamente.
c) El compartimiento perifrico profundo incluye los
depsitos tisulares a los que el frmaco se une ms
fuertemente y de los que, por tanto, se libera con mayor
lentitud. La distribucin del frmaco se considera
monocompartimental
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Permite calcular dosis inicial en situaciones de emergencia
Cuantifica la velocidad con que los frmacos se eliminan del organismo. Se expresa mediante dos constantes farmacocinticas: Aclaramiento y constante de eliminacin
CINTICA DE ELIMINACION
D.f= dosis absorbida
ABC
Indica la capacidad del organismo para eliminar un frmaco
La cte. de eliminacin indica la probabilidad de que una molcula de frmaco se elimine del organismo
Semivida de eliminacin (t1/2e) es el tiempo que tarda la concentracin plasmtica de un frmaco en reducirse a la mitad y es la inversa de la constante de eliminacin
Paso de un frmaco del interior al exterior del organismo mediante los procesos de metabolismo y excrecin
Los procesos de metabolismo se llevan a cabo en hgado por el sistema microsomal.
El objetivo es obtener compuestos ms polares que los originales para facilitar su excrecin
ELIMINACIN
FACTORES QUE ALTERAN ELIMINACIN
La velocidad de eliminacin es mayor cuando las
concentraciones plasmticas son altas que cuando son bajas.
Frmaco en solucin disponible para eliminacin
Los mecanismos de E de orden 1, no saturables
Cintica de eliminacin de orden 1
Cintica de eliminacin de orden 1
Nmero de molculas que se elimina por unidad de tiempo
permanece constante.
Mecanismos de eliminacin saturable por concentraciones
plasmticas altas
Cintica de eliminacin de orden 0
Velocidad de eliminacin no puede acelerarse al aumentar la
concentracin del frmaco.
Cintica de eliminacin de orden 0
Las constantes de absorcin, distribucin y eliminacin no
varan en funcin de la dosis o el tiempo de tratamiento. Se
pueden disear esquemas de tratamiento continuo (dosis
mltiples)
CINTICA LINEAL
Alguna de las constantes de absorcin, distribucin o
eliminacin vara con dosis o con duracin del tratamiento por
lo que no se pueden utilizar las constantes obtenidas en
tratamientos con dosis mltiples
CINTICA NO LINEAL
Tipos de cintica no lineal:
Dependiente de la dosis decreciente y DD creciente
La cintica no lineal es dependiente de la dosis
La ms frecuente y peligrosa es la de tipo Michaelis-Menten,
se produce cuando la concentracin plasmtica de un
frmaco alcanza un valor que satura su metabolismo.
Eliminacin es de orden 1 cuando la concentracin
plasmtica est por debajo de los valores de saturacin, pero
pasa a ser de orden 0 cuando la concentracin plasmtica
rebasa la de saturacin.
METABOLISMO: La mayora de los frmacos se metabolizan en organismo, pueden originar metabolitos activos e inactivos
BIOTRANFORMACIN
METABOLISMO DE PRIMER PASO
Metabolismo de 1er Paso
Reacciones de Fase I y Fase II
Eliminacin sin alteracin
Transformaciones que hacen ms fcil
eliminacin
Modificaciones que aumentan, disminuyen o
cambien propiedades farmacolgicas
Oxidacin
Citocromo P-450
Flavin monooxigenasa
Alcohol deshidrogenasa
Aldehdo deshidrogenasa
Xantina oxidasa
Fase I
Reduccin
Hidrlisis
Hidratacin
Isomerizacin
Citocromo P-450
Esterasas
Epxido hidratasa
Isomerasas
UDP-glucuroniltransferasa UDP-glucosiltransferasa Sulfotransferasa Acetiltransferasa Metiltransferasa Glutation S-transferasa N-aciltransferasa
UDP-glucurnico UDP-glucosa 3-Fosfoadenosin-5-fosfosulfato Acetil-coenzima A S-adenosilmetionina (SAME) Glutation Aminocidos (gly, gln)
Fase II
EXCRECIN Orina Bilis
Heces
enzima Compuesto endgeno polar
Metabolizan compuestos qumicos diferentes
No especficas
Inducidas por Frmacos.
CARCTERSTICAS DE LAS ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN METABOLISMO DE FRMACOS.
FASE I
FASE II
FRMACO
METABOLITO
CONJUGADO
EXCRECIN
Citocromo p450: REL(higado) y pared intestinal
25- 30 tipos en humanos
Familias que metabolizan FX: CYP1, CYP2 y
CYP3.
CYP2D6 y CYP2D4 las ms usadas.
FARMACODINAMIA
FARMACODINAMIA:
Acciones y efectos de los frmacos.
Relacin entre concentracin del Fx y su efecto.
Conocer la interaccin del Fx a nivel molecular y
consecuencias de la interaccin
Estructuras macromoleculares de naturaleza proteica, con
radicales lipdicos o hidrocarbonados, localizados en
membrana externa de clula, en citoplasma y en ncleo.
Receptores Farmacolgicos
Unin FX con receptores
Respuesta celular
Inhibicin o estimulacin de
respuestas conocidas
1. Modificaciones de los movimientos de iones y de potenciales
bioelctricos en receptor ligado a canales inicos.
2. Cambios en la actividad de mltiples enzimas, debido a que
receptor est conectado a estructuras membranosas o
intercelulares capaces de mediar reacciones qumicas.
3. Modificaciones en la produccin y/o la estructura de diversas
protenas, en receptores con capacidad de modificar los
procesos de transcripcin y sntesis proteicas.
CARACTERISTICAS DE LOS R
ESPECIFICIDAD AFINIDAD
Formacin de enlaces Discriminacin de otras
molculas
F F
F
F En el equilibrio
F Cuando F = Kd
A menor concentracin de F para pegarse a R, significa mayor afinidad
nmero total de receptores [Rt] = [R] +[FR]
Unin reversible
FARMACO AGONISTA
FARMACO ANTAGONISTA
Se une a R y lo activa
Se une a R pero no lo activa
Agonista Parcial.
Acta sobre un receptor especfico induciendo una
respuesta submxima. Acta como antagonista de un
agonista completo
Agonista Completo.
Se une a un receptor especfico e induce una respuesta
mxima
Espectro continuo de accin ms que todo o nada
Agonista Parcial.
Aquel que acta sobre un receptor especfico induciendo una
respuesta submxima. Acta como antagonista de un
agonista completo
Agonista Inverso
Frmaco que desestabiliza el sistema llevndolo aun nivel
de actividad por debajo del basal.
Antagonista No Competitivo
Frmaco que se une al receptor en un sitio diferente al del
agonista, y que evita que el agonista produzca su efecto a
cualquier concentracin.
Antagonista Competitivo.
Frmaco que se une al receptor especfico en el mismo sitio
que el agonista, compitiendo con ste por el lugar, y cuya
inhibicin puede ser superada con el aumento de la
concentracin del agonista
Antagonista Irreversible.
Frmaco que se une al receptor mediante uniones muy fuertes
(generalmente covalentes) y que impiden que el agonista ejerza
su accin a cualquier concentracin.
Antagonista Funcional.
Frmaco que acta sobre un receptor diferente, pero tiene un
efecto sobre el mismo sistema efector que impide o interfiere
con la accin del agonista.
Tiene el comportamiento de un antagonismo no competitivo
Antagonista Qumico.
Este antagonismo no se relaciona con la interaccin frmaco-
receptor.
Se trata de una sustancia que reacciona qumicamente con el
agonista neutralizndolo e impidiendo que ejerza su efecto.
Incompatibilidad Qumica
Sinergismo:
Aumento de la respuesta a un frmaco por el empleo
simultneo de otro.
De Suma:
El efecto neto igual a la suma de las respuestas de cada
uno.
Implica la unin a los mismos tipos de receptores.
De Potenciacin:
El efecto neto mayor que la suma de los efectos individuales.
La unin es en diferentes receptores o la accin se da
por mecanismos distintos.
Facilitacin:
Es el aumento de la respuesta teraputica a un frmaco
por la presencia de otro que no tiene los mismos efectos
farmacolgicos
Potencia o concentracin de dosis efectiva
Cantidad de frmaco que se requiere para inducir una
reaccin determinada.
La comparacin entre dos frmacos se basa en la DE50
(Dosis Efectiva 50)
Rs asociados a canales inicos: Fijacin del ligando altera la conformacin del receptor-canal y modifica el flujo de iones
usados por aminas y aminocidos.
Rs asociados a protenas G: la fijacin del ligando activa una protena G, y activa o inhibe sistema enzimticos que regulan
sntesis de 2os mensajeros o acta sobre un canal inico. Son
usados por aminas, aminocidos, pptidos y eicosanoides.
Rs con actividad enzimtica intrnseca: guanilato-ciclasa, tirosn-cinasa, tirosn-fosfatasa y sern/treonn-cinasas; son
usados por pptidos, factores de crecimiento.
Rs sin actividad intrnseca cataltica, pero estn asociados a tirosn-cinasas, cuando el receptor es activado, interacta con
ellas y resulta fosforilado; son utilizados por citocinas,
interferones, factores de crecimiento.
Curva Dosis Efecto
Curvas dosis-efecto para agonista completo A solo
y con concentraciones crecientes de un bloqueante irreversible
del receptor B
VS antagonista puro
VS agonista parcial
VS Antagonista no competitivo
Antagonismo funcional. Combinacin de concentraciones
crecientes del agonista (abscisas) VS concentraciones fijas de
antagonista
Acciones farmacolgicas que no son mediadas
directamente por receptores
Efectos inespecficos; como los anticidos y los diurticos
osmticos como el manitol o el glicerol
Perturbaciones generales de la membrana celular pej. los
anestsicos voltiles
Interacciones del frmaco con iones o molculas pequeas
como los agentes con afinidad por los metales
Incorporacin del frmaco a una macromolcula pej.los
antimetabolitos
Canales inicos en membranas celulares e intracelulares
Bombas de transporte activo de iones y molculas transportadoras
Enzimas intracelulares y extracelulares.
Tipo de Interaccin con Fx no tienen que ver con los receptores
farmacolgicos
Adems, pueden interactuar con:
Desensibilizacin de receptores
Desarrollo rpido tolerancia aguda o taquifilaxia
lento tolerancia crnica.
Desensibilizacin homloga por ligando propio
Heterloga por otros ligando hacia otros receptores
EFECTOS ADVERSOS
DE LOS MEDICAMENTOS
Reaccin adversa a medicamento (RAM)
Todo efecto de un medicamento que es perjudicial y no
deseado, que ocurre a dosis usadas con fines teraputicos,
profilcticos o de diagnstico.
Pone en peligro vida del paciente
Causa o prolonga la hospitalizacin
Causa incapacidad persistente
Produce abuso o dependencia
Pueden aparecer inmediatamente, durante o despus de
la administracin de frmaco.
Muy frecuentes o poco frecuentes
Evitarse por un ajuste fino de la dosis o ser inseparables
de la accin teraputica
Expresin misma de dosis teraputica o por
sobredosificacin
Triviales, graves o mortales.
R.A Funcin de
Frecuencia Admn.
Gravedad
Efecto colateral: Forma parte de la propia accin
farmacolgica del medicamento, pero su aparicin
resulta indeseable.
Efecto secundario: Surge como consecuencia
de la accin farmacolgica fundamental, pero que no forma
parte inherente de ella
No siempre es fcil distinguir entre efecto secundario y colateral
Reaccin alrgica: Naturaleza inmunolgica, el frmaco o sus
metabolitos adquieren carcter antignico. Se requieren un
contacto sensibilizante y un contacto desencadenante.
Reaccin idiosincrsica: Respuesta anormal que ciertos
individuos tienen frente a un frmaco es una reaccin
genticamente determinada
ndice teraputico: Relacin entre la DT50 y la DE50.
Relacin entre la dosis txica y la teraputica
Vara en funcin del efecto txico
A mayor ndice teraputico de un frmaco, menor ser su
riesgo.
IT > Riesgo
Reacciones adversas relacionadas con la dosis
Predecibles y evitables. Pueden afectar rgano diana u otros
rganos.
Reacciones adversas no relacionadas con la dosis:
mecanismos inmunolgicos
Comprenden las reacciones por hipersensibilidad que
ocasionan alergia medicamentosa.
Perodo de latencia
Efecto no guarda relacin con la dosis
Desaparece al suspender la medicacin
Sintomatologa caracterstica de una reaccin inmunolgica
Reacciones adversas no relacionadas con la dosis:
mecanismos farmacogenticos
La farmacogentica estudia la influencia de la herencia
sobre las respuestas a los frmacos sobre mecanismos
farmacocinticos y farmacodinmicos.
Tipo cuantitativo: Efecto es mayor o menor del esperado
Tipo cualitativo: Efecto es distinto del esperado.
Reacciones adversas causadas por la interaccin frmaco-
infeccin viral:
Infeccin virales pueden alterar la biologa celular
incrementando la sensibilidad a la accin txica de los frmacos
o de sus metabolitos.
Reacciones adversas por frmacos administrados de forma
prolongada
Consecuencia de una interaccin permanente, abundante y
mantenida de un frmaco con los rganos diana. Se deben a
fenmenos adaptativos celulares.
Farmacodependencia, discinesia o alteraciones motricas
Fenmenos de rebote cuadros de abstinencia
Administracin prolongada
Reacciones adversas como fenmenos diferidos:
Carcinognesis
Es difcil predecir con seguridad en las pruebas
precomercializacin la actividad carcingena de un frmaco, ya
que se requiere un contacto muy prolongado. Slo los estudios
epidemiolgicos de farmacovigilancia pueden determinar
el potencial carcingeno de un frmaco
Toxicologa prenatal y teratognesis
La toxicologa prenatal estudia todos los tipos de efectos
txicos que llegan a interferir en el normal desarrollo prenatal.
Teratognesis: Induccin de anormalidades estructurales
visibles
EFECTOS TXICOS
Reacciones txicas directas
Reacciones adversas a frmacos que se caracterizan por la
accin txica lesiva sobre un rgano o un grupo de clulas
dentro de un rgano determinado.
Reversibles
Irreversibles
Letales
TIPOS DE R.T.
FARMACOVIGILANCIA
La Farmacovigilancia es un concepto amplio que abarca la
observacin de todos los efectos que produce un
medicamento tanto benficos como nocivos, proporciona un
instrumento para el conocimiento sobre el uso seguro y
racional de los mismos, una vez que stos son utilizados en la
poblacin que los consume en condiciones reales.
COFEPRIS
influencia de la herencia sobre la respuesta a los frmacos o
agentes txicos.
FARMACOGENTICA
Variaciones en la respuesta de origen gentico
Identificacin de mecanismos moleculares
Evaluar sus implicaciones clnicas
Desarrollar mtodos para identificar a los individuos
susceptibles
FARMACOGENTICA
Bases moleculares y genticas de las enfermedades
FARMACOGENMICA
modificaciones de genes individuales en la respuesta a frmacos.
H. Polignica: Respuesta mediada por varios genes
H. Monognica: un solo gen
Farmacoantropologa: Respuesta en
poblaciones especficas
Genes que tienen efecto en:
Farmacocintica
Farmacodinamia
Metabolismo
Aunque existe mucha investigacin, es raramente utilizada en
clnica.
Cronofarmacologa: Respuesta de los frmacos con
respecto al tiempo en que son administrados
Ritmos circadianos
Farmacogentica
Farmacogentica
Farmacogentica vs farmacogenmica.
Variabilidad por carga gentica.
Nivel molecular y gentico enfermedad y determinar tratamiento
Historia. Fredrich Vogel (1959) variacin hereditaria clnica en la
respuesta a los frmacos.
Archibald Garrod (1902). Alkaptanos. enzima homogentisato-1,2-dioxigenasa. cido homogentsico.
Motulsky (1957) asoci efectos secundarios con variaciones genticas
1960 Evans desarrolla un estudio de polimorfismo gentico en relacin con el metabolismo de frmacos.
1962 Werner Kalow sienta las bases de la farmacogentica.
1970 se identific el primer polimorfismo de un gen
metablico CYP2D6.
Por qu es necesaria la farmacogentica?
Pacientes beneficiados, afectados y en los que se desarrolle efectos secundarios.
Consideraciones.
A travz del tiempo se ha presentado variabilidad en la respuesta a frmacos.
variabilidad se presenta por mltiples diferencias genticas
Objetivo
Medicamento individualizado el cual muestre el equilibrio ptimo entre el nivel de eficacia y el riesgo de producirle efectos adversos.
Situaciones hospitalarias.
uno de tres pacientes no responde al tratamiento
En tumores el tratamiento muestra una tasa de eficacia del 25%, mientras que en pacientes con Alzheimer es del 30 %.
1.7 % en Espaa, 6.5 % en Inglaterra y 2.2 millones de pacientes en EUA. Retirada del frmaco del mercado. Reaccin adversa. Costo sistemas de salud.
Farmacogentica reducira fracaso.
Ventajas Generales.
Analizar el genotipo solo se realizara una vez.
Evitaran efectos adversos.
Probabilidad de xito mayor.
Costo reducido para el paciente.
Costo reducido para instituciones de salud.
Menos tiempo de hospitalizacin.
No se utilizaran frmacos de forma emprica.
Perfil farmacogentico.
Se realizan estudios de aplicacin de la farmacogentica en individuos y cultivos celulares
Mdicos no capacitados para leer un test.
Tcnicas deben de estar estandarizadas y reguladas por polticas.
ACTUALIDAD
En el 2002 se inici la aplicacin de los GWAS (Genome Wide Asociation Studies).
Inicialmente se emple esa estrategia para determinar enfermedades monognicas.
Actualmente se realizan investigaciones de enfermedades polignicas y de respuesta a frmacos.
Chips de ADN y Falsos positivos.
Enfermedades.
Asma, diabetes, enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares.
Transaminasa por ximelagatran, osteonecrosis por bifosfonatos y dao heptico por flucloxacilina).
mbito clnico.
Dar terapia basada en el genoma y seleccionar la dosis adecuada, con ello el paciente sabr que lo que toma no le provocar dao y por tal motivo se sentir ms seguro y el tratamiento ser exitoso.
Capacidad de metabolizar un frmaco.
Variaciones genticas y enzimas.
las isoenzimas del citocromo p450metabolismo de primer paso-dependiendo del pacientemetabolizador lento, rpido y ultrarrpido.
CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6
CYP3A4*1Bpolimorfismocncer pulmonar.
CYP2D6 mayor riesgo de desarrollar cncer heptico.
Conclusin
limitada y es un reto importante.
Tcnicas tienen que estar estandarizadas
Ser no tico el aplicar medicamento de forma emprica
evitar efectos secundarios.
Bibliografa:
Gesteira, P. (). Diseo y Desarrollo de un Programa de Farmacogentica en antipsicticos enfocado al tratamiento de la esquizofrenia. Traslacin a la Prctica Clnica de la Informacin farmacogentica.
Cabaleiro, T. y Abad-Santos, F. (2011).Farmacogentica: presente y futuro. 9(1), 13-19. Recuperado de http://socesfar.com/attachments/article/98/Farmacogen%C3%A9tica.%20Presente%20y%20futuro.pdf
ETNOFARMACOLOGA
Estudio interdisciplinario y cientfico de sustancias naturales, de origen vegetal, animal o mineral y las formas relacionadas del conocimiento o prctica implementada por las culturas aborgenes, para modificar las condiciones de los organismos vivientes, con propsito teraputico o preventivo o para hacer un diagnstico" (Dos Santos y Fleurentin, 1990).
Las plantas medicinales, son importantes a nivel mundial. Mxico es el centro de origen de muchas plantas. Los pueblos originarios han desarrollado sistemas de conocimiento complejos y sofisticados sobre el uso de una gran diversidad de plantas para fines medicinales.
Se estima que alrededor de 30 000 especies de plantas han sido utilizadas en algn momento u otro, y en alguna cultura u otra, con fines medicinales.
75% de la poblacin mundial aproximadamente, depende de la
medicina natural tradicional
los pueblos indgenas desarrollaron
sistemas de conocimiento complejos y sofisticados sobre
el uso de una gran diversidad de plantas para
fines medicinales
Las plantas medicinales pueden apoyar el crecimiento econmico a travs de actividades relacionadas con el cultivo, la cosecha, el procesamiento y la comercializacin de los productos.
La fabricacin de productos a base de plantas medicinales y hierbas es uno de los sectores industriales ms orientado hacia las personas. Limitaciones: falta de investigacin sistemtica, adecuado control de calidad, evaluaciones farmacolgicas y toxicolgicasregulacin
Cinchona sp., la fuente de la quinina contra la malaria
Curare, se obtiene del Chondrodendron tomentosum y se deriva la Tubocurarine, relajante de
muscular.
Cocana, derivada de las hojas de Erthroxylom coca
Pilocarpina, Pilocarpus jaborandi tratamiento de glaucoma
Personas que se inyectan drogas edad 15-64 aos : 11-
21 millones
"Usuarios problemticos de drogas" edad 15-64 aos :
18-38 millones
Personas que han usado drogas al menos una vez el ao
pasado edad 15-64 aos : 172-250 millones
Nmero total de personas edad 15-64 aos en 2007:
4,343 million person
Problemtica a nivel mundial
El nmero de personas que us opiceos al menos una ve en 2007 es estimado entre 15 y 21 millones people a nivel global.
Entre 16 y 51 millones entre 15-64 usaron substancias del tipo de anfetaminas al menos una vez en 2007; el nmero que us drogas del grupo del ecstasy al menos una vez es estimado entre 12 y 24 millones en el mundo.
El nmero total de gente que us cocana al menos una vez en 2007 es estimado entre 16 y 21 millones.
El nmero global de personas que usaron cannabis al menos una vez en 2007 es estimado entre 143 y 190 millones.
Tabaquismo
Nicotina, sustancia presente en el tabaco altamente adictiva.
La publicidad induca al consumo del tabaco asocindolo al prestigio, xito y apariencia.
Una de las principales causas de muerte a nivel mundial.
$
B
I
L
L
O
N
E
S
1995 Drug Control Strategy, The White House Office of National Drug Control Policy