Hasta dónde descender LDL y otros parámetros Directrices actuales

Dra. Sara Artola MenéndezC.S. Hereza A9 - MadridMiembro del grupo RED-GEDAPs y

vocal de la SED

Palma de Mallorca 2 febrero 2007

Dislipemia Diabética.Patrón de la dislipemia en la Diabetes tipo 2

Aumento de los Triglicéridos.Descenso del HDL-ColesterolLa concentración media de LDL-Colesterol es similar a la de los individuos que no tienen diabetes, pero existen diferencias cualitativas:

•Mayor porcentaje de partículas LDL más densas y pequeñas

•Mayor susceptibilidad para la oxidación

EVOLUCIÓN DE LAS DIRECTRICES EN EL TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE

• Centradas en exclusivaen la reducción de c-LDL

• Prevención primaria deCC si LDL >160 ó 130-160 + varios FRCV

• Estatinas y fibratos, no se consideran de primeraelección

NCEP ATP I1988

• La evaluación del riesgo orienta el tratamiento

• Reducción del objetivo dec-LDL en la CC (≤ 100 mg/dl)

• Inclusión de las estatinas como los “farmacos principales”; fibratos sólo en caso de hiperlipemia mixta

NCEP ATP II1993

• Disminución del umbral de c-LDL para iniciar tratamiento en pacientes de alto riesgo

• Reducción de c-LDL a ≤ 100 mg/dl en pacientes con equivalentes de CC

• La mejora de las cifras de C-HDL y triglicéridos figuran como objetivos de tratamiento

NCEP ATP III2001

Resinas ó niacina a dosis baja o moderada

Estatina a dosis alta, aumento del tratamiento

combinado

Estatina: dosis moderada o alta

• Para alcanzar los objetivos puede precisarse tratamiento combinado en muchos pacientes

Tomado de Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-24978; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA1993;269:3015-30239; National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Arch Intern Med 1988;148:36-6910; Sudhop T. Drugs 2002;62(16):2333-4711 Leitersdorf E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E17-E2312

Porcentaje diabéticos en los ensayos clínicos

2,7 4,51

14,5

5,69

24,5

0

12

29

10,7

35,2

19,524,5

100

22

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100H

HS

4S

WO

S

CAR

E

AFC

APS

LIPI

D

VAH

IT BIP

LIPS

HPS

PRO

SPER

ALLH

AT-

LLT

GR

EAC

E

ASC

OT-

LLA

CAR

DS

ALLI

ANC

E

1987 1994 1995 1996 1998 1998 1999 2000 2002 2002 2002 2002 2002 2003 2004 2004

ATP II,1993 ATPIII, 2001 ATPIII actualizado 2004

Diabetes y Riesgo coronarioTasa de supervivencia en sujetos diabéticos vs no diabéticos,

en relación con antecedentes IAM, después de 7 años de seguimento

Diabetes y Diabetes y RiesgoRiesgo coronariocoronarioTasaTasa de de supervivenciasupervivencia en en sujetos diabéticos sujetos diabéticos vsvs no no diabéticosdiabéticos, ,

en en relaciónrelación con con antecedentes antecedentes IAM, IAM, despuésdespués de 7 de 7 añosaños de de seguimentoseguimento

1001

año

2 añ

os

3 añ

os

4 añ

os

5 añ

os

6 añ

os

7 añ

os

8 añ

os

no DM+no IAno DM+IAMDM+no IAMDM+IAM

NEJM 1998; 339: 229-234

90

80

70

60

50

40

Curva de supervivencia de mortalidad CV: El tiempo hasta la muerte en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 y pacientes que habían tenido un infarto agudo de miocardio (IAM)

Supervivencia (%)

Tiempo (en días) a partir de 28 días después de la fechade referencia

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,40 1.000 2.000 3.000 4.000

DiabéticosIAM95% IC

Evans et al. BMJ 2002. Comparison of cardiovascular risk between patients with type 2 and thosewho had a myocardial infarction: cross sectional and cohort studies

Diabetes e Infarto de Miocardio

0 3 6 9 110,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0Pr

obab

ilida

d de

per

man

ecer

libr

e de

enf

erm

edad

CV

Seguimiento, años

No diabetes & no IAM

Diabetes & no IAM

No diabetes & IAM

Diabetes & IAM

Cardiovascular events in diabetic and nondiabetic adultswith or without history of myocardial infarction

Lee et al, Circulation 2004;109:855-860

Dislipemia Diabética. Dislipemia Diabética. Recomendaciones del NCEPRecomendaciones del NCEP--ATP IIIATP III

NCEPNCEP--ATP III ATP III estableceestablece un un tratamientotratamiento hipolipemiante hipolipemiante másmás intensivointensivo en en ciertosciertos gruposgrupos de de sujetossujetos, de , de acuerdoacuerdocon con laslas evidenciasevidencias de de recientesrecientes ensayosensayos clínicosclínicos

Categoría de mayor riesgo: ((ObjetivoObjetivo cc--LDL<100 mg/dl)LDL<100 mg/dl)

PacientesPacientes con con EnfermedadEnfermedad coronariacoronaria

PacientesPacientes con con equivalentesequivalentes de de riesgoriesgo coronariocoronario

OtrasOtras formasformas clínicasclínicas de de enfermedadenfermedad ateroscleróticaaterosclerótica

DiabetesDiabetes

MúltiplesMúltiples factoresfactores de de riesgoriesgo queque confierenconfieren un un riesgoriesgocoronariocoronario a 10 a 10 añosaños >20%>20%

Executive Summary of the Third Report of the NCEP (Adult Treatment Panel III). JAMA, 2001;285:2486-2497

Objetivos Terapeúticos DislipemiaDiabética ( ATP III)

• cLDL < 100 mg/dl.• cHDL > 40 mg/dl• TG < 150 mg/dl• Col no HDL < 130 mg/dl

Pacientes con enfermedad cardiovascular Pacientes con enfermedad cardiovascular establecidaestablecida

Pacientes Pacientes asintomáticosasintomáticos que tienen:que tienen:Múltiples Factores de Riesgo que producen un riesgo a 10 años ≥ 5% ahora o si se extrapola a la edad de 60 años.

Incremento llamativo de algún factor de riesgo aislado:

Colesterol total ≥ 320mg/dl (8mmol/l)LDL Colesterol ≥ 240mg/dlPresión Arterial 180/110 mmHg

Diabetes tipo 2 o tipo 1 con microalbuminuria

Dislipemia Diabética.Definición de Alto Riesgo Cardiovascular en la Guía Europea

Eur Heart J 2003; 24: 1601–10

CÁLCULO DEL RCV A 10 AÑOS EN POBLACIONES CON BAJO RCV

The SCORE project. Eur Heart J. 2003 24, 987-1003

Dislipemia Diabética. UKPDS UKPDS RiskRisk EngineEngine v2.0v2.0

www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/RiskEngineLarge.jpg

Actualización de las Recomendaciones del NCEP-ATP III

Circulation, 2004;285:2486Circulation, 2004;285:2486--24972497

Categorías de riesgo cardiovascular LDL fármacos (mg/dl)

Objetivo LDL (mg/dl)

< 2 factores de riesgo y riesgo ≤ 20% ≥ 190 < 160

≥ 2 factores de riesgo y riesgo < 10% ≥ 160 < 130

≥ 2 factores de riesgo y riesgo 10 – 20% ≥ 130 < 130

Cardiopatía isquémica o equivalentes de riesgo ≥ 100 < 100;

óptimo < 70 (a)

Infarto de miocardioAngina inestable Enfermedad cardiovascular más uno o más de las siguientes variables:

–Diabetes; –Fumador; –Triglicéridos ≥ 200 mg/dl y colesterol no HDL ≥130 mg/dl y HDL < 40 mg/dl

(a)

Actualización ATPIII. Grundy S.

Circulation, 2004;285:2486-97

ATP III, 2004: fármacos y objetivos

• Diabetes sin ECV :1. El objetivo primario es LDL< 100 mg/dl ( nivel de evidencia A)2. En los mayores de 40 años, se iniciará tratamiento con estatina para

reducir el LDL en un 30-40%, independientemente del nivel basal.(A)3. En diabéticos menores de 40 años pero con alto RCV, que no

consigan los objetivo lipídicos sólo con modificaciones de estilos de vida , se debe añadir terapia farmacológica para alcanzar el objetivo de LDL< 100 mg/dl. (C)

• Diabetes con ECV:1. El objetivo LDL< 70 mg/dl usando altas dosis de estatinas es una

opción .(B)2. Todos deberían ser tratados con una estatina para obtener una

reducción de LDL de 30-40%. (A)3. En pacientes con ECV conocida valores bajos de HDL y casi

normales de LDL , la reducción de los triglicéridos y el aumento de HDL con un fibrato, se asocia con una reducción de eventos cardiovasculares (A)

4. Como objetivo secundario se contempla TG < 150 mg/dl y HDL > 40mg/dl en hombres y >50 mg/dl en mujeres (C)

Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S93-5

Ensayos Clínicos sobre lípidos publicados Ensayos Clínicos sobre lípidos publicados desde la NCEPdesde la NCEP--ATP III en 2001 ATP III en 2001

• PROSPER, 2002 (11% con diabetes)• ALLHAT-LLT, 2002 (35% con diabetes)• HPS, 2003 (33% con diabetes)• ASCOT-LLA, 2003 (25% de diabéticos)• CARDS, 2004 (100% con diabetes)

PROSPER La reducción del objetivo primario (enfermedad coronaria fatal y no fatal e ictus fatal y no fatal) la reducción observada fue del 15% (p=0.014)

n = 5.804 70-82 a.

ECV 44% ó Alto RCV

LDL 147 mg/dl

3,2 años

Prava 40 mg

Lancet 2002;360:1623-30

HeartHeart ProtectionProtection StudyStudy (HPS)(HPS)

20,536 pacientes20,536 pacientes

Enf. CoronariaEnf. CoronariaIAM=8510Otros =4869IAM=8510Otros =4869

Enf. VascularPeriférica o IctusEnf. VascularPeriférica o Ictus Diabetes MellitusDiabetes Mellitus HTA en tratamientoHTA en tratamiento

EVP=6748Ictus=3280EVP=6748Ictus=3280

n=5963n=5963 n=8455n=8455

5082 mujeres9515 mayores 65 años7882 colesterol no muy elevado (<212mg/dl)

5082 mujeres9515 mayores 65 años7882 colesterol no muy elevado (<212mg/dl)

Heart Protection StudyPoblación de estudio

ENFERMEDAD CORONARIA(n=13.000)

OTRAS ENFERMEDADES

VASCULARES(n=9.000)

DIABETES(n=6.000)

1.0007.000 3.000

3.000

4.000

1.000 1.000

Heart Protection Study (HPS)

Reducción riesgo episodios vasculares

Risk Ratio e IC 95% ESTATINA PLACEBOEpisodiovascular ESTATINA mejor ESTATINA peor

Enf. Coronaria total

Ictus totales

Revascularización

Ninguno de los anteriores 24% SE 2.6reducción(2P<0.00001)

(10269) (10267)

914 1234

456 613

926 1185

2042 2606(19.9%) (25.4%)

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Reducción riesgo de ICTUS

HeartHeart ProtectionProtection StudyStudy (HPS)(HPS)

Risk Ratio e IC 95%ESTATINA PLACEBOCaracterísticasbasales ESTATINA mejor ESTATINA peor

IM previoOtras enf. Cardiovas. (no IM)

No Enf. Coronaria previa

ECV

EVP

DiabetesDiabetes

TODOS LOS PACIENTES 24%SE 2.6reducción(2P<0.00001)

(10269) (10267)

STATIN worse

1007 1255

452 597

182 215

332 427

279 369

2042 2606(19.9%) (25.4%)

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Reducción en cualquier situación de alto riesgo

HeartHeart ProtectionProtection StudyStudy (HPS)(HPS)Reducción riesgo independiente del nivel previo de lípidos

Risk Ratio e IC 95%ESTATINA PLACEBOLípidosbasales ESTATINA mejor ESTATINA peor

LDL (mg/dl)

Colesterol total (mg/dl)

TODOS LOS PACIENTES 24%SE 2.6reduccion

(10269) (10267)

< 116 602 761

116 - 135 483 655

> 135 957 1190

<193 361 476

193-232 746 965

>232 935 1165

2042 2606(19.9%) (25.4%)

(2P<0.00001)0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

HPS Diabetes n= 5963 DM . T= 5 años.

El beneficio ocurre también en aquellos pacientes con DM en los que se reduce el LDL de 116 a 77mg/LDL de 116 a 77mg/dldl. La reducción del riesgo es la misma que el descenso que ocurre en LDL basales más altos.

ESTUDIO HPS

-23%

23%

HPS DM. Lancet 2003;361:2005

ASCOT.ASCOT.

Perfil de factores de riesgo de la población de pacientesPerfil de factores de riesgo de la población de pacientes

510

141414

2426

3362

8184

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Enfermedad vascular periféricaEpisodios cerebrovasculares previos

HVICiertas anomalías del ECGCT:C-HDL plasmático >= 6

Diabetes de tipo 2Antecedentes familiares de coronariopatía precoz

FumadorMicroalbúmina/proteinuria

VarónEdad ≥ 55 añosHipertensión

(%) Pacientes con factor de riesgo

n= 19.342 (40-75 a.) HTA y ≥ 3FR (25% DM)

LancetLancet 2003;361:11492003;361:1149--5858

ASCOT. ASCOT. Criterio Criterio principal de valoración: CI mortal e IAM no mortalprincipal de valoración: CI mortal e IAM no mortal

0

1

2

3

4

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5Años

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a (%

)

36% 36% reducciónreducción

RR = 0.64 (0.50-0.83)

Atorvastatina 10 mg Número de episodios 100Placebo Número de episodios 154

p=0.0005

ASCOT. ASCOT.

0

1

2

3

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5Años

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a (%

)

27% 27% reducciónreducción

RR = 0.73 (0.56-0.96) p=0.0236

Atorvastatina 10 mg Número de episodios 89Placebo Número de episodios 121

Criterios Criterios secundario de valoración: Ictus mortal y no mortalsecundario de valoración: Ictus mortal y no mortal

El área de los cuadrados es proporcional a la cantidad de información estadística

0,84 (0,55-1,29)0,56 (0,41-0,77)0,56 (0,37-0,85)0,70 (0,51-0,96)0,59 (0,39-0,90)0,67 (0,49-0,92)0,67 (0,35-1,29)0,64 (0,49-0,84)0,64 (0,47-0,86)0,66 (0,41-1,06)1,10 (0,57-2,12)0,59 (0,44-0,77)0,80 (0,45-1,42)0,61 (0,46-0,81)0,61 (0,44-0,84)0,70 (0,47-1,04)0,77 (0,52-1,12)0,56 (0,40-0,79)

0,64 (0,50-0,83)

Cociente de riesgosinstantáneos

DiabetesNo diabetesFumador actualNo fumador actual ObesidadNo obesidadHVINo HVIMayor (>60 años)Menor (≤ 60 años)MujerVarónEnfermedad cardiovascular previaNo enfermedad cardiovascular previaDisfunción renal No disfunción renal Con síndrome metabólicoSin síndrome metabólico

Total pacientes

0,5 1,0 1,5

Mejor atorvastatina Mejor placebo

Cociente de riesgos

ASCOT.ASCOT.

Objetivo primario por subgruposObjetivo primario por subgrupos

LancetLancet. 2004 ;364(9435):685. 2004 ;364(9435):685--96. 96.

CARDSCARDSn = 2.838 100 % DM(40-75 a.)

CARDSCARDS

LancetLancet. 2004 ;364(9435):685. 2004 ;364(9435):685--96. 96.

CARDSCARDS

LancetLancet. 2004 ;364(9435):685. 2004 ;364(9435):685--96. 96.

TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE EN DM 2

Estudios en prevención primaria Estudios en prevención secundaria

NNT = 34,5 ( 4,3 años) NNT= 13,8 (4,9 años)

Ann. Intern. Med. 2004;140:650-58

La búsqueda del nivel óptimo de LDL

MIRACL, 2001PROVE-IT, 2004REVERSAL,2004TNT, 2005IDEAL, 2005ASPEN, 2006

©2004 PPS®

PROVE-IT:Niveles medios de cLDL durante el estudio

Inicio 30 Dias 4 M 8 M 16 Mo Final Tiempo de los controles

mg/dL

No. de pacientesPravastatina 1,973 1,844 1,761 1,647 1,4451,883Atorvastatina 2,003 1,856 1,758 1,645 1,4611,910

Pravastatina 40 mg

Atorvastatina 80 mg

Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

120

100

80

60

40

20

0

PROVE-IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluationand Infection Therapy

95 mg/dL

62mg/dL

©2004 PPS®

PROVE-IT:Resultado principal conjunto*

Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

No. en riesgoPravastatina 2,063 1,688 1,536 1,423 810138Atorvastatina 2,099 1,736 1,591 1,485 842133

Seguimiento (meses)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

30

30

25

20

15

10

5

0

Atorvastatina 80 mg

Pravastatina 40 mg

P=0.005

%

PROVE-IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluationand Infection Therapy*Muerte o eventos cardiovasculares mayores

↓16%Reduccion(a 2 años)

REVERSAL: C-LDL, PCR, y NIVELES DE PROGRESION DE ARTERIOSCLEROSIS

REVERSAL=Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering

0.24*

0.81

1.21

1.82

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Porc

enta

jeM

edio

Volu

men

de A

tero

ma

*P=0.001.

Ambos C-LDLyPCR: reducción

> media

C-LDL reducción > media;

PCR reducción < media

C-LDL reducción < media;

PCR reducción> media

Ambos C-LDL y PCR

reducción< media

Nissen SE et al. New England Journal Medicine. 2005;352:29-38.

TreatingTreating NewNew TargetsTargets (TNT) (TNT) N N EngEng J J MedMed 2005; 352: 14252005; 352: 1425--35 35

20%

25%

22%

22%

n= 1501 DM + ECV, LDL<130 mg/dl

RRR 25%

D. Care 2006;29:1220-26

IDEAL

NSn = 8.888 pacientes ≤ 80 años (24% DM) t =4,8 a. Antec. de IAM

LDL conseguida con – Simva 20, (104 mg/dl) – Ator 80 mg , (81 mg/dl)

Objetivo primario : Evento coronario mayor = Muerte coronaria,IAM no mortal o parada cardiaca con reanimación

JAMA 2005;294:2437-45

Eficacia del tratamiento hipolipemianteen pacientes con y sin diabetes tipo 2

prevención primaria prevención secundaria

Eventos coronarios mayores BMJ 2006;332:1115-24

BMJ 2006;332:1115-24.

Lancet 2005; 366:1267-78

Por 1 mmol/l = 39 mg/dl de reducción de LDL, disminuye un 20% la incidencia de ECV Lancet 2005; 366:1267-78

N =9.795 DM 2+ alto RCV ( 50-75 a.)

Objetivo primario: Muerte por ECV y, IM no fatal

NS 24%

21%

Lancet 2005;366:1849

El Futuro

Resumen (I)Resumen (I)

Parece confirmarse la relación lineal entre el nivel de LDL y la tasa de ECV: Por 1 mmol/l = 39 mg/dl de reducción de LDL,disminuye un 20% la incidencia de ECV

En los pacientes de riesgo elevado, la reducción del riesgo es independiente de los niveles iniciales de LDL .

Parece confirmarse la relación lineal entre el Parece confirmarse la relación lineal entre el nivel de LDL y la tasa de ECV: nivel de LDL y la tasa de ECV: Por 1 mmol/l = 39 mg/dl de reducción de LDL,disminuye un 20% la incidencia de ECV

En los pacientes de riesgo elevado, la la reducción del riesgoreducción del riesgo es es independienteindependiente de los de los niveles iniciales de niveles iniciales de LDLLDL . .

Resumen (II)Resumen (II)

El tratamiento intensivo y precoz con estatinasen individuos de alto riesgo, se traduce en una reducción significativa de la mortalidad y las complicaciones cardiovasculares.

El beneficio de las estatinas en la reducción del riesgo cardiovascular es incluso mayor en pacientes con diabetes, tanto en prevención primaria como secundaria.

El El tratamiento intensivo y precoz con tratamiento intensivo y precoz con estatinasestatinasen en individuos de alto riesgoindividuos de alto riesgo, se traduce en una , se traduce en una reducción significativa de la mortalidad y las reducción significativa de la mortalidad y las complicaciones cardiovascularescomplicaciones cardiovasculares. .

El El beneficio de las beneficio de las estatinasestatinas en la en la reducción del riesgo cardiovascular es incluso reducción del riesgo cardiovascular es incluso mayor en pacientes con diabetesmayor en pacientes con diabetes, tanto en , tanto en prevención primaria como secundaria. prevención primaria como secundaria.