HEMATOLOGIA - sah.org.ar · Dada la anemia marcada que se encontró en laboratorio, se solicitó la consulta hema-tológica. En el examen físico inicial se vio palidez y esplenomegalia

X X X X 1

ÓRGANO DE DIFUSIÓN DE LASOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGÍA

HEMATOLOGIAARGENTINA

Presidente: Dardo Riveros, Vice-Presidente: Jorge MiloneSecretaria: Moira Lluesma Goñalons, Tesorero: Luis Palmer

Carlos PonzinibbioDirector

Gustavo Kusminsky, Buenos AiresSecretario de Redacción

Comité de Redacción

Jorge Arbelbide, Buenos Aires Regina Kohan, Buenos AiresJosé Ceresetto, Buenos Aires Marta Martinuzzo, Buenos AiresGustavo Chiappe, Buenos Aires Arturo Musso, Buenos AiresDorotea Fantl, Buenos Aires Carlos Ponzinibbio, Buenos Aires

CONSEJO CIENTÍFICO ASESOR

Mario Aggio, Bahía BlancaLuis Aversa, Buenos AiresAlfredo Basso, Buenos AiresRaimundo F. Bezares, Bs. As.Eduardo Bullorsky, Bs. As.Pedro Bustelo, Bs. As.Luis Carreras Vescio, FranciaFernando Cavagnaro, Bs. As.

Eduardo Dibar, Bs. As.Hugo Donato, Bs. As.Beatriz Iparraguirre, Bs. As.Abraham Kohan, Bs. As.Regina Kohan, Bs. As.Lucía Kordich, Bs. As.Jorge Korín, Bs. As.Benjamín Koziner, Bs. As.

Emilio Lanari, CorrientesValentín Labanca, MendozaGraciela Lucero, Bs. As.Mónica Matus, Santa FeJorge Milone, Bs. As.Arturo Musso, Bs. As.Elsa Nucifora, Bs. As.Emilio Palazzo, Córdoba

Santiago Pavlovsky, Bs. As.Raúl Pérez Bianco, Bs. As.Lorenzo Pérez Polo, MendozaMarco Pizzolato, Bs. As.Roberto Raña, NeuquénJulio C. Sánchez Avalos Bs. As.Norma Tartas, Bs. As.Miguel Tezanos Pinto, Bs. As.

VOLUMEN 12 Nº 2 l MAYO-AGOSTO l 2008

Edición: Sociedad Argentina de Hematología: Julián Alvarez 146 - C1414 DRD - TEL/FAX: 4855-2452e-mail: [email protected]

Hematología se distribuye cuatrimestralmente en forma gratuita a los miembros de la Sociedad Argentina de HematologíaRegistro de la Propiedad Intelectual Nº 155751

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Esta revista está indizada en la Base de Datos LILACS, BIREME, BRASIL

ISSN: 0329-0379

HEMATOLOGIA l Volumen 1 - Nº 1, 19962

VOLUMEN 12 Nº 2 l MAYO-AGOSTO DE 2008

CONTENIDO

HEMATOLOGIAARGENTINA

ARTÍCULO ORIGINALUtilización de Recursos Sanitarios para Tratar la Leucemia Mieloide Crónica en Argentina. Los Resultadosde una Reunión de Consenso de Especialistas en HematologíaAlfonso Graciela, Basso Alfredo, Bullorsky Eduardo, García Juan José, Labanca Valentín, López Ilena, MaidanaMónica y Pavlosky Santiago ...........................................................................................................................

RESÚMENESIVas Jornadas enfermedades linfoproliferativas. Avances y controversias .....................................................

Micro ARN, características, metodología y utilidad clínicaCayota, A. .......................................................................................................................................................

Linfomas NK. Anatomía PatológicaVijnovich Baron, Anahí ....................................................................................................................................

Los Linfomas NK/T. Un desafío diagnóstico y terapéuticoTartas, Norma .................................................................................................................................................

Impacto de la Interacción entre Proteínas y Azúcares en las Decisiones entre la Vida y la Muerte: Implicanciasen el control de la Respuesta InmuneRabinovich, Gabriel .........................................................................................................................................

PET en la Evaluación de Linfomas: Fundamentos, Fortalezas y DebilidadesEleta, Martín ....................................................................................................................................................

Utilidad del PET-TC en el estudio y tratamiento de los linfomasPavlovsky, Santiago ........................................................................................................................................

Mieloma Múltiple. Tratamiento de Primera LíneaFantl, Dorotea .................................................................................................................................................

Biofármacos y Biosimilares - Riesgos y Desafíos en los Nuevos DesarrollosMatar, Pablo ....................................................................................................................................................

Nuevos Fármacos para el Tratamiento de Linfoma: Nuevos Anticuerpos Monoclonales en el Tratamiento delos LinfomasGabús, Raúl ....................................................................................................................................................

El Médico junto al Paciente Refractario y en el Final de la VidaKusminsky, Gustavo ........................................................................................................................................

IMÁGENES EN HEMATOLOGÍAPérdida de Marcadores de Linaje en transformación Leucémica de un LinfomaGil Julieta, García Einschlag Cecilia, Lucero Graciela, Ponzinibbio Carlos ...................................................

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1PREVALENCIA DE ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES

IVª JORNADAS DEENFERMEDADES LINFOPROLIFERATIVAS:

AVANCES Y CONTROVERSIAS

Organizadas por:Grupo de Estudio de Enfermedades Linfoproliferativas

Sociedad de Hematología de Córdoba

Auspiciada por:Sociedad de Hematología de CórdobaSociedad Argentina de Hematología

Septiembre 4-6 de 2008Hotel Sheraton, Córdoba, Argentina

Coordinador:Gustavo Jarchum

Secretarios:María Balseiro-Minoldo

Soledad Molnar

IMAGEN

HEMATOLOGIA, Vol. 12 Nº 2: 65Mayo-Agosto, 2008

Pérdida de marcadores de linaje entransformación leucémica de un Linfoma

Julieta Gil*, García Einschlag Cecicilia*, Lucero Graciela**,Ponzinibbio Carlos*

* Servicio de HematologíaHospital Italiano de La Plata

**Laboratorio de Diagnóstico Oncológico

Se presentan tres imágenes de sangre periférica aldiagnóstico de una paciente anciana.

Enferma de 91 años de edad con estenosis aórticaingresada al Servicio de Cardiología por dolor pre-cordial y disnea. Dada la anemia marcada que seencontró en laboratorio, se solicitó la consulta hema-tológica. En el examen físico inicial se vio palidez yesplenomegalia. En SP Hb de 4,5 grs/dl, leucocitos87.5 × 109/lt. Llamó la atención la aparente presen-cia de dos poblaciones celulares morfológicamentediferentes. La mayoritaria (80%), compuesta por cé-lulas linfoides de apariencia madura, y una segundapoblación en proporción aproximada de 10% conapariencia de blastos morfológicamente muy indife-renciados. El inmunofenotipo celular por citometríade flujo puso en evidencia una población clonal B,CD 19+, CD 20++, CD22+, CD 5-, CD 10-, CD 23-,FMC7 + e igS + de baja intensidad con expresión λ

monotípica, compatible con un LNH B que se corres-ponde con la población de células mas pequeñas(Foto 1).

El cluster de blastos expresó positividad tan sólopara HLA DR ++ y CD 4+ (85%) con negatividadtotal para el resto de los marcadores de líneas B, T,NK y mieloides empleados (Foto 2). En la Foto 3 secompara un blasto en la parte superior del cuadro yuna de las células maduras en la parte inferior.

Si bien es dable observar con cierta frecuencia elcambio morfológico de las células de un linfoma almomento de la expresión leucémica, este caso se pre-senta como absolutamente inusual, pues las marca-das alteraciones morfológicas de la población de blas-tos, fue acompañada por una pérdida casi completade marcadores de linaje, haciendo imposible la carac-terización inmunofenotípica de las células en cues-tión.

Foto 1 Foto 2 Foto 3

BIBLIOGRAFÍA1. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.

2001; In Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (Eds.). Lyon, France IARC Press

HEMATOLOGIA ● Volumen 12 - Nº 2, 200844

RESUMEN

HEMATOLOGIA, Vol. 12 Nº 2: 44-45Mayo-Agosto, 2008

Los pequeños RNA reguladores (sRNA). Uno delos avances recientes más sorprendentes en biologíacelular y molecular lo constituye la descripción denuevos mecanismos de regulación de la expresióngénica por parte de pequeños ARN reguladores de21-30 nucleótidos. Los genomas eucariotas generandiversos tipos de pequeños ARN de entre 19-30 nu-cleótidos de largo que actúan como guías de comple-jos de ribonucleoproteínas para dirigir la degradaciónde ARN codificantes para proteínas o mensajeros(ARNm), la inhibición de la traducción, la formaciónde la heterocromatina y la regulación transcripcional.Los microRNAs regulan genes vinculados a procesostales como desarrollo, diferenciación celular, apop-tosis, señales de transducción, organogénesis y pro-liferación celular, entre otros. Actualmente, enfunción de su origen, biogénesis y mecanismo efectorse distinguen 3 familias principales de pequeñosARN reguladores:

- siRNA (pequeños ARN de interferencia)- miRNA (micro ARN)- piRNA (ARN pequeños asociados a proteínas

Piwi)La familia de los microRNAs. Los microRNAs

están constituidos por ARN de cadena simple deentre 19-25 nucleótidos originados a partir de latranscripción de genes endógenos por los mismossistemas que actúan en la generación de ARNm(DNA polimerasa II). Estos genes se han descritomayoritariamente en seres multicelulares tanto deorigen vegetal como animal. En el ser humano se hanidentificado a la fecha cerca de 700 de los mismos,cifra que continúa aumentando estimándose en másde 1000 la cifra real. Los microRNAs son codificadosa partir de regiones intergénicas o bien a partir deintrones de genes que codifican para proteínas. LosmiRNAs en forma de complejo con proteínas especí-ficas dirigen las actividades efectoras de estos com-plejos denominados RISC. Estos reconocen sitios deunión a nivel de las regiones 3’ no traducibles de los

ARNm. Mediante esta unión inducen 3 tipos de efec-tos alternativos: a) inhibición de la traducción (sín-tesis ribosomal de proteínas); b) degradación delARNm o c) secuestro de los ARNm en cuerpos cito-plasmáticos que inactivan a los mismos.

Las funciones biológicas de los microRNAs y suparticipación en la transformación maligna. Las evi-dencias experimentales han demostrado, que losmiRNAs participan en procesos que regulan el desa-rrollo embrionario y tisular (especialmente hemato-poyesis y desarrollo neural), la apoptosis, prolifera-ción y diferenciación celular. Adicionalmente, el he-cho que una fracción significativa de genes demiRNA mapean en regiones cromosómicas frecuen-temente alteradas en diverso tipo de cánceres huma-nos, rápidamente llevo a la idea de su eventual par-ticipación en la iniciación y progresión del cáncer. Suparticipación como nuevos oncogenes o supresorestumorales ha sido demostrada en linfomas, cáncercolorrectal y mamario, cáncer pulmonar y tumoresdel sistema nervioso central, entre otros.

Rol de los microRNAs en la hematopoyesis nor-mal y procesos oncohematológicos. Una serie demicroRNAs se expresan diferencialmente en los dis-tintos linajes hematopieticos determinando el desti-no y diferenciación de precursores hacia linajes B oT (miR-181), mieloide (miR-223), eritroide (miR-221y 222), entre otros efectos. El análisis de los perfilesde expresión de estos mcroRNAs ha revelado su par-ticipación en distintos tipos de procesos malignos deorigen hematológico. En la leucemia linfoide crónicase he detectado la inhibición de miR-15 y miR-16 enpacientes portadores de la deleción 13q14 lo cual seasocia con un aumento de Bcl-2 el cual es blanco deestos microRNAs. Las respuestas terapéuticas al áci-do retinoico en leucemias promielocíticas han sidoasociadas a la expresión de ciertos microRNAs (223,15, 16 y let-7) mientras que sus formas agresivas queno responden al tratamiento de asocian a una sobreexpresión de miR-142. Una sobre expresión de miR-

Micro ARN, características, metodología yutilidad clínica

Dr. A. Cayota

Urugay

45MICRO ARN

155 se ha asociado al desarrollo de linfomas deHodking, linfoma de Burkitt y linfomas difusos acélulas B.

Nuestros aportes sobre el rol de los microRNAsen la patogénesis de la Leucemia Linfoide Crónica.Recientemente junto a otros grupos hemos demostra-do por primera vez la importancia de una deregu-lación del perfil de expresión de miRNAs en lapatogénesis de la Leucemia Linfoide Crónica. Adicio-nalmente hemos identificado 5 nuevos genes demicroRNAs (miR-1200, miR-1201, miR-1202, miR-1203 y let-7i*) asociados a la LLC y registrados enbases de datos públicas (http://microrna.sanger.ac.uk/). Estos genes se localizan en regiones intró-nicas de genes (ELMO1, Proteína de interacción conciclinas B1, fosfoproteína SCAP1 y transcriptos nocaracterizados) cuya expresión no ha sido analizadaen procesos leucémicos. Sorprendentemente, el aná-lisis in silico de los eventuales ARNm blancos de es-tos nuevos miRNAs, revela que una fracción signifi-cativa de los mismos se localizan en una pequeña

región del cromosoma 1 (1p31-p36), cuya deleción hasido descrita hace 3 décadas asociada a cánceres hu-manos de origen epitelial, hematopoiético y neuroló-gico. La reciente descripción en esta región de unnuevo gen supresor tumoral (“chromodomain heli-case DNA binding domain 5” o “CHD5”) ha aporta-do nuevos enfoques moleculares en la biología delcáncer. Es sumamente interesante que 3 de estos nue-vos miRNAs (miR-1201, miR-1202 y miR-1203) tienencomo blanco molecular relevante a este supresortumoral CHD5. Otros genes de esta región cromosó-mica que también son blancos de estos nuevosmiRNAs que incluyen a PRDM16, Wnt3 y Hes tam-bién han sido asociados a diversos cánceres huma-nos. En función que no hay evidencias experimenta-les de una deleción de 1p31-36 en la LLC, la descrip-ción de estos nuevos microRNAs capaces de inhibirla traducción de supresores tumorales relevantes lo-calizados en esta región, se abren nuevas y origina-les perspectivas en el estudio de este tipo de trans-formación leucémica.


RESUMEN


Linfomas NK. Anatomía patológica

Dra. Anahí Vijnovich Baron

Las células NK (natural killer) son linfocitos confunciones y características fenotípicas similares alinfocitos T citotóxicos, pero no expresan el comple-jo del receptor de células T1.

Las células NK constituyen menos del 5% de loslinfocitos de sangre periférica, con morfología delinfocitos grandes granulares.

Las células NK derivan de células “stem” hemo-poyéticas de médula ósea, a través de estadios de de-sarrollo intermedio de células “stem” linfoide, célu-las progenitoras bipotenciales T/NK y progenitoresNK. Es por esto que las células NK expresan unavariedad de antígenos asociados a células T (CD2 y/o CD7). Por definición presentan negatividad paraCD3 de superficie y son CD3 citoplasmático positi-vo. Las células NK no tienen un complejo del recep-tor de células T completo y expresan cadena α en sucitoplasma, el cual puede ser detectado por anticuer-po CD3 policlonal. La mieloperoxidasa es negativa.Tienen en línea germinal la configuración de losgenes del receptor de células T y de inmunoglo-bulina.

CD16, CD56 y CD57 son antígenos asociados acélulas NK, de estos el CD56 es el expresado en for-ma más consistente. Sin embargo el CD56 no es es-pecífico de células NK ya que puede ser expresadoen otras neoplasias de células T, el igual que enneoplasias no hematológicas como los tumoresneuroendócrinos2.

Las neoplasias NK pueden ser localizadas o dise-minadas en su presentación inicial y la mayoría secomporta de manera agresiva. La presentaciónlinfomatosa o leucémica sugiere que comprenden unespectro de enfermedades. La mayoría presenta aso-ciación al virus de Epstein-Barr (EBV), el cual pare-cería estar implicado en su patogénesis1. Estos tumo-res expresan además gránulos citotóxicos como TIA-1, perforina y granzima B.

La clasificación de la organización mundial de lasalud (OMS), divide a estas neoplasias en 1-leucemias de células NK agresivas, 2- Linfomaextranodal NK/T de tipo nasal y 3- linfoma blásticode células NK2. Actualmente este último, también lla-mado neoplasia hematodérmica CD4+, CD56+, esconsiderado como un tumor de células dendríticasplasmocitoides3, 4.

El linfoma extranodal nasal y tipo nasal de célulasNK/T presenta una infiltración generalmente angio-céntrca, con necrosis y destrucción e infiltraciónvascular. La población celular puede ser de célulaspequeñas, medianas y grandes5. En ocasiones lanecrosis y el fondo inflamatorio característico dificul-tan el diagnóstico correcto y pueden aún generar diag-nóstico diferencial con procesos inflamatorios; en es-tos casos el compromiso óseo favorece el diagnósticode linfoma1. La localización no nasal puede ser en piel,gastrointestinal, partes blandas, testículo o gangliolinfático en forma secundaria. El inmuno-fenotipocaracteristico es CD2+, sCD3-, cCD3+, CD56+, TIA-1+,granzima B+, perforina+, CD4-, CD8-, CD16-, CD57-,TCRβ-, TCRδ-. CD43 y CD45RO son usualmente +5.

El EBV tiene como blanco predominantemente alas células B, tanto en infecciones agudas como enlinfomas de Burkitt y desórdenes linfoproliferativospost-transplante. En los linfomas NK/T nasales ytipo nasales se encuentra fuerte asociación al EBV,siendo en estos casos las células T/NK blanco deinfección. La infección de estas células induce activa-ción, proliferación y liberación de citoquinas. Se des-conoce como entra el EBV en células no B. La formade identificarlo es mediante hibridación in situ6.

Teniendo en cuenta la positividad de CD56 y lapresentación nasal y extranasal de estos tumores losdiagnósticos diferenciales que pueden generarse sonen base a su localización, en piel con procesosinflamatorios, micosis fungoides y linfoma T panicu-

47LINFOMAS NK. ANATOMÍA PATOLÓGICA

lítico simil, a nivel gastrointestinal con Linfoma Tasociado a enteropatía, en bazo con linfoma hepato-esplénico y en las diferentes localizaciones tambiéncon el linfoma anaplásico de células grandes, ya quelos linfomas NK pueden expresar CD301.

El diagnóstico de estas entidades debe efectuarsemediante:

1. Conocimiento de la clínica del paciente y loca-lización de la lesión.

2. Estudio inmunohistoquímico y/o por citome-tría de flujo: CD56+, sCD3-, cCD3+

3. Inmunohistoquímica para gránulos citotóxicos:TIA-1+, granzima B+, perforina +.

4. Hibridización in situ para EVB.5. PCR para estudio del receptor de células T, el

cual debe estar en línea germinal.

BIBLIOGRAFÍA1. Hasserjian R., Harris N., NK-Cell Lymphomas and Leukemias.

Am J Clin Pathol 2007; 127: 860-868.2. Liang X., Graham D., Natural Killer Neoplasm. Cancer 2008;

112:1425-36.3. Reichard K., Burks E., et al. CD4+ CD56+ lineage-negative

malignancies are rare tumors of plasmacytoid dendritic cells.AM J Surg Pathol 2005; 29: 1274-1283.

4. Piña Oviedo S, Ortiz Hidalgo C, Neoplasia hematodérmica CD4+/CD56+. Diagnóstico histopatológico, fisiopatología y avances recien-tes de un tumor originado en células dendríticas plasmocitoides.

5. Chan JK, Jaffe E, et al Extranodal NK/T lymphomas, nasal tyoein: Jaffe E., Harris N, Stein H., VArdiman J, eds. World HealthOrganization Classification of Tumours Pathology andGenetics. Tumours of hematopoietic Lymphoid tissue. Lyon.France IARC Press 2001: 204-207.

6. Yachie A., Hanegane H et al. Epstein- Barr virus-Associated T/Natural Killer Cell Lymphoproliferative Diseases. Seminars inHematology 2003; 40: 124-132.

CÉLULAS T símil NK � ��

sCD3 +�

�� Receptor o ��

��

Reordenamiento del TCR +

��

CD57 + > > CD56 +

� � � � � �

CD56 +

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INDOLENTE

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Leucemia de células

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Linfoma hepatoesplénico

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Leucemia/linfomagrandes granulares

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Subset de: Intestinal

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Subcutáneo paniculítico símil $QDSOiVLFR�GH�FpOXODV�JUDQGHV

La mayoría EBV negativo


RESUMEN


Los Linfomas NK/TUn desafío diagnóstico y terapéutico

Norma Tartas

Los linfomas extranodales NK/T de tipo nasalson linfomas más frecuentes en los países asiáticos ytambien en el norte de nuestro país. La clasificaciónactual de la OMS los reconoce como una entidadparticular, típicamente comprometen la cavidad na-sal y las estructuras adyacentes, como los senosparanasales y el paladar.

Predominan en varones en proporción 3:1 y des-de el punto de vista histopatológico presentan unpatrón de crecimiento angiocéntrico y angio destruc-tivo con necrosis y ulceración. Típicamente las célu-las son CD 56+, CD2 + y CD3 de superficie negati-vas, con los receptores T en configuración germinal.El virus de Epstein Barr está presente en las célulasneoplásicas en prácticamente todos los pacientes, porlo que se sugiere que probablemente juega un rol enla patogénesis de éste tipo de linfomas.

Con menor frecuencia los linfomas NK puedenpresentarse en otros sitios anatómicos, tales como eltracto digestivo, la piel, partes blandas o testículos opueden tener una presentación diseminada compro-metiendo hígado, bazo, piel y/o médula ósea.

La Leucemia agresiva de células NK, es una enti-dad grave de pronóstico ominoso que se presenta confiebre, postración, ictericia, hepatoesplenomegalia yascitis. Puede presentar sindrome hemofagocítico yes posible que represente una fase leucémica de loslinfomas NK. Las presentaciones clínicas localizadasrequieren para su diagnóstico, un alto grado de sos-pecha, biopsias suficientes y un hematopatólogoexperimentado.

No es infrecuente que se tomen biopsias endona-sales que proporcionan escaso material, que se con-funde con reacciones inflamatorias inespecíficas. Elpatrón histológico típico con la expresión de CD 56y la positividad de los EBER confirmando la presen-cia del virus de Epstein Barr permiten establecer el

diagnóstico. El previamente llamado linfoma NKblástico o neoplasia hematodérmica, en la actualidadse llama neoplasia de celulas dendriticas blásticasplasmocitoides. Es una neoplasia que compromete lapiel y la médula ósea y si bien las células son CD 56+,típicamente no tiene predilección por pacientes asiá-ticos, no tiene patrón angio céntrico ni angio destruc-tivo y no se asocia al virus de Epstein Barr lo quepermite el diagnóstico diferencial. Existen casos depresentación ganglionar de los linfomas NK, general-mente cervical, sin compromiso endonasal. En éstoslinfomas la configuración germinal del TCR, el patrónhistológico y la positividad del CD 56 permiten eldiagnostico diferencial con el linfoma T periférico noespecificado (NOS). Las variantes de células peque-ñas de los linfomas extranodales NK/T pueden simu-lar procesos inflamatorios reactivos, la positividaddel CD 56 y la pérdida aberrante de antígenos T comoel CD5 y el CD 7 contribuyen para formular un diag-nóstico correcto. En cuanto al tratamiento, lamenta-blemente excepto en los estadíos IA, los pacientes conenfermedad avanzada y síntomas B, así como los quetienen síndrome hemofagocítico tienen un pronósti-co sombrío. La radioterapia local es usualmente em-pleada unida a quimioterapia. Las recaidas locales ya distancia son frecuentes. La predilección por elSNC, el TGI y la piel podrían deberse a la expresiónaumentada de la molécula de adhesión neuronalNCAM(CD56). La resistencia primaria de la enferme-dad a los esquemas quimioterápicos convencionalespodría explicarse porque además de santuariostumorales creados por la isquemia y la necrosis, és-tos tumores tienen expresión aumentada de PgP, gende la multirresistencia a drogas. El trasplante demédula ósea tanto autólogo como alogénico ha sidoempleado en casos individuales, con resultados alen-tadores.

Instituto Alexander Fleming,Buenos Aires

ARTÍCULOORIGINAL


Impacto de la interacción entre proteínasy azúcares en las decisiones entre la vida

y la muerte: implicancias en el controlde la respuesta inmune

Gabriel Rabinovich

Los tumores han generado múltiples estrategiaspara eludir el reconocimiento inmunológico incluyen-do la expansión de células T regulatorias, la activa-ción de señales coestimulatorias negativas y la secre-ción de factores inmunosupresores. La existencia dedichos mecanismos de escape obstaculiza la efectivi-dad de estrategias de inmunoterapia En nuestro la-boratorio demostramos que galectina-1 (Gal-1), unalectina endógena capaz de reconocer residuos termi-nales de N-acetil-lactosamina en glicoproteínas de lasuperficie celular contribuye significativamente a lainmunoedición y escape de tumores en melanoma ylinfoma Hodgkin a través de la regulación de lasobrevida y diferenciación de células T efectoras yregulatorias (Rubinstein et al, Cancer Cell 2004; 5:241).Galectina-1 se expresa en diferentes tipos de tumoresy su expresión se correlaciona, en la mayoría de loscasos, con un incremento de la malignidad y agresivi-dad de dichos tumores. El bloqueo de la expresióngénica de galectina-1 en el microambiente tumoral re-sultó en un incremento del rechazo tumoral mediadopor linfocitos T helper y citotóxicos. La investigaciónde los mecanismos involucrados en este efecto revelóla capacidad de galectina-1 de controlar en forma di-

ferencial la sobrevida de células Th1, Th2 y Th17 ypromover la expansión de células regulatorias. Mien-tras que células Th1 y Th17 expresan el repertorio deglicanos necesarios para la acción pro-apoptótica degalectina-1, células Th2 se encuentran protegidas dela acción de esta proteína a través de un proceso deglicosilación diferencial de estas células dependientede la enzima alpha2,6 sialiltransferasa (Toscano et al,Nature Immunology 2007; 8:825-834). El análisis de-tallado de estos efectos biológicos reveló un papel crí-tico de glicanos en la superficie de células efectorascomo sintonizadores del efecto inmunosupresor selec-tivo de galectina-1. A su vez observamos que en situa-ciones de privilegio inmunológico como tumores o lainterfase materno-fetal, galectina-1 es capaz de gatillaruna cascada de eventos inmunosupresores que invo-lucran la generación de células dendríticas tolero-génicas, células T regulatorias y una desviación haciaun fenotipo Th2. La comprensión de los paradigmasa través de los cuales la interacción entre proteínas yglicanos regula el escape tumoral y la homeostasis decélulas T durante fenómenos inflama-torios revela unhorizonte amplio en el diseño de nuevas estrategias deinmunoterapia.

Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET)Vuelta de Obligado 2490. C1428ADN - Buenos Aires.

e-mail: [email protected]


RESUMEN


Los Métodos de Diagnóstico por Imágenes hantenido un enorme desarrollo en las últimas décadas,vinculados al vertiginoso desarrollo tecnológico y alos importantes avances en las ciencias básicas.

Los últimos veinticinco años modificaron los mé-todos conocidos –denominados morfológicos–, entrelos cuales son distintivos la Tomografía Computada(TC), la Resonancia Magnética (RM) y el ultrasonido,logrando como nunca antes procedimientos diagnós-ticos de mayor resolución, claridad y detalle anató-mico de órganos y tejidos. Esto se ha dado gracias ala aparición de la TC Helicoidal multicorte, nuevastécnicas de RM y la llegada de nuevos contrastes dis-ponibles para TC, RM y Ecografía.

En este contexto, también se han desarrollado losmétodos por imágenes denominados funcionales omoleculares cuya definición “es la visualización,caracterización y cuantificación de procesos biológi-cos que ocurren a nivel molecular y celular, en hu-manos y otros sistemas u organismos vivientes”(Society of Nuclear Medicine, Molecular ImagingCenter of Excellence (MICoE), 2007). Éstas son técni-cas no invasivas capaces de caracterizar y cuantifi-car eventos fisiológicos de los tejidos a nivel mole-cular. Las más destacadas son el PET (PositronEmission Tomography), SPECT (Single PhotonEmission Computed Tomography) y otras que for-man parte de la RM o TC. La combinación del desa-rrollo de las imágenes morfológicas y moleculares seha plasmado en la creación de equipos híbridos comoel PET-TC.

Las imágenes moleculares constituyen el próximogran avance del diagnóstico por imágenes en el mun-do y prometen diagnósticos más tempranos, más pre-cisos y la orientación para realizar tratamientospersonalizados. Actualmente son fundamentales parala detección temprana y manejo de los pacientesoncológicos y en particular, han tenido un gran impac-to en los pacientes con linfomas, contribuyendo al cam-bio de paradigma en el manejo de esta enfermedad1, 2.

PET en la evaluación de Linfomas:Fundamentos, fortalezas y debilidades

Martín Eleta

ESTUDIO PET-TC

El PET es un método que sigue los principios dela medicina nuclear y a partir de la inyección de unradiofármaco, traza un mapa metabólico corporal condistribución normal o patológica (áreas hiper ohipometabólicas). Hasta el momento, el únicoradiofármaco utilizado en nuestro medio es la FDG(2-fluoro-2-deoxy-D-glucose), un análogo de la glu-cosa marcado con Fluor 18, que es un emisor depositrones. El mapa metabólico obtenido, se relacio-na con la distribución de la glucosa y el modo demedir el grado de actividad metabólica de un tejidoen forma semicuantitativa es con el SUV (StandardUptake Value), que relaciona la actividad radiactivade un área, dosis inyectada, tiempo de escaneo y pesodel paciente, determinando un valor numérico3, 4.

La mayoría de los linfomas demuestran avidezpor la FDG, aunque según el tipo histológico pue-den presentar variaciones, siendo altamente confiableen los Linfomas Hodgkin, Linfomas de Células Di-fusas tipo B, LNH folicular, Linfoma del Manto. Esvariable el metabolismo en los linfomas MALT, LNHlinfocítico de células pequeñas, LH a predominiolinfocítico, LNH Burkitt, linfoblástico y de células T5.

En la práctica clínica es contundente la caracteri-zación metabólica con FDG de la mayoría de ellos.Se han publicado distintos rangos de SUV de acuer-do al tipo histológico, siendo más alto el grado decaptación en los subtipos agresivos6.

FALSOS POSITIVOS Y FALSOS NEGATIVOS

Se debe tener en cuenta que puede haber falsos posi-tivos o falsos negativos debido a una mala interpretaciónde captaciones fisiológicas o vinculadas a procesos infla-matorios no relacionados con la enfermedad linfoproli-ferativa, variabilidad metabólica de los distintos tiposhistológicos o límite de resolución del método.

Muchos de estos falsos negativos o positivos delPET, se solucionan con la el análisis conjunto de las

Director MédicoIMAXE. Especialistas en PET-TC

Buenos Aires, Argentina

51PET EN LINFOMAS

imágenes morfológicas y metabólicas en los equiposHíbridos PET-TC, sumados a una adecuada realiza-ción de historia clínica del paciente y la experienciade los médicos imagenólogos. Estos elementos tienenuna importancia clave en la planificación, realizacióne interpretación de cada estudio.

Causas de falsos positivos

● Infecciones e inflamaciones activas (adenitis,amigdalitis, sarcoidosis, TBC, neumonía, traumatis-mo, etc.)

● Captación fisiológica (grasa parda, sistema uri-nario, timo, músculo, glándulas salivales, etc.)

● Hiperplasia tímica benigna.● Hiperreactividad de la médula ósea y bazo debi-

do a factores estimulantes de colonias, sepsis, anemia, etc.

Causas de falsos negativos

● Límite de resolución del equipo PET-TC. Lesio-nes menores a 7 mm en los equipos de última gene-ración. Aunque también depende de la localizacióny características metabólicas del tumor.

● Variabilidad en la avidez por FDG de los dife-rentes tipos histológicos de linfomas

● Cuando una lesión hipermetabólica está en con-tacto con un tejido con captación fisiológica como elcerebro o el corazón, presentando un efecto volumen.Esto también mejora significativamente en los equi-pos híbridos.

● Hiperglucemia. La glucosa endógena compitecon el análogo (FDG). Es conveniente una glucemianormal o al menos menor a 200 mg/dl, intentandonormalizarla antes de la inyección del radiofár-maco7.

INDICACIONES DEL PET-TC EN LINFOMAS

a) Como complemento de la estadificación inicialb) En forma temprana a los 2 a 4 ciclos de quimio-

terapiac) Para su reestadificación al completar el trata-

mientod) Como seguimiento post RCe) Como criterio de elegibilidad previo al

autotrasplantef) Como monitoreo temprano de la terapiaDe todos modos, el uso de este método debe apli-

carse cuando la información obtenida es la llave paramodificar el manejo del paciente.

Para la interpretación de las imágenes se debenconsiderar las recomendaciones del InternacionalHarmonization Project in Lymphoma, que evalúanlos nuevos criterios de respuesta al tratamiento en

base al uso del PET-TC, destacando conceptos degran utilidad7.

CONSIDERACIONES DELPET-TC EN LINFOMAS

● Para control de tratamiento se recomienda larealización de los estudios luego de 3 semanas delúltimo ciclo de quimioterapia o quimioinmunoterapia(ideal 6 a 8 semanas) y esperar entre 8 y 12 semanasluego del tratamiento con radioterapia o quimiora-dioterapia. Esto permite disminuir drásticamente losfalsos positivos.

No siempre es imprescindible realizar un PET-TCantes de empezar el tratamiento

Tiene utilidad cuando se desea evaluar la respues-ta intra tratamiento, o en tumores en los que se sabetienen un comportamiento variable en su avidez porel radiofármaco como el linfoma de células T, LNHde bajo grado (subtipos “indolentes” distintos allinfoma folicular).

En relación a los estudios PET-TC intra tratamien-to puede justificarse si la información obtenida pue-de modificar el manejo del paciente.

Si se realiza un PET-TC en el curso de la quimio-terapia, es recomendable que sea lo más cercano po-sible al ciclo subsiguiente (ej: ciclo de 21 días: últi-mos 4 días)8.

No basta con que el estudio sea realizado en unequipo híbrido PET-TC. Es conveniente que la TCesté realizada como un estudio diagnóstico con latécnica adecuada y con la administración de contrasteiodado EV en fase arterial y/o portal y contraste oral.El contraste iodado es esencial en la estadificacióninicial o en el seguimiento para evaluar el compro-miso de órganos sólidos9, 10.

La tecnología multicorte reduce el tiempo deescaneo y maximiza la cobertura anatómica y el de-talle de las lesiones y estructuras normales.

● En el caso de una lesión visible en la TC, pero sinactividad hipermetabólica en el PET, se recomienda nodescartar actividad linfoproliferativa a pesar de no mos-trar metabolismo patológico, especialmente en el caso denódulos pulmonares menores a 1,5cm de diámetro.

RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Para la interpretación y valoración de la respues-ta al tratamiento post quimioterapia, ya sea en for-ma temprana (2° a 4° ciclos), al fin del mismo, encontrol alejado, post RT o elegibilidad pre transplanteautólogo de MO, es conveniente tener en cuenta lossiguientes parámetros:


● Leve captación difusa de adenopatías medias-tinales de 2cm o mayor, con captación similar o ma-yor a la del pool mediastino-vascular, debe conside-rarse en primer término que corresponde a una masacicatrizal o necrótica (negativa)11.

● Captación similar o por encima de la capta-ción de fondo mediastinal de nódulos menores a2 cm o de tamaño normal, deben considerarse po-sitivos.

● Nuevos nódulos pulmonares mayores o igualesa 1,5cm con captación mayor al fondo mediastinal seconsideran positivos.

● Nuevos nódulos pulmonares sin evidencia pre-via de linfoma pulmonar, con signos de respuestacompleta, son considerados secuelares (negativos)

● Hígado y Bazo:- Lesiones de 1,5cm o mayor:

§ (+) captación SIMILAR o MAYOR a la delhígado o bazo

§ (-) captación MENOR a la del hígado o bazo- Lesiones menores a 1,5cm

§ (+) captación MAYOR a la del hígado o bazo- Hipermetabolismo difuso esplénico, superior

al hígado es en principio positivo para linfo-ma (ver falsos positivos)7.

Se debe tener especial cuidado en la interpretaciónde los hallazgos del PET tanto en médula ósea comoen bazo. Una captación focal en la médula ósea tie-ne un alto valor predictivo positivo para compromi-so linfomatoso, mientras que un PET negativo nodescarta un compromiso leve de médula ósea. Unaumento difuso de la captación esplénica, puede in-dicar compromiso del bazo excepto en los casos conadministración reciente de citoquinas.

El PET-TC es significativamente más sensible quelos métodos convencionales para detección y carac-terización de compromiso linfomatoso extranodalincluyendo los órganos sólidos y la médula ósea(MO), donde tiene mayor resolución y contraste de-tectando hasta un 36% más lesiones que el SPECTcon Ga 6712.

Nos encontramos inmersos en el desarrollo de unmétodo por imagenes que nos brinda informaciónanátomo-metabólica, que ha generado cambios notablesen el manejo de los pacientes con linfoma, incre-men-tando la sensibilidad y especificidad en la detección delesiones nodales o extranodales con respecto a las imá-genes convencionales. Si se la utiliza adecuadamente esuna herramienta diagnóstica costo/efectiva.

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12. Kostakoglu L. Comparison of FDG PET and Ga-67 inlymphoma. Cancer 2002; 94: 879-888.

RESUMEN


El Internacional Working Group (IWG) desarrollóen 19991 guías de estudio de estadificación y respues-ta en el tratamiento de los linfomas. Estas recomen-daciones se adaptaron a nivel mundial. Los criteriosde respuesta se respaldaban en el examen físico, es-tudio histológico de médula ósea, la TAC y el scanGallium Spect., habiéndose, éste último, dejado deusar en muchos lugares.

Una de las categorías de respuesta era el término“remisión completa indeterminada” (RCU). En gene-ral, incluía pacientes con enfermedad voluminosainicial que luego del tratamiento, reducían la masapor TAC a más del 75%. El 90% de esas masas porconfirmación histológica eran tejidos fibrosos. Otro delos criterios para determinar RCU, era detectando sien la médula ósea quedaban nódulos de linfocitos sinpoder determinar si eran monoclonales residuales.

El PET-TC ha resultado un cambio mayor en elmanejo de los pacientes con linfoma. El PET-TC nose debe usar para diagnóstico ya que no tiene espe-cificidad. El empleo del PET-TC ha sido considera-do en las siguientes situaciones:

a) como complemento del estadificación inicial,b) en forma temprana a los 2 a 4 ciclos de quimio-

terapia,c) para su reestadificación al completar el trata-

miento,d) como seguimiento post RC,e) como criterio de elegibilidad previo al autotras-

plante,f) como monitoreo temprano de la terapia.En los nuevos criterios de respuesta del Interna-

cional Harmonization Project2, 3 se recomienda el usodel PET-TC como evaluación de respuesta. Así, ladefinición de remisión completa, incluye la desapa-rición de toda evidencia clínica de enfermedad conPET-TC negativo. La biopsia de médula ósea se debeestudiar con parámetros histológicos, inmunohis-toquímicos, y si es posible por citometría de flujo y

Utilidad del PET-TC en el estudio ytratamiento de los linfomas

Santiago Pavlovsky

estudios moleculares debiendo todos ser negativos.Con esta definición desaparece la categoría RCU quede ser PET-TC negativos sería considerado RC. Sipersiste actividad hipermetabólica en masas previa-mente consideradas patológicas con 50% de reduc-ción de la masa, debe ser considerado respuesta par-cial (RP).

Por otro lado, en pacientes considerados RP, si nose halla actividad hipermetabólica en las masasresiduales, debe considerarse RC.

PET-TC EN EL ESTADIAMIENTOAL DIAGNÓSTICO

El PET-TC es altamente sensible en detectar com-promiso nodal y extranodal en la mayoría de lossubtipos histológicos de los linfomas. Provee unainformación complementaria importante comparadacon el estadiamiento de Ann Arbor empleando TAC.Sin embargo, un cambio en más o menos de losestadíos clínicos no influirá en la decisión terapéuti-ca (ej: ABVD en linfoma Hodgkin o R-CHOP enlinfomas B. Dado el alto costo del estudio, no es re-comendado salvo que sea requerimiento obligado enun estudio de investigación clínico.

PET-TC TEMPRANO A LOS 2 A 4 CICLOS

Un PET-TC temprano negativo es altamente pre-dictivo de una excelente sobrevída-libre de enferme-dad (SLE) del 80-95%. Sin embargo, un PET-TC tem-prano positivo es predictivo de un mal pronóstico conSLE del 15-30%4-7.

En estudios de multivarianza, el PET-TC tempra-no fue altamente superior como factor pronóstico queel estadío de Ann Arbor y el Internacional PrognosticScore7.

Por todo lo expuesto es altamente recomendableefectuar un PET-TC temprano.

Director Médico y CientíficoFUNDALEU

Buenos Aires, Argentina


En el momento actual hay varios estudios de in-vestigación que emplean el PET-TC temprano paraadaptar el tratamiento reduciendo los ciclos de qui-mioterapia y evitando la radioterapia en los pacien-tes PET-TC negativos, buscando mantener los altosíndices de respuesta y reduciendo la toxicidad tar-día (gonadal, cardíaca, pulmonar o segundasneoplasias).

En pacientes con PET-TC tempranos positivos,que estarían marcando una refractaridad al esquemaefectuado, se está evaluando la intensificación de laquimioterapia, autotrasplante y/o radioterapia sobreáreas PET-TC positivas con la finalidad de mejorarel mal pronóstico de estos pacientes.

En la experiencia preliminar del GATLA y deotros investigadores, este grupo de pacientes conpersistencia temprana de positividad al PET-TC re-presentaría el 15-20% de los pacientes tratados.

PET-TC AL COMPLETAR EL ESQUEMADE TRATAMIENTO

En pacientes que no efectuaron un PET-TC tem-prano sería mandatario realizarlo al terminar el tra-tamiento de quimioterapia y radioterapia. En pacien-tes con PET-TC temprano negativo está comprobadoque todos continuarán siendo negativos y no es ne-cesario repetir el estudio al terminar el tratamiento.Aquellos con PET-TC temprano positivo o dudosoque continuaron o intensificaron el tratamiento esimprescindible repetir el estudio PET-TC si se pien-sa suspender el mismo o intensificarlo con autotras-plante.

PET-TC DE SEGUIMIENTO POST-RC

No hay un acuerdo por los costos de utilizar PET-TC para monitorear recaídas. En nuestra institución,a los pacientes con PET-TC temprano negativo reser-vamos un único PET-TC al año del previo para con-firmar su buen pronóstico y de esa manera retirar elcatéter portal.

PET-TC PRETRASPLANTE

En estudios retrospectivos, se ha confirmado elmejor pronóstico de los pacientes que van a trasplan-te con un PET-TC negativo previo8. Por ello debe serun objetivo a través de terapias de salvataje (ESHAP,ICE etc) lograr un PET-TC negativo pretrasplante.

Estamos viviendo una nueva era con diferentesequipos, experiencia de los especialistas de imagen,con variaciones en la interpretación de los resultados,falsos negativos o positivos. El Internacional Armoni-zation Proyect está previendo guías en la interpreta-ción del PET-TC con el fin de unificar los resultadosde respuestas2.

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RESUMEN


En los últimos años ha habido un cambio muyimportante en el tratamiento para pacientes conmieloma múltiple. Por décadas el pilar ha sido laquimioterapia oral con melfalan y prednisona conuna sobrevida media de 2 a 3 años y solamente unospocos pacientes alcanzaban una remisión completa 1.

En 1996 la introducción de alta dosis de quimio-terapia con rescate de células hematopoyéticas (CH)evidenció no solamente una prolongación en lasobrevida en comparación con la quimioterapia con-vencional sino un aumento en la remisión completaque ha demostrado ser un factor pronóstico impor-tante para la sobrevida a largo plazo.

Actualmente se ha incorporado como una estrate-gia de rutina ya sea en forma temprana en el curso dela enfermedad o más tardíamente en el momento de larecaída en los pacientes seleccionados para tal fin2, 3.

Con la profundización del conocimiento de la bio-logía del mieloma y la introducción nuevos fárma-cosefectivos, cuyos mecanismos de acción no solo son so-bre la célula plasmática sino también sobre el micro-ambiente se ha aumentado significativamente la efica-cia de los regímenes de quimioterapia convencionales.

En la revista The Lancet del 11 de marzo de 2006se reflejan estos cambios en la cita “después de 50 añosde intentos infructuosos para encontrar nuevos y masefectivos tratamientos… nuestros resultados dan so-porte al uso de la talidomida como tratamiento inicialpara pacientes añosos con mieloma múltiple”4.

El tratamiento actual para pacientes con mielomamúltiple sintomático se puede dividir en inducción,de consolidación (que se utilizan menos para los pa-cientes de edad muy avanzada), tratamientos demantenimiento y cuidados médicos de soporte (comolos de bisfosfonatos).

Para pacientes con mieloma asintomático no hayevidencias que el tratamiento temprano prolonguela sobrevida comparada con la iniciación del trata-miento en el momento de la aparición de los sínto-mas5.

Mieloma Múltiple. Tratamiento dePrimera Línea

Dorotea Fantl

El tratamiento inicial estará condicionado funda-mentalmente por la edad, 65 años, las característicasclínico evolutivas del mieloma, la condición generaldel paciente, factores pronósticos, la calidad, expec-tativa de vida y su preferencia. Es importante evitarfármacos como el melfalan durante el tratamiento deinducción en aquellos pacientes que serán sometidosa un trasplante para no comprometer la recolecciónde células hematopoyéticas.

Los pacientes son tratados habitualmente con 4cursos de quimioterapia antes de la recolección deCH, para alcanzar la máxima reducción de la masaantes del trasplante.

Durante muchos años se ha utilizado la combina-ción de vincristina, dexametasona y adriamicina(VAD) como inducción pre trasplante siendo la ma-yor actividad de la combinación atribuida a la dexa-metasona, con una respuesta global del 55% al 65%.El uso de la combinación de Talidomida con dexa-metasona se basó inicialmente en estudios rando-mizados comparando regímenes basados en Talidomi-da (Tal/Dex), Tal+VAD, Talidomida, doxorru-bicina,dexametasona (TAD)versus dexametasona o VAD,demostrando una tasa de respuesta del 64 al 76%6, 7.

La incorporación del análogo de la Talidomida, lalenalidomida, al tratamiento de inducción ha demos-trado su utilidad en dos estudios randomizados conuna respuesta global del 91% y una respuesta com-pleta del 22%8, 9.

Los estudios que evaluaron en primera línea alBortezomib, inhibidor del proteasoma, ya sea comoagente único con una respuesta aproximada del 40%o en combinación con dexametasona comparándolocon VAD demostraron una respuesta superior ya seapre o post trasplante10.

Con la introducción de los nuevos agentes al tra-tamiento de inducción, aun no esta definido cual esel esquema óptimo a utilizar.

Esta demostrado en un trabajo de Koreth y col.111,en una revisión sistemática que el trasplante autólogo

Hospital Italiano de Buenos [email protected]


en primera línea beneficia tanto la sobrevida libre deprogresión como la sobrevida global. El doble tras-plante autólogo está sólo recomendado para aquellospacientes jóvenes que no alcanzaron una muy bue-na respuesta con el primero12.

El tratamiento de mantenimiento después del tras-plante con talidomida fue realizado en cuatro estudiosrandomizados que demostraron un significativo bene-ficio en términos de remisión completa o muy buenaremisión completa y sobrevida libre de progresión yen tres de los cuatros protocolos hubo una significa-tiva prolongación de la sobrevida global13, 14.

Los pacientes mayores de 65 años o que no alcan-zan dicha edad y tiene importantes comorbilidadesno son pasibles de un trasplante antólogo, por lo tan-to se les puede ofrecer un esquema de tratamientoque contenga alquilantes.

Recientemente tres nuevas combinaciones hansurgido. Melfalan, prednisona, talidomida (MPT),melfalan, prednisona, lenalidomida (MPR) y mel-falan, prednisona, bortezomib (MPV) Estudios rando-mizados de MPT vs MP han demostrado un aumen-to en la respuesta, en la sobrevida libre de eventos yen uno de ello aumento de la sobrevida. Como resul-tado el esquema MPT es actualmente el tratamientode elección para pacientes que no tienen indicaciónde trasplante14, 15.

En un estudio piloto la combinación de MP máslenalidomida tiene una tasa de respuesta del 81% con17% de remisiones completas y 87% de sobrevida li-bre de eventos a los 16 meses16.

La asociación de Bortezomib, Melfalan, Predni-sona (MPV), en el protocolo VISTA, demostró sersuperior a MP en cuanto a remisión completa 30%vs 4%, tiempo a la progresión 24meses versus 16meses la duración media de la respuesta con borte-zomib fue de 19.9 meses vs 13.1 meses con MP17.

Las decisiones terapéuticas frente a un pacientecon mieloma sintomático debe ser enfocada paramejorar la calidad de vida, atender las necesidadesdel paciente, respetar las comorbilidades y prolongarla sobrevida, con este fin es importante identificarprecozmente a los pacientes con factores pronósticosadversos para poder brindarles un adecuado trata-miento probablemente con nuevos agentes al iniciodel tratamiento.

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RESUMEN


La incorporación de nuevos agentes en la terapéu-tica contra el linfoma tiene como objetivo primariomejorar los resultados de tratamiento de inducciónen términos de remisión completa, aumentar los ín-dices de sobrevida global y libre de enfermedad asícomo disminuir la resistencia primaria a la quimio-terapia.

De la misma forma, intenta incorporar nuevasopciones activas en las enfermedades refractarias asícomo rescatar pacientes en recaída preparándolospara terapias de intensificación como el trasplante deprogenitores hemopoyéticos.

En los últimos 10 años, la incorporación de losAnticuerpos Monoclonales (mAbs) al arsenal terapéu-tico de los linfomas, ha aportado logros impactantesfundamentalmente asociados a la quimioterapia.

Desde los trabajos de Kholer y col. en 19751 quepermitieron el desarrollo de Hibridomas capaces deproducir grandes cantidades de anticuerpos hasta laincorporación del 1er. Ac Monoclonal (Rituximab) deuso terapéutico en el tratamiento del cáncer aproba-do por la FDA, pasaron casi 25 años.

La identificación de Antígenos en la superficie de lacélula tumoral como “blancos” terapéuticos se inicia apartir de 1981 con los trabajos de Nadler y col.2 Desdeallí se han ido identificando nuevos antígenos de mem-brana que han proporcionado un significativo espectropara terapias con anticuerpos monoclo-nales.

Los mecanismos antitumorales específicos princi-pales por los cuales actúan los mAbs son fundamen-talmente dos:3,4

Citotoxicidad mediada por células dependientesde Anticuerpos (ADCC) y Citocoxicidad dependien-te de Complemento (CDC)

Pueden además tener un efecto citotóxico directoy se le atribuyen también efecto tipo vacunas.

Según la posibilidad de coadministrar una toxi-na o radionucleído los Ac monoclonales se clasificanen desnudos o conjugados. Los anticuerpos radioin-

Nuevos fármacos para el tratamientode Linfoma:

Nuevos anticuerpos monoclonalesen el tratamiento de los linfomas

Raúl Gabús

munoconjugados serán considerados en capituloaparte y no se mencionan en este reporte.

Los Ac. Monoclonales difieren en sus caracterís-ticas biológicas en términos de:

Especificidad por el epítopo antigénico. La varia-ción en su capacidad para fijar complemento o lamayor actividad directa los diferencia en tipo I o tipoII. Los Ac tipo I (como el Rituximab y la mayoría delos mAbs) tienen mayor actividad del complemento,y menor acción directa.

Según el porcentaje de estructura murina/huma-na que posean pueden ser Quiméricos, Humanizadoso Humanos y se reconocen por la terminología delsufijo.

Es así que los Ac quiméricos poseen un 34% deestructura murina (...ximab), los humanizados sóloun 10% (...zumab), mientras que los humanos contie-nen un 100% de estructura humana (...mumab)

Esta evolución biotecnológica le confiere menorantigenicidad, mejor farmacocinética y mejor recluta-miento celular o afinidad por el blanco terapéu-tico.

En los últimos 10 años los tratamientos clínicoscon Rituximab (Ac anti CD20 quimérico) han confir-mado su eficacia en Linfoma Folicular y LinfomaDifuso a grandes células B (DGCB). Pero su efectoterapéutico ha sido evaluado en todos los linfomasa células B en sus diferentes histologías. La combi-nación con Poliquimioterapia prolongó significati-vamente la sobrevida en linfomas B.

De la misma forma el Alemtuzumab (Ac antiCD52 humanizado) ha sido aprobado por la FDApara LLC refractaria a la fludarabina y ha sido de-mostrada su acción en algunos tipos de Linfomas T.

Actualmente se encuentran numerosos Anticuer-pos monoclonales en vías de investigación en fase I-II y otros en fase III, que intentan mejorar la perfor-mance biológica del Rituximab contra el AntígenoCD20. Otros están dirigidos a nuevos antígenos desuperficie de la célula linfomatosa.

Uruguay

61ACS MONOCLONALES

Segunda generación Anti CD20:Ofatumumab: Humax-CD20Veltuzumab: Ac antiCD20 hA20 MabGA 101: Ac humanizado tipo IIAc contra otros Ag de membrana:Galiximab: Ac anti CD80Lumiliximab: Ac anti CD23Epratuzumab: IgGI Ac anti CD22 MAbSGN-40: Ac anti huCD40 mAb:receptor de TNFApolizumab: Ac. Anti HLA.DRMilatuzumab: Ac. Anti CD74

Dentro de los Ac anti CD20, el Ofatumumab esun IgG1 que se une a otro epitopo CD20 y tiene unasecuencia humana completa con un marcado aumen-to de la actividad de complemento. Posee la mismatoxicidad que rituximab y se encuentra en ensayosclínicos en Linfoma folicular en recaida-refractaria.Fase I/II en 4 dosis semanales escalantes de 300 a1000 mg. Mostró una rango de respuesta en 15/36 p.(8/14 recibieron previamente Rituximab)5.

También se ensaya en Leucemia linfoide crónicaa altas dosis mostrando una respuesta objetiva de>50% en pacientes en recaída a F-ara/Alemtuzumab6.

El Veltuzumab es un Ac AntiCD20 IgG1 humani-zado que se une al mismo epitopo que rituximab yposee una intensidad de acción similar a rituximab,pero a dosis menores.

El Ga101 es el primer AntiCD20 humanisado de tipoII por lo que le confiere una mayor actividad ADCC ytumoral directa, reducida acción CDC, pero superiordepleción de células B en bazo y ganglios linfáticos7.

Ha mostrado una eficacia superior con dosis-res-puesta, en comparación a Rituximab en modelos deLDGCB.

Dentro de los Ac monoclonales no CD20:El Galiximab es un Ac quimérico monoclonal anti

CD80 con mínimos efectos adversos y un 15% deRespuestas objetivas en Linfoma folicular recurren-te. Se plantea un sinergismo con Rituximab y traba-jos en fase I-II muestran mejores resultados a favorde la combinación. Un reporte preliminar con la com-binación de Galiximab + Rituximab en primera líneaen linfoma Folicular muestra un 69% de respuestaglobal con un 41% de RC8. Se ha iniciado un estudioclínico randomizado fase III que compararán la com-binación de Galiximab-Rituximab con Rituximab-placebo en el tratamiento de pacientes con Linfomafolicular en recaída o refractario.

El Epratuzumab, es un Ac anti CD22 humaniza-do que se investiga en combinación con Rituximaben linfomas foliculares y DGCB mostrando una res-puesta global de 64 a 67% en L.Folicular y 47 a 50%en DGCB con alta tasa de remisión completa9, 10.

El grupo CALGB inició un estudio de asociaciónde Rituximab + epratuzumab en linfoma folicular enprimera línea.

El Lumiliximab es un Ac anti CD23 que se vieneinvestigando en LLC en recaída a FCR, en fase I-IIen combinación con L-FCR a dosis de 500 mg/m2 deLumiliximab. Resultados preliminares muestra un65% de respuestas globales con un 52% de RC inclui-dos 5 de 8 pacientes con del 11q.22.3, sin toxicidadadicional.

Se encuentra en curso protocolo que comparaL.FCR vs FCR11.

El SGN-40 es un anticuerpo IgG1 humanizadocontra el CD40 miembro de la familia de receptor deTNF. Se testa fundamentalmente en LDGCB en faseI-II solo o asociado a QT12.

En conclusión: las mejoras biotecnológicas de losanticuerpos monoclonales han arrojado moléculas demayor calidad biológica antitumoral. Si estos avan-ces aportarán beneficios terapéuticos o superarán alos obtenidos con rituximab en el tratamiento de loslinfomas, es un hecho que se deberá comprobar enlos estudios en curso.

Es muy probable que parte de estos logros se veanapoyados por las diferentes combinaciones de mono-clonales entre sí, solos o asociados a planes de qui-mioterapia.

Si a esto le sumamos los aportes de otras drogasantitumorales en el tratamiento de los linfomas porvía de diferentes mecanismos como los inhibidoresde la histona deacetylasa, inhibidores de proteosoma,reguladores de la apoptosis antiBCL2, drogas antian-giogénicas, fármacos que interactúan con el receptordel linfocito B de superficie, o el desarrollo de medi-camentos anti idiotipo o vacunas antitumorales; ve-remos que el horizonte se presenta muy promisorioen términos de mejorar los resultados en el tratamien-to de los linfomas. Se mantiene y se fomenta así eldesafío de lograr nuevos tratamientos que apuntena obtener mayores curas terapéuticas

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10. Leonard et al. JCO 2005; 23: 5044-5055.11. Byrd J. et al. Lugano 200812. Advani R, Forero-Torres et al. Blood 2006; 108: 209ª.

RESUMEN


Una definición clásica de biofármaco utilizadatanto en ámbitos académicos como en la industria es:“Producto medicinal, terapéutico, profiláctico, o dediagnóstico in vivo, cuyo principio activo es de natu-raleza biológica y es producido por Biotecnología”.Los biofármacos (también denominados fármacosbiotecnológicos) son una nueva clase terapéuticaemergente en la clínica, con características diferencia-les en origen, producción, estructura química y pro-piedades farmacéuticas y farmacológicas. Los biofár-macos incluyen proteínas recombinantes, anticuerposmonoclonales, vectores de material genético, frag-mentos de anticuerpos, oligonucleótidos antisentido,vacunas, y otros.

Las características diferenciales más relevantes delos biofármacos respecto a las tradicionales drogasquímicas son: elevado peso y tamaño molecular, es-tructura tridimensional compleja e inestable, micro-he-terogeneidad, inestabilidad física y química, posiblesimpurezas de difícil caracterización, actividad biológi-ca condicionada por el proceso de producción y carac-terísticas farmacocinéticas y farmacodinámicas particu-lares. Tanto la producción de anticuerpos monoclonalespor tecnología del hibridoma y sus modificaciones, li-brería de fagos y animales transgénicos, así como tam-bién la obtención o modificación de biomoléculas portécnicas de ADN recombinante, son procesos extraor-dinariamente complejos consistentes en numerosas eta-pas sometidas a estrictos controles de calidad.

Desde el año 2002, la FDA (US Food and DrugAdministration) autorizó más biofármacos que drogasquímicas para el tratamiento de diferentes tipos decáncer, enfermedades autoinmunes e infecciosas, yotras. La mayoría de estos biofármacos son anticuer-pos monoclonales, los cuales se han convertido enuna herramienta clave en la terapéutica de estas en-fermedades, en particular del cáncer. Actualmenteexisten más de 20 anticuerpos monoclonales autori-zados para su utilización en humanos, y más de 500están siendo evaluados en ensayos clínicos.

Biofármacos y Biosimilares - Riesgos ydesafíos en los nuevos desarrollos

Pablo Matar

El tratamiento actual del cáncer aún presenta dosimportantes desafíos a superar: su falta de especifi-cidad (capacidad de distinguir células tumorales decélulas normales) y bajos índices terapéuticos (res-puesta terapéutica sin toxicidad intolerable para elpaciente). Los anticuerpos monoclonales representanuna estrategia terapéutica atractiva, con potencialcapacidad para conseguir revertir ambos inconve-nientes. Estas macromoléculas son diseñadas parareconocer específicamente blancos moleculares pre-sentes en las células tumorales y originar una varie-dad de respuestas luego de esta interacción. Losanticuerpos monoclonales pueden matar células tu-morales mediante sustancias tóxicas conjugadas aellos, activando el sistema inmune, bloqueando re-ceptores o secuestrando factores de crecimiento.

Los anticuerpos monoclonales aprobados para suutilización en pacientes con cáncer son el resultadode años de trabajo en dos áreas de investigación crí-ticas: desarrollo de tecnologías de ingeniería genéticay producción para las cuatro categorías de anti-cuer-pos monoclonales terapéuticos (murinos, quiméricos,humanizados y humanos) y estudios de los mecanis-mos de acción. De los actuales anticuerpos monoclo-nales aprobados para la terapéutica del cáncer, losproductos humanizados son los más numerosos delas cuatro categorías, y la activación de componen-tes del sistema inmune o el bloqueo de receptores/ligandos son los mecanismos de acción más comunes.

Los biofármacos, tanto proteínas recombinantescomo anticuerpos monoclonales, son producidos apartir de sistemas biológicos vivos (bacterias, hongos,levaduras, células de mamíferos, tejidos de origenvegetal o animal, animales de laboratorio). El proce-so completo incluye técnicas de ingeniería genéticapara la clonación de una secuencia genética dentrode un vector de expresión apropiado (virus, plás-midos, otros), seguido por la construcción de un sis-tema de expresión celular (procariota o eucariota), yfinalmente el diseño de un sistema de producción

Doctor en Bioquímica, Investigador Adjunto CONICET,Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario


industrial a gran escala. Luego, la proteína deseadadebe ser aislada y purificada utilizando técnicas queno alteren su estructura e integridad funcional. Final-mente el producto purificado debe ser formuladoadecuadamente para no perder actividad biológicaantes de ser administrado en pacientes.

Cada etapa del proceso global de producción deun biofármaco es un área de permanente investiga-ción y desarrollo. Cualquier cambio en algunas deestas etapas puede tener un profundo efecto sobre laactividad biológica y perfil de seguridad del produc-to final. Uno de los ejemplos más relevantes en estesentido son las modificaciones post-traduccionales alas cuales son sometidas las proteínas recombinantesluego de su síntesis. La glicosilación (incorporaciónde residuos de carbohidratos) es la modificación quí-mica con mayores implicancias en diferentes carac-terísticas del producto final: vida media, actividadbiológica, afinidad de unión, etc. Otras modificacio-nes post-traduccionales incluyen fosforilación, incor-poración de lípidos y clivaje. Las consecuencias nodeseadas más significativas de las modificaciones enalgunas de las etapas del proceso de producción deun biofármaco son los cambios en eficacia, seguridade inmunogenicidad. En resumen, la singularidad decada proceso de producción de un biofármaco enparticular ha conducido a la afirmación de que “elproducto final es el proceso mismo”.

Contrariamente a lo que sucede con los produc-tos medicinales de síntesis química, para los cualeses posible obtener fórmulas similares (genéricos) ca-paces de ser comparadas por métodos físico-quími-cos y evaluadas a través de ensayos de bioequi-valencia, los biofármacos son moléculas únicas, cuyaformulación final es altamente dependiente del pro-ceso global de producción, lo que hace prácticamen-te imposible obtener copias a la manera de los gené-ricos tradicionales. Cada biofármaco debe ser carac-terizado mediante ensayos pre-clínicos y estudiosclínicos apropiados para evaluar su actividad bioló-gica y terapéutica, no siendo aplicables los principiosde similitud y equivalencia de los clásicos genéricos.

Actualmente muchas empresas de Biotecnologíaestán intentando desarrollar copias de biofármacosoriginales; a estas copias se las denomina biosimilaresy son motivo de un profundo debate en ámbitos cien-tíficos, médicos y de agencias de control de medica-mentos. Por todo lo expuesto anteriormente, los ex-pertos en cada área coinciden en que un biosimilarno es igual a un genérico, o lo que es lo mismo, queun biosimilar es “similar” pero no “idéntico” a unbiofármaco original de referencia. En todo caso setrata de productos netamente diferentes. Esto signi-fica que, en la práctica médica, la sustitución de un

biofármaco original por una copia (biosimilar) pue-de tener consecuencias clínicas desfavorables para elpaciente, que pueden ser desde moderadas a graves.La consecuencia clínica más relevante de los cambiosen el proceso de producción de un biofármaco y dela posible sustitución de un biofármaco innovadorpor una copia es la inmunogenicidad. La respuestainmune hacia biosimilares que no han cumplido conlos exhaustivos controles de calidad pre-clínicos yclínicos a los cuales son sometidos los biofármacosoriginales, puede causar reacciones anafilácticas, neu-tralización del producto, alteraciones farmacoci-néticas y/o farmacodinámicas por formación de com-plejos inmunes, e incluso falta de eficacia terapéuti-ca. El peor escenario se pone de manifiesto cuandoen ciertas ocasiones la respuesta inmune neutralizalas proteínas endógenas. Aunque la tecnología apli-cada a la caracterización de las estructuras y activi-dades de los productos biológicos ha evolucionadoen gran medida en los últimos años, actualmente noexiste ninguna técnica que permita predecir cómo elsistema inmune responderá a un biosimilar cuandose han producido cambios en el proceso de produc-ción respecto al biofármaco original. Son necesariose indispensables los estudios clínicos pertinentes yla posterior fármacovigilancia continuada en eltiempo.

Los anticuerpos monoclonales actualmente apro-bados por el tratamiento del cáncer, tanto tumoressólidos como hematológicos, incluyen aquellos diri-gidos contra factores de crecimiento y sus receptores,moléculas de adhesión y de la familia CD (cluster ofdifferentiation). A pesar de la sensible mejora en losperfiles de seguridad conseguidos con los anticuer-pos quiméricos y humanizados (la mayoría de ellosson anticuerpos humanizados), aún se suelen detec-tan bajos niveles de inmunogenicidad cuando algu-nos de estos anticuerpos son administrados en pa-cientes. Este inconveniente está motivando en lasempresas farmacéuticas y de biotecnología la nece-sidad de introducir modificaciones en las formula-ciones a través de nuevas tecnologías con el objetivode mejorar la eficacia terapéutica y reducir los ries-gos del producto. Este esfuerzo está derivando en laimplementación de nuevas plataformas tecnológicas,como la utilización de animales transgénicos, libre-ría de fagos y linfocitos B humanos inmunizados invitro. La implementación de modificaciones mole-culares específicas dentro de los actuales anticuerposmonoclonales desarrollados por las empresas queproducen biofármacos innovadores, con el objetivode mejorar su efectividad terapéutica y disminuir losefectos indeseados, introduce un mayor nivel de com-plejidad en el proceso de producción que significa un

59BIOFARMACOS Y BIOSIMILARES

obstáculo adicional para las compañías que intentandesarrollar biosimilares de estos productos origina-les. Un desafío adicional es el desarrollo de anticuer-pos monoclonales dirigidos contra otros blancosmoleculares de las células tumorales diferentes a losutilizados actualmente; para tal fin se investiga laexpresión génica de miles de genes simultáneamen-te a través de tecnologías de chips de ADN (DNAmicroarrays) y proteómica.

La complejidad de los biofármacos, su investiga-ción, desarrollo industrial y el control de su utiliza-ción para el tratamiento de enfermedades humanas,requiere de una legislación particular y actualizadaque contemple el cumplimiento de todos los requisi-tos necesarios para su aprobación por las agencias de

control, siendo indispensables los datos aportadospor ensayos clínicos diseñados para evaluar la efica-cia y seguridad de cada uno de ellos, así como tam-bién de las modificaciones en los procesos de elabo-ración que se puedan implementar.

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RESUMEN


REFRACTARIEDAD EN ONCOHEMATOLOGÍA

Un paciente se considera refractario cuando noresponde tratamientos iniciales (refractariedad pri-maria), o cuando deja de responder frente a la pro-gresión o recaída de su enfermedad (refractariedadsecundaria).

Esta eventualidad parece alejada en pacientescuyo diagnóstico permite augurar un futuro optimis-ta a priori, como es el caso de Linfoma de Hodgkin,pero aun en esa situación, el análisis de experienciasreconocidas en la literatura médica y con largo segui-miento, permite observar que cerca de un 30% de lospacientes no vivirá más allá de los cinco años, y lacausa de la muerte se vinculará directamente con ellinfoma1. A su vez, y como ejemplo en otro extremo,se encuentra el caso de los pacientes con diagnósticode leucemia mieloide aguda, donde la posibilidad desupervivencia prolongada puede ser muy baja, condatos que hablan de 80-90% de mortalidad relacio-nada a la enfermedad si se considera el total de lapoblación afectada, sin la selección que presupone unensayo clínico que escoge generalmente a pacientesjóvenes2.

La situación de refractariedad puede resultar enuna evolución clínica muy disímil de acuerdo al diag-nóstico. Existen pacientes con Linfoma de Hodgkinrefractario que pueden tener una adecuada calidadde vida durante meses con un vigoroso sostén de tra-tamientos paliativos que incluyan la quimioterapia yque no apuntan necesariamente a la curación. Porotro lado, en las leucemias agudas, la refractariedadindica un pronóstico ominoso a la brevedad, la ma-yoría de las veces con el paciente internado y reci-biendo la máxima agresividad terapéutica.

Este panorama resulta muy obvio quizás, peropareciera que el discurso médico imperante apuntanecesariamente al optimismo, y la refractariedad esconcebida como un sinónimo de fracaso, no ya deltratamiento, sino quizás del objetivo mismo que se

El médico junto al paciente refractarioy en el final de la vida

Gustavo Kusminsky

traza el médico en el acompañamiento de los pacien-tes oncohematológicos.

MENSAJES EN LA REFRACTARIEDADTERAPÉUTICA

El mensaje del equipo asistencial se resume en “eltratamiento no ha dado los resultados esperados”para el caso de enfermedad refractaria primaria, o “sibien hubo respuesta inicial, en la actualidad ya no seobserva un resultado favorable con el tratamiento, yla enfermedad no responde a nada”.

Los mensajes del paciente, no expresan un patrónestablecido y es difícil poder predecirlos. Surgen pre-guntas que colocan a la persona junto a su propiafinitud. Esto requiere comprensión y experiencia delos intervinientes del equipo asistencial para actuarcon la contención necesaria. Vale la pena aclarar queen numerosas oportunidades la confrontación con elfinal de la vida, ubica este tema no solamente comoangustia del lado del paciente, sino también del ladodel médico, enfermero, terapeuta, y acompañante.Esta proximidad con la certeza de nuestra condiciónmortal genera grandes dificultades en el grupo tra-tante, y en ocasiones, provoca que el llamado a unequipo de cuidados paliativos constituya una suertede desentendimiento de la responsabilidad inheren-te al médico de cabecera, al contrato de acompaña-miento inicial establecido con el paciente.

Del lado del paciente se escuchan con insis-tencia las preguntas “¿voy a sufrir?” “¿cuáles son lasposibilidades?” “¿cuánto tiempo tengo?”. Y si bien aveces no se dicen exactamente en estos términos,detrás de los gestos contenidos, quizás sin decir laspalabras precisas, el desasosiego se vislumbra en losmismos silencios que ocasionalmente se adueñan dela consulta. La respuesta supone un acto que difícil-mente podría resumirse en unos párrafos. Valga lapena subrayar que la actitud de contención, la posi-

63EL MÉDICO JUNTO AL PACIENTE REFRACTARIO

bilidad de escuchar y la habilidad de decir palabrasde apoyo que no caigan en el lugar común o en el fríodesentendimiento son una muestra de la experienciaganada a través del tiempo de ejercicio de la medici-na, con modelos médicos de quienes aprender elmanejo de situaciones tan críticas.

Si estos mensajes no son instrumentados de unamanera clara se corre el riesgo de caer en la futilidad,con tratamientos agresivos y sin beneficios. Quizássea más pertinente hablar en este contexto del peli-gro de la obstinación terapéutica, antes que encar-nizamiento, pues el encarnizamiento implica unaintencionalidad de daño que no puede ser concebi-da en el espíritu de ningún médico. Lo cierto es quela posibilidad de responder a la simple pregunta decuánto tiempo de vida resta, ha generado siempremuchísimos errores con consecuencias perjudicialesen el vínculo paciente-médico3, 4.

También debe atenderse la posibilidad de que al-gunos pacientes manifiesten su voluntad de intentartratamientos agresivos con beneficios marginales,siempre que estas mínimas posibilidades hayan sidoexplicadas con detalle y comprendidas por el pacien-te y su entorno. La posición negativa del equipo asis-tencial ante el mensaje de “querer pelearla hasta elfinal” debe dar cuenta que en ciertas ocasiones sepuede respetarse incluso en disenso, con las peculia-ridades de cada caso. Tanto como la situación inver-sa, es decir el paciente que declina el tratamientoagresivo.

CONTRATOS Y RIESGOS

La relación paciente-médico abre un lazo especial.Independientemente si este vínculo en el siglo XXIhaya cambiado hacia la llamada modalidad delibe-rativa, o de decisiones médicas compartidas, cabeestablecer desde un primer momento con el pacien-te una suerte de contrato. Este contrato se centrarásobre la forma honesta en que se manejará la infor-mación, el respeto que se mantendrá en las decisio-nes y también la posibilidad de asegurar que no sedirá aquello que no se pregunta, en tanto la informa-ción no sea vital o legalmente imprescindible. El pac-to subrayará que nuestro acompañamiento será unade las pocas garantías que podemos dar, pues se debeinsistir en que no hay posibilidad de garantizar elresultado de un tratamiento, ni siquiera en los esce-narios más optimistas.

En el caso de la enfermedad refractaria, se tieneque reconocer que los actores que modelan la rela-ción asistencial suelen ser tres: el paciente, el equipoasistencial y el entorno.

En este sentido, es claro que el equipo asistencial,debe establecer un vínculo que se consolide con el

entorno del paciente, es decir su familia y sus rela-ciones personales, pues es habitual en nuestra cultu-ra que ese entorno tome un papel preponderante enla ayuda de las decisiones y la instrumentación delacompañamiento en las situaciones cercanas al finalde la vida. Debe tenerse en cuenta que este gruposerá el sobreviviente, y la armonía entre asistente yentorno producirá no solamente un mejor final parael paciente, sino que evitará culpas y reclamos en laetapa posterior. Para ello se tiene que lograr la con-vicción de que siempre se ha hecho el mejor uso delos recursos que la medicina actual dispone, tanto enlos intentos curativos como en las etapas paliativas,que acompañamiento y contención fueron instru-mentados adecuadamente y que el entorno familiarha dado lo mejor de sí. Hay que evitar la sensaciónque origina lo que podría llamarse el síndrome del“si hubiéramos hecho…”, esta pregunta, y en este tiem-po verbal, puede originar un duelo patológico aposteriori, prevenible en tanto la relación entorno delpaciente-equipo asistente asegure constantemente quelas medidas implementadas son las adecuadas y per-mitiendo si es necesario que cualquiera pueda reali-zar una consulta a otro equipo asistencial para queno queden dudas sobre la estrategia implementada.

NOTICIAS MALAS

Resulta vital en este punto hacer una referencia alas competencias comunicacionales, y cómo poderacercarse al paciente o a su entorno para poder in-formar adecuadamente sobre la situación de refrac-tariedad e incluso de la proximidad de la etapa fi-nal de la vida. La literatura médica ha producido enla última década una gran cantidad de escritos sobreeste tema, cuya reiteración y ampliación da cuenta deque, lejos de resolverse el problema con la generaciónde manuales de instrucción y guías de práctica clíni-ca, se lo sitúa en un lugar de privilegio conflictivo1.Conviene recordar que los conocimientos se puedenaprender con facilidad de la literatura científica, pero


la aplicación de estos conocimientos en el caso úni-co, es decir, lo que antes era conocido como el “artede curar”, requiere de una maduración que va enparalelo a la evolución personal2, y es en esta áreadonde cobra la mayor importancia el Maestro de laMedicina, perdido o borroso en la actualidad. Comu-nicar noticias malas es de por sí duro. Se aprenderá,con la evolución, la maduración y la capacidad re-flexiva. Es pueril considerar que hay que seguir unmanual similar al de ensamblaje de un electrodomés-tico para dar malas noticias. Obviamente en ocasio-nes habrá dificultad y malestar sobre las que el equi-po asistencial deberá trabajar.

La estimación pronóstica en las etapas finales dela vida resulta en una gran dificultad que se puedesubsanar con el reconocimiento de las propias incer-tidumbres, con marcos de tiempo que deben evitarajustes exactos. En esos momentos es pertinente ase-gurar nuestro acompañamiento y evitar la frase deque “no hay nada más para hacer”, pues eso colocaal paciente y a su entorno en un punto abismal. Esfundamental rescatar que hay mucho para hacer des-de el soporte paliativo, quizás reforzando que palia-ción se había realizado antes y es este el momentode intensificarla3, 4.

Vale la pena resaltar que los contenidos curricu-lares que toman en cuenta estos temas son aborda-dos escasamente en la formación de grado o en losprogramas de residencia médica. En Estados Unidos,solo el 26% de las residencias otorgaba alguna forma-ción sobre las etapas finales de la vida5.

El modelo de muerte de la actualidad ha cambia-do radicalmente con el ideal del pasado. Nos encon-tramos todavía ante la muerte medicalizada del si-glo XX. En el campo de las neoplasias hematológicasdebe comprenderse que la refractariedad es un even-to frecuente y conduce en muchas oportunidades a

los momentos finales de la vida de una persona, contodas las cargas que ello supone. De modo que seexige una preparación sobre este punto.

El deseo del médico, orientado a la enfermedadmás que al enfermo, justifica que haya mayor inte-rés sobre las alteraciones moleculares en un linfomaque en los modos de acompañar al paciente con re-sistencia, orientado tal acompañamiento a la perso-na, no a la enfermedad. Si entendemos como fracasode nuestra tarea la eventualidad de la resistencia,corremos el riesgo de olvidar que en algunas enfer-medades oncohematológicas las respuestas comple-tas y duraderas son más excepción que regla. La gra-tificación de la tarea también estriba en el acompa-ñamiento, la contención y el alivio de situaciones depadecimiento tanto físico como espiritual.

Nuestro modelo cultural es distinto de otros. Si losaspectos fundamentales de la existencia se trivializan,nos encontraremos expuestos a confundir el apren-dizaje de cuestiones complejas, con el entrenamien-to de una habilidad. No se puede pretender una so-lución sencilla a un problema tan delicado. El reco-nocimiento de nuestras limitaciones, del mismo modoque el reconocimiento de la propia angustia frente anuestra condición mortal, nos ayudará a acompañara los pacientes de una forma más humana.

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Impreso en el mes de Octubre de 2008

ARTÍCULOORIGINAL


ResumenUn grupo de 7 hematólogos argentinos con reconoci-

da experiencia en el tratamiento de la leucemia mieloidecrónica, participó de una reunión de consenso realizadaen julio de 2007, con el fin de precisar la utilización derecursos sanitarios en el manejo de dicha enfermedad, enel país. Mediante la aplicación de la técnica Delphi mo-dificada se obtuvo elevado grado de acuerdo entre losespecialistas, quienes expresaron la situación real de lapráctica clínica en las diferentes regiones y ámbitos deatención, en los cuales se desempeñan. Resultaron evi-dentes la importante adhesión a los lineamientos tera-péuticos recomendados a nivel internacional, así como laoptimización de los recursos de atención de la salud dis-ponibles. Esta información, complementada con estudiosfarmacoeconómicos adicionales, puede resultar de utili-dad para definir planes futuros de asistencia sanitariaintegrales, que permitan a los enfermos con LMC acce-der a las opciones más ventajosas desde el punto de vis-ta clínico y de la relación costo-efectividad, de modo demejorar no sólo la tasa de supervivencia sino también sucalidad de vida.

Palabras clave: Leucemia mieloide crónica, recursos sani-tarios, tratamiento, consenso, técnica Delphi.

Introducción

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un tras-torno de las células madre hematopoyéticas, caracte-rizado por la proliferación excesiva de células de lalínea mieloide y, desde el punto de vista citogenético,la presencia del cromosoma Philadelphia; esta alte-

Utilización de Recursos Sanitarios para tratarla Leucemia Mieloide Crónica en ArgentinaLos resultados de una reunión de consenso de

especialistas en hematología

Graciela Alfonso1, Alfredo Basso2, Eduardo Bullorsky3,Juan José García4, Valentín Labanca5, Ilena López6,

Mónica Maidana7 y Santiago Pavlosky8

1Servicio de Hematología, Hospital Nacional Alejandro Posadas, Haedo, Buenos Aires;2Jefe del Departamento de Hematología y Trasplante de Médula ósea del SanatorioParque de Rosario; Rosario; 3Jefe del Servicio de Hematología, Hospital Británico,Ciudad de Buenos Aires; 4Jefe del Servicio del Hematología y Oncología, Hospital

Privado de Córdoba, Córdoba; 5Jefe de Servicio de Hematología, Hospital Central deMendoza, Mendoza; 6Centro de Oncohematología y Medicina Paliativa “Aliviar”», SanMiguel de Tucumán, Tucumán; 7Departamento Médico, Bristol-Myers Squibb, Ciudad

de Buenos Aires; 8FUNDALEU, Centro de Internación e Investigación ClínicaAngélica Ocampo, Ciudad de Buenos Aires, Argentina.

Correspondencia a: Dra. Mónica Maidana. Departamento Médico, Bristol-MyersSquibb Argentina. Monroe 801 (C1428BKC), Buenos Aires, Argentina.

e-mail: [email protected]

ración genética es resultado de una translocación queafecta los cromosomas 9 y 22, en la región de losgenes BCR-ABL, los cuales codifican proteínas tiro-sina cinasas responsables de la disfunción de lamielopoyesis. El curso de esta afección generalmen-te incluye un período de meses o años (fase crónica),durante el cual los síntomas están ausentes o sonescasos, seguido en algún momento de manifestacio-nes clínicas y hematológicas características (fase ace-lerada), en cuyo transcurso se produce aceleración dela proliferación celular, expresión de cambios gené-ticos adicionales y adquisición de resistencia a laapoptosis (fase o crisis blástica); en caso de no me-diar tratamiento, el enfermo fallece. Acorde con losdatos de mortalidad por todas las causas, las leuce-mias y los linfomas no Hodgkin se encuentran entrelas 10 más frecuentes, en el mundo1.

No obstante, la carencia de registros de tumoresque permitan calcular su verdadera incidencia haimpulsado la iniciativa GLOBOCAN 2000 sobre laIncidencia, Mortalidad y Prevalencia2, a través de lacual la OMS se ha propuesto mantener un registroconfiable de la repercusión del cáncer en todas lasregiones del mundo. En atención a la falta de infor-mación sistematizada y continua sobre la incidenciade los trastornos mieloproliferativos en Argentina, elGrupo Hematológico del Sur, integrado por los mé-dicos hematólogos que ejercen su especialidad en lazona ubicada por debajo del paralelo 37, elaboró un


plan de notificación del diagnóstico de dichas afec-ciones. Acorde con los datos obtenidos entre 1988 y20023, hubo 675 nuevos casos de leucemia en el áreade trabajo del Grupo, 283 de los cuales correspondie-ron a las leucemias crónicas; se halló incidencia ge-neral de los trastornos mieloproliferativos de 1,34 ypredominio entre los varones.

En los últimos años, los avances realizados en lacaracterización de las células leucémicas y su biolo-gía molecular4 han permitido disponer de nuevosfármacos dirigidos a objetivos específicos (como lasproteínas mutadas de tirosina cinasas), los cuales jun-to con el trasplante de médula ósea (TMO), han mo-dificado notoriamente el pronóstico de los pacientes.Según afirman algunos autores, la LMC se ha conver-tido actualmente en una verdadera enfermedad cró-nica5: antes del advenimiento de los nuevos agentesinhibidores de las tirosina cinasas BCR-ABL, la su-pervivencia promedio de los enfermos con diagnós-tico reciente era de 3 años a 6 años; en la actualidad,aproximadamente el 90% de los pacientes permane-ce en fase crónica a los 5 años de la detección del tras-torno. La incorporación de los agentes inhibidoresde tirosina cinasa de segunda generación es relativa-mente reciente y plantea la necesidad de definir elmomento más oportuno para su indicación; por otraparte, el TMO, aunque potencialmente curativo, im-plica la exposición a niveles elevados de toxicidad yse asocia con mortalidad considerable. Además, laaparición de efectos tóxicos puede constituir la indi-cación para sustituir un fármaco de primera elección,aunque habitualmente la inducción de resistencia esla causa principal de tal conducta6.

Estos hechos obligan a la comunidad médica amantener una actitud crítica y alerta respecto delmanejo de los pacientes con LMC. Resultan necesi-dades fundamentales: definir los métodos (modo yfrecuencia) para evaluar y monitorizar a los enfer-mos, precisar los criterios para la toma de decisiones,especialmente sobre el momento oportuno para mo-dificar un régimen de tratamiento, y disponer dedatos comparativos acerca de las ventajas y desven-tajas de los diferentes fármacos, así como de la valo-ración de la efectividad de las diferentes modalida-des terapéuticas en función de los costos. Aunque laadquisición y divulgación de información científicatienen lugar aceleradamente, a menudo los profesio-nales de atención de la salud deben tomar decisionesen situaciones en las que se carece de tal información.En esa circunstancia, los métodos de consenso son unrecurso sumamente útil, válido y productivo.

Las características que definen los métodos deconsenso7-9, entre los cuales la técnica Delphi escrecientemente empleada, son: la participación de un

grupo seleccionado de expertos en determinado temay la realización de varias “rondas” de opinión, en lascuales los participantes responden una serie de cues-tionarios de modo anónimo, cuyos resultados sonresumidos y entregados nuevamente a los especialis-tas, hasta la obtención de un grado de acuerdo con-siderado adecuado. Por lo tanto, son un instrumen-to muy útil para identificar incertidumbres y necesi-dades habituales en la práctica clínica, priorizar as-pectos que requieren investigación adicional y valo-rar la utilización de recursos sanitarios, entre otros.En relación con la LMC, las técnicas de consenso sehan utilizado previamente con éxito para validar lautilidad de clasificaciones de pronóstico de los pa-cientes, así como de los criterios de respuesta a laterapia, para elaborar recomendaciones y algoritmosde tratamiento, particularmente respecto de las indi-caciones del TMO, para estandarizar la metodologíade detección de alteraciones moleculares y genéticasen las células neoplásicas mediante diversas técnicasde laboratorio altamente precisas, para debatir elpapel de los fármacos más novedosos, cuya eficaciay seguridad a largo plazo no se conocen suficiente-mente, en el manejo de los enfermos, etc10. Sobre labase de tales experiencias, el método Delphi fue elescogido para investigar la utilización de recursossanitarios para tratar la LMC, en Argentina.

El panel de especialistas fue integrado por 7 mé-dicos hematólogos con reconocida experiencia en elmanejo de la enfermedad de interés, y la reunión sellevó a cabo en el mes de julio de 2007. La presentepublicación expone los aspectos consensuados en esaoportunidad, los cuales podrían constituir el primerpaso para la ulterior adecuación de las pautas tera-péuticas a las particularidades de la atención a nivellocal o para la definición de políticas sanitarias.

METODOLOGÍA

Básicamente, el método Delphi7, 24 es una de lastécnicas más utilizadas para obtener consenso entreun grupo de panelistas (especialistas en un área de-terminada), quienes en rondas sucesivas deben alcan-zar un grado de acuerdo aceptable sobre las cuestio-nes planteadas. En una 1ª ronda se invita a los ex-pertos a expresar sus opiniones sobre un asunto par-ticular o se realiza una búsqueda sistemática de in-formación y, sobre la base de esos datos se elaborancuestionarios o afirmaciones. En la 2ª ronda, lospanelistas califican su grado de acuerdo con cada unode los enunciados, generalmente mediante una escalanumérica. El análisis de las respuestas (con medidasestadísticas de promedio y dispersión) permite exa-minar la concordancia entre los especialistas, y tales

37RECURSOS SANITARIOS PARA LMC

resultados son presentados nuevamente a ellos, paramodificar o ratificar su opinión, libremente. Este pro-ceso puede continuar hasta que se logra un gradosuficiente de acuerdo que ofrezca claridad y síntesissobre el tema tratado (Fig. 1).

Objetivo de la presente reunión de consenso

Conocer y consensuar la experiencia, las expecta-tivas y las previsiones de un grupo seleccionado deespecialistas en hematología, acerca del uso de recur-sos sanitarios para el tratamiento de la LMC, inclui-do el manejo de los eventos adversos relacionadoscon éste, en Argentina.

Composición del panel de especialistas

El grupo de especialistas fue integrado por 7hematólogos con reconocida experiencia clínica ycientífica en el manejo de la enfermedad de interés.Se seleccionaron profesionales de ambos géneros,quienes se desempeñan en diferentes regiones delpaís (Buenos Aires [Haedo y Pilar], Capital Federal,Córdoba, Mendoza, Rosario y Tucumán), tanto en elsector de la atención sanitaria pública como privada,con el fin de reflejar la diversidad presente en la prác-tica clínica actual.

Proceso

La reunión tuvo lugar el 31 de julio de 2007, ycontó con 2 rondas de consulta.

Sobre la base de una revisión bibliográfica previaacerca de la LMC y su tratamiento, se elaboró uncuestionario inicial de 275 elementos, ordenados entablas, acorde las diferentes fases de la LMC: cróni-ca (FC), acelerada (FA) y blástica (FB), subdivididas

a su vez según la presencia o ausencia de respuestaal tratamiento.

Durante la primera ronda del ejercicio, se solicitóa los participantes que vertieran su opinión respectode las cuestiones presentadas.Una vez analizadas lasrespuestas, se elaboró un segundo cuestionario, for-mulado como afirmaciones basadas en las opinionesde los profesionales.

Durante la segunda ronda de consulta, cada es-pecialista calificó su grado de acuerdo con dichosenunciados, según una escala ordinal de 9 puntos, enla cual los valores 1 a 3 indicaron desacuerdo o des-confianza respecto de la probabilidad de una aseve-ración, las puntuaciones entre 4 y 6 correspondierona indiferencia o inseguridad sobre lo afirmado, yaquellas entre 7 y 9 indicaron acuerdo o adhesión conel enunciado. Cada cuestionario incluyó, además, unapartado de comentarios, donde los participantespodían ratificar o modificar la respuesta a los temasconsiderados.

Las respuestas se agruparon y se analizaron conuna medida de promedio, la mediana, que se consi-deró como el mejor indicador para definir el consen-so del grupo. De este modo se obtuvo elevado nivelde concordancia respecto del tipo y la cantidad de losrecursos sanitarios empleados habitualmente en Ar-gentina para tratar la LMC.

RESULTADOS

Luego de dos rondas de consulta, se obtuvo ungrado de acuerdo importante para el 100% de las pre-guntas. En las Tablas 1 a 3 se resumen los resultadosanalizados, y se destacan en negrita los ítems para loscuales hubo nivel de consenso de 8 o 9 puntos.

En relación con el empleo de los recursos sanita-rios generales (Tabla I), las respuestas indicaron la

*UXSR�PRQLWRU

�

3DQHO

�

*UXSR�PRQLWRU

Analiza la informaciónElabora afirmaciones

Reparte 2° cuestionario

3DQHO

Confirma omodifica su opinión

y retorna lasrespuestas

*UXSR�PRQLWRU

),1

Analiza la informaciónSi hubo CONSENSO

Si NO hubo CONSENSO

Fig. 1. Etapas de consenso según la técnica Delphi


TABLA II.– Utilización de recursos sanitarios en general

Aspecto valorado FC FA FB(por paciente, por año) Con Sin Con Sin Con Sin

respuesta respuesta respuesta respuesta respuesta respuesta

Indicación de FEC-G 0 0 5 5 10 20Indicación de FEC-GM NA NA NA NA NA NAPruebas citogenéticas 1 1 1 2 2 2Exámenes de compatibilidad 1 1 1 1 1 0 de HLAAféresis de células madre NA NA NA NA NA NAExámenes de criopreservación NA NA NA NA NA NATransfusiones de sangre 0 0 2 5 15 30Días de internación por cuidados 0 0 0 10 10 15 paliativosTrasplantes de médula ósea 0 10 10 10 15 10Días de internación relacionados 0 35 35 35 40 35 con el trasplante de médula ósea

FEC-G: factor de estimulación del crecimiento de colonias de granulocitos; FEC-GM: factor de estimulación el creci-miento de colonias de granulocitos y monocitos; NA: no aplicable

TABLA III.– Empleo de recursos sanitarios en presencia de ventos adversos

Derra- Diarrea Cefa- Fati- Dis- Neutro- Trombo- Hemorra- Infec- Fiebre/ Ane-me lea ga nea penia citope- gia ciones neutro- mia

pleural nia penia

Consultas al médico clínico 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0Consultas al especialista 3 2 1 1 2 4 4 3 5 8 2Días de internación 5 0 0 0 0 0 0 3 0 7 0Radiografías de tórax 3 0 0 0 1 0 0 0 1 2 0Tomografías computarizadas 1 0 0 0 1 0 0 0 1 2 0Biopsias de médula ósea 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0Pruebas citogenéticas 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0FEC-G 0 0 0 0 0 5 0 0 0 5 0FEC-GM 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0Transfusiones de sangre 0 0 0 0 0 0 2 3 0 0 3Días de internación para cuidados 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 paliativosTrasplante de médula ósea 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0Días de internación a causa del 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 trasplante

TABLA I.– Utilización de recursos sanitarios en general

Aspecto valorado FC FA FB(por paciente, por año) Con Sin Con Sin Con Sin

respuesta respuesta respuesta respuesta respuesta respuesta

Consultas al médico clínico 1 1 1 3 5 6Consultas al especialista 12 20 20 20 24 30Días de internación 0 0 4 10 20 30Estudios hematológicos BH 12 18 24 24 30 40Análisis bioquímicos 6 12 12 15 24 30Determinaciones de función hepática 10 12 15 18 24 30Determinaciones de uricemia 6 10 10 10 12 15Biopsias por aspiración de médula ósea 3 3 4 4 4 4Radiografías de tórax 2 2 3 3 4 5Tomografías computarizadas 0 0 0 1 1 1Ecografías 1 1 2 2 2 2Biopsia de hueso 1 1 1 2 2 2


optimización del número de consultas con el médi-co clínico y los días de internación de los enfermoscon LMC en fase crónica, pero podría argumentarseque la internación por 48 horas podría reducir la can-tidad de consultas al especialista (ya que podría con-firmarse el diagnóstico e iniciarse el tratamiento).

Hubo acuerdo considerable respecto de la pres-cripción de exámenes complementarios de laborato-rio, incluida la biopsia y aspiración de médula ósea,hecho que reflejó la adhesión a las recomendacionesinternacionales. El mayor número de radiografíassolicitadas a los pacientes en las fases avanzadas dela leucemia probablemente se relacione con la fre-cuencia de infecciones oportunistas debido al uso dequimioterapia intensiva. De modo similar, la cantidadde tomografías computarizadas y biopsias de M.O.indicadas a los enfermos es razonable para las dis-tintas fases de la LMC.

Respecto de la utilización de recursos más espe-cíficos para el manejo de la enfermedad (Tabla II), seobserva falta de concordancia entre la solicitud debiopsias por aspiración de médula ósea y de estudioscitogenéticos, que suele realizarse en forma conjun-ta; las guías internacionales de tratamiento aconse-jan efectuar 3 exámenes citogenéticos a los pacientesen fase crónica, durante el primer año de terapia, locual no es habitual en nuestro medio. El uso de fac-tores de estimulación del crecimiento de colonias re-sulta razonable. Dado que el trasplante es un recur-so terapéutico útil para los individuos jóvenes, esadecuado evaluar la compatilidad de los antígenosHLA de todos los afectados.

Habitualmente, los pacientes en fases avanzadasde la leucemia requieren mayor número de transfu-siones de sangre y plaquetas. En dichas fases, aumen-ta el número de consultas a los médicos y de días deinternación, ya sea para cuidados paliativos o pararecibir TMO. Los 40 días a 50 días, en promedio, quepermanecen internados los individuos a quienes serealiza un trasplante incluyen 8 días de quimiotera-pia mielosupresora, 20 días para la recuperación dela hematopoyesis, y otros 20, para tratamiento deinfecciones oportunistas (causadas por citomegalo-virus, neumonías, diarrea, afecciones cutáneas, etc.)

Por último, la Tabla III presenta los recursos des-tinados a resolver los 11 eventos adversos (EA) másfrecuentes en la población con LMC. En conjunto, elrequerimiento de prácticas es bajo y está a cargo delmédico especialista.

El derrame pleural, las hemorragias y la fiebre conneutropenia son las causas más habituales de inter-nación debido a los EA, generalmente durante 1 se-mana. También justifican la indicación de radiogra-fías de tórax, mientras que aquella de tomografíascomputarizadas depende de cada caso individual.

La persistencia de fiebre y neutropenia podría serindicación de una biopsia por aspiración de médulaósea para descartar la presencia de una crisis blástica,no como medio para evaluar tal EA.

El uso de eritropoyetina puede constituir una al-ternativa de las transfusiones de sangre.

DISCUSIÓN

En primer lugar, cabe realizar algunos comenta-rios sobre la metodología de consenso utilizada. Tan-to la técnica Delphi original como aquella modifica-da7, seleccionada para este estudio, constituyen ins-trumentos útiles y válidos para identificar y caracte-rizar aspectos sobre los cuales existe incertidumbre,tal como ocurre frecuentemente en la práctica clíni-ca, especialmente cuando se carece de informaciónmás sistemática o aquella disponible es excesiva ocontradictoria.

Una de sus ventajas es que su principal objetivoes determinar el grado de acuerdo entre los especia-listas o las personas pertinentes, acerca de temas decomplejidad variable, evitando la sobrevaloración opreponderancia de la opinión de cualquier individuo,un sesgo habitual de la toma de decisiones en comi-tés. Además, puede resultar un medio económico, yaque es posible emplear el correo escrito o electrónicopara disponer de información de calidad y conoci-mientos calificados que, combinados y redistribuidos,pueden generar nuevos procesos de pensamiento.Las principales críticas que se han formulado a lastécnicas de consenso se relacionan con su aplicacióninadecuada, ya sea por falta de justificación de surealización, de los criterios de selección de los parti-cipantes o de definición clara del nivel de acuerdoaceptable; otro error habitual es el modo de presen-tación de los resultados, que no constituyen en símismos ninguna respuesta “correcta” a un problemasino que deben interpretarse como punto de partidapara elaborar políticas sanitarias, pautas de prácticaclínica, de investigación, etc7-9.

Estas cuestiones fueron tenidas en consideracióndurante la planificación del presente ejercicio.

Los métodos de consenso, incluidas las técnicasDelphi, se han utilizado en numerosas ocasiones enrelación con la LMC, entre otros fines para:

- validar la utilidad de sistemas de clasificaciónde pronóstico y riesgo de los pacientes10,

- revisar los criterios de respuesta al tratamiento,y adecuar las expectativas a los resultados informa-dos en la literatura, en relación con el uso de losinhibidores de tirosina cinasa6, 11, 12,

- elaborar recomendaciones terapéuticas y algo-ritmos de tratamiento, por parte de importantes so-ciedades de hematología13-15,


- delinear pautas de indicación del TMO a losenfermos con LMC en fase crónica16, o examinar laexperiencia con el trasplante con acondicionamientode baja intensidad17,

- estandarizar la metodología de detección de al-teraciones moleculares y genéticas en las célulasneoplásicas mediante citometría de flujo, microma-trices génicas y otras técnicas18-20,

- debatir el papel de otros fármacos novedosos(como los anticuerpos monoclonales) en el manejo delos enfermos e21,

- investigar la repercusión de la enfermedad so-bre el gasto en atención de la salud22, 23.

Del análisis del ejercicio de consenso descrito enla presente publicación, surgen datos indicativos dela notable adhesión de los médicos hematólogos ar-gentinos a las prácticas recomendadas a nivel inter-nacional, tales como las expresadas en las publicacio-nes periódicas y los programas de educación de laAmerican Society of Hematology y diversas sociedadeseuropeas. Este hecho refleja también el interés de losprofesionales en mantener actualizados sus conoci-mientos sobre la enfermedad, el diagnóstico y losavances en el tratamiento. No obstante, se hallaronalgunas divergencias con las pautas internacionalesde manejo de la LMC, principalmente en relación conla cantidad de exámenes citogenéticos solicitados alos pacientes en la fase crónica del trastorno, en oca-sión de obtenerse las muestras de médula ósea me-diante biopsia y/o aspiración. Una explicación posi-ble se relaciona con la disponibilidad y los costos detales exámenes, que pueden limitar su indicación.

Algunas cuestiones referentes al manejo de losenfermos, tales como la escasa cantidad de días deinternación de los individuos con leucemia en FC, encomparación con el número importante de consultascon los especialistas, podrían reflejar la idiosincrasiade los médicos en el país. Una prueba de ello es elelevado grado de acuerdo observado en ese aspecto.

El importante nivel de seguimiento de los pacien-tes se tradujo en las consultas al médico hematólogoy en la regularidad de los estudios solicitados en cadafase de la leucemia.

También resultó evidente que los especialistas tie-nen a cargo la toma de decisiones respecto de los EA,algunos de los cuales pueden ser evaluados y trata-dos por el médico clínico. Indudablemente, la presen-cia de tales eventos implica el uso de mayor canti-dad de recursos, incluidos las consultas, las interna-ciones, los exámenes complementarios y las transfu-siones de sangre.

La evaluación de la realidad de la práctica clíni-ca respecto del manejo de la LMC en Argentina, per-mite afirmar que la utilización de recursos sanitarioses óptima. Este hecho adquiere gran trascendencia si

se considera la complejidad del manejo del trastorno,que implica la utilización de fármacos y técnicas decosto elevado, no exentos de complicaciones graves.

Aunque en los últimos años han comenzado arealizarse mayor cantidad de estudios farmacoeconó-micos referentes a la LMC, particularmente a causade la posibilidad más difundida de realización delTMO y la prescripción de medicamentos de recientedesarrollo, la cantidad de publicaciones es sumamen-te escasa22.

Si bien el TMO es el único tratamiento curativodisponible hasta la fecha, su indicación es limitada,se asocia con importante morbilidad y mortalidad, ymuchos pacientes requieren medidas terapéuticasadicionales a largo plazo6, 16, 24; por su parte, elinterferón alfa ha resultado eficaz, pero su empleo seacompaña frecuentemente de EA y su aplicación ge-nera considerable incomodidad24. Numerosos análi-sis de tipo costo – eficacia en los que el imatinib fuecomparado con otras opciones consideradas previa-mente de 1ª elección, han concluido que los benefi-cios obtenidos desde su incorporación a la farmaco-terapia han sido radicales25. Algunos autores han afir-mado que el costo de dicho inhibidor de tirosinacinasa, en términos de años de vida corregidos segúnla calidad, es similar al de otros recursos aceptadoscomo la diálisis, con la ventaja de asociarse con me-nor tasa de mortalidad que el TMO, durante los pri-meros 8 años de la enfermedad26, 27. Se dispone dedatos que indican que el uso de dosis insuficientesde imatinib o su cumplimiento irregular incrementannotablemente los costos de la atención de los enfer-mos, debido a la mayor frecuencia de infecciones, EAe inducción de resistencia, que requiere la adición deotros agentes o el empleo de alternativas terapéuti-cas28, 29; por estos motivos, se ha recomendado previa-mente indicar dosis iniciales elevadas, a fin de obte-ner respuesta terapéutica más rápida y prolongada26.

Evidencia científica publicada más recientemen-te ha indicado que el dasatinib, un nuevo inhibidorde tirosina cinasas, es seguro y eficaz para mejorarla tasa de respuesta, tanto citogenética comomolecular, y la supervivencia libre de enfermedad, enlas personas con LMC en fase crónica que presentanresistencia a imatinib; en tales pacientes, los resulta-dos de un estudio comparativo y randomizado, in-dicaron clara ventaja del dasatinib sobre el imatiniben altas dosis, en la relación beneficio-riesgo, valo-rada en términos del tiempo hasta el fracaso de laterapia, una variable compuesta por parámetros deeficacia (falta de respuesta y progresión en cualquiermomento) y seguridad (intolerancia y discontinua-ción del tratamiento)30. Las futuras investigacionessobre la relación costo-efectividad de esta nueva uotras alternativas terapéuticas deberían tomar en


consideración los gastos indirectos secundarios a la fal-ta de respuesta de la leucemia, y aquellos debidos ala aparición de EA del tratamiento. Finalmente, la au-sencia de publicaciones indica la necesidad de valo-rar la infraestructura, el personal y la actividad de losservicios especializados, por parte de cada país.

Dado que el objetivo de quienes elaboran políti-cas de atención sanitaria es optimizar los resultadosde las intervenciones, resulta fundamental disponerde la información mencionada. Esto es especialmen-te importante en las regiones donde los recursossocioeconómicos son más limitados.

CONCLUSIÓN

El estudio descrito en esta publicación permitióconocer la utilización de recursos para el tratamien-to de la LMC, en Argentina. Hubo elevado grado deacuerdo entre los destacados especialistas que cons-tituyeron el panel del ejercicio de consenso, que re-veló utilización óptima de los recursos sanitarios, conalgunas particularidades locales. También resultóevidente la notoria adhesión de los profesionales a lasrecomendaciones internacionales.

No obstante, es ampliamente desconocida la re-percusión del tratamiento sobre el presupuesto des-tinado por los diferentes agentes prestadores de asis-tencia sanitaria, tanto públicos como privados, paralas personas con LMC en sus distintas fases, por loque se requieren estudios farmacoeconómicos adi-cionales. Las conclusiones de la presente reunión deconsenso son alentadoras y pueden representar labase para la elaboración de planes futuros, que per-mitan optimizar el uso de todos los recursos dispo-nibles, con el objetivo de obtener mayor eficacia nosólo desde el punto de vista clínico sino también dela relación costo-efectividad, en términos de la can-tidad (supervivencia) y calidad de vida de los pacien-tes con LMC.

SUMMARYA group of seven Argentine hematologists of reckoned

experience in the chronic myeloid leukemia therapyparticipated of a consent meeting held in July 2007 with thepurpose of detailing the use of health resources in themanagement of such disease in the country. By applyingthe modified Delphi method it was reached a high degreeof agreement among the specialists who expressed the realsituation of the clinical practice in the different regions andhealth care centers where they develop their practices. Itresulted evident the important adherence to the therapeuticguidelines recommended at an international level as wellas the optimization of the available health care attentionresources. This information complemented with additionalpharmacoeconomic studies may result useful to definefuture plans of integral sanitary assistance that allow

patients with CML reach the most convenient options fromthe clinical point of view and the cost-effective relation inorder to improve not only the survival rate but also theirquality of life.

Key words: Chronic myeloid leukemia, health resources,treatment, consensus, Delphi technique

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