LINFOPOYESISLINFOPOYESIS

HEMATOLOGIA CLINICAHEMATOLOGIA CLINICA20122012

Serie linfoideSerie linfoide

Organos del sistema inmune

OrganosOrganos del sistema del sistema inmuneinmune

Órganos primarios TimoMédula ósea

Órganos secundarios Ganglios y amígdalas BazoMALT

ÓÓrganos primariosrganos primarios TimoTimo MMéédula dula óóseasea

ÓÓrganos secundariosrganos secundarios GangliosGanglios y amy amíígdalasgdalas BazoBazo MALTMALT

Ontogenia: Ontogenia: SERIE LINFOIDESERIE LINFOIDE

Elementos que participan

Célula progenitora pluripotencial

Mediadores solubles

Interacción entre las células linfoides con elementos del microambiente

Ontogenia: SERIE LINFOIDEOntogenia: Ontogenia: SERIE LINFOIDESERIE LINFOIDE Los linfocitos T, B y NK se

originan de un precursor linfoide común (CLP),

dará origen a: T, B y NK Los Destinados a originar

células B permanecen en la MO

Los Destinados a madurar como células T egresan de la MO y se ubican en el timo

IL-7 indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B

Mientras IL-15 es requerida para el desarrollo de NK

Los linfocitos T, B y NK se Los linfocitos T, B y NK se originan de un precursororiginan de un precursor linfoide comlinfoide comúún (CLP), n (CLP),

dardaráá origen a: T, B y NK origen a: T, B y NK Los Destinados a originar Los Destinados a originar

ccéélulas B permanecen en lulas B permanecen en la MOla MO

Los Destinados a madurar Los Destinados a madurar como ccomo céélulas T egresan lulas T egresan de la MO y se ubican en de la MO y se ubican en el timoel timo

ILIL--7 indispensable para 7 indispensable para el desarrollo de el desarrollo de linfocitos T y Blinfocitos T y B

Mientras ILMientras IL--15 es 15 es requerida para el requerida para el desarrollo de NKdesarrollo de NK

Desarrollo de las Desarrollo de las CelulasCelulas BB

Fase 1 : Generaciòn de Cèlulas B en MO

Fase 2 : Eliminaciòn de cel B autorreactivas en la MO

Fase 3 : Activaciòn de celulas B por el Ag extraño en los tejidos linfoides secundarios

Fase 4 : Diferenciaciòn en cel plasmàticas y cel B de memoria en los tejidos linfoides secundarios

Ontogenia de los linfocitosOntogenia de los linfocitos

El desarrollo de los linfocitos depende El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos bde tres procesos báásicos:sicos: MigraciMigracióón y proliferacin y proliferacióónn DiferenciaciDiferenciacióón: adquisicin: adquisicióón de fenotipos n de fenotipos

madurosmaduros SelecciSeleccióón del repertorio: cn del repertorio: céélulas lulas

especespecííficas a los antficas a los antíígenos (genos (AgAg) extra) extrañños y os y restringidas por las molrestringidas por las molééculas de culas de histocompatibilidad (MHC) propias.histocompatibilidad (MHC) propias.

Ontogenia de linfocitosOntogenia de linfocitos ¿¿CuCuáál es la razl es la razóón de la n de la

existencia de mecanismos existencia de mecanismos finos de regulacifinos de regulacióón del n del desarrollo de los linfocitos?desarrollo de los linfocitos?

Asegurarse que el receptor Asegurarse que el receptor antigantigéénico (BCR, TCR) sean nico (BCR, TCR) sean úútiles (seleccitiles (seleccióón positiva) y los n positiva) y los receptores potencialmente receptores potencialmente peligrosos y peligrosos y autorreactivosautorreactivossean eliminados (seleccisean eliminados (seleccióón n negativa)negativa)

LinfopoyesisLinfopoyesis BB

Funciones de las Funciones de las celcel del estromadel estroma Contacto especifico con la Contacto especifico con la celcel B:VCAMB:VCAM--1/VLA1/VLA--44 Producen Producen FacFac de crecimiento :SCF ,IL7de crecimiento :SCF ,IL7

En las En las ccèèlulaslulas progenitoras B los genes de progenitoras B los genes de IgsIgs se encuentran se encuentran en la forma de series de segmentos en la forma de series de segmentos ggèènicosnicos diferentes que diferentes que pueden reordenarse en muchas combinaciones posiblespueden reordenarse en muchas combinaciones posibles

Las Las celcel B inmaduras (en MO) tienen B inmaduras (en MO) tienen IgsIgs especespecììficasficaspara todo el espectro de para todo el espectro de molmolèèculasculas que se encuentra que se encuentra en los sistemas en los sistemas biològicosbiològicos

El reordenamiento El reordenamiento GGèèniconico es controlado para que se es controlado para que se produzca solo un gen de cadena pesada funcional y un produzca solo un gen de cadena pesada funcional y un gen de cadena liviana funcional en cada gen de cadena liviana funcional en cada ccèèlulalula IgIgde una sola especificidad de una sola especificidad antigantigèènicanica

El reordenamiento El reordenamiento ggèèniconico ocurre en MO y es ocurre en MO y es independiente del encuentro del LB con su independiente del encuentro del LB con su AgAg

Orden de los reordenamientos que Orden de los reordenamientos que producen la producen la expresiònexpresiòn de las de las IgIg

CCèèlulalula Pro B Pro B TempranaTemprana

CCèèlulalula Pro B Pro B TardTardììaa

CCèèlulalula PrePre BB CCèèlulalula B B imaduraimadura

ReordenamiemtoReordenamiemtode los genes de la de los genes de la cadena Hcadena H

ReordenamiemtoReordenamiemtode los genes de la de los genes de la cadena Hcadena H

ReordenamiemtoReordenamiemtode los genes de la de los genes de la cadena Lcadena L

ReordenamiemtoReordenamiemtocesacesa

ReordenamiemtoReordenamiemtoDD--J en ambos J en ambos cromosomascromosomas

ReordenamiemtoReordenamiemtoVV--DJ en el 1DJ en el 1ªªcromosomacromosoma

ReordenamiemtoReordenamiemtode los genes de K de los genes de K y lambday lambda

La La ccèèlulalula expresa expresa IgMIgM

Las Las celcel B con receptores que se unen a B con receptores que se unen a autoAgautoAg (en MO) son (en MO) son eliminadas o inactivadas eliminadas o inactivadas

Las Las celcel B maduras B maduras virgenesvirgenes que no pasan a que no pasan a travestraves de los de los foliculosfoliculoslinfoides muerenlinfoides mueren

Las Las celcel B que pasan a B que pasan a travestraves de un de un foliculofoliculo tambientambienmoriranmoriran a menos que sean estimuladas por el a menos que sean estimuladas por el AgAgespecespecììficofico, , despuesdespues de lo cual proliferaran, se de lo cual proliferaran, se diferenciaran y diferenciaran y darandaran origen a la origen a la celcel B memoriaB memoria

Función: Facilitan el trabajo de los linfocitos Sitios de encuentro entre células

presentadoras de antígeno (APC) y linfocitos

Proveen el microambiente adecuado para la expansión de linfocitos T

Optimizan la activación de linfocitos B “naive”

FunciFuncióón:n: Facilitan el trabajo de los linfocitosFacilitan el trabajo de los linfocitos Sitios de encuentro entre cSitios de encuentro entre céélulas lulas

presentadoras de antpresentadoras de antíígeno (APC) y geno (APC) y linfocitoslinfocitos

Proveen el microambiente adecuado para la Proveen el microambiente adecuado para la expansiexpansióón de linfocitos Tn de linfocitos T

Optimizan la activaciOptimizan la activacióón de linfocitos B n de linfocitos B ““naivenaive””

Órganos secundariosÓÓrganos secundariosrganos secundarios

ViasVias de de circulaciòncirculaciòn de las de las celcel B maduras B maduras virgenesvirgenes a a travestraves de un ganglio de un ganglio linflinfààticotico

LB (MO) LB (MO)

migra (sangre) migra (sangre)

Ganglio Ganglio linflinfààticotico

VVèènulasnulas endotelialesendoteliales

Si no Si no ecuentranecuentran el el AgAg especespecììficofico atraviesanatraviesanel el foliculofoliculo 11ºº

linfa eferente linfa eferente

sangresangre

MIGRACIÒN Y LOCALIZACIÒN DE MIGRACIÒN Y LOCALIZACIÒN DE LOS ORGANOS 2LOS ORGANOS 2ªª LINFOIDESLINFOIDES

ViasVias de de circulaciòncirculaciòn de las de las celcel B maduras B maduras virgenesvirgenes a a travestraves de un ganglio de un ganglio linflinfààticotico

El LB que entra en el ganglio El LB que entra en el ganglio linfaticolinfatico y encuentra su y encuentra su AgAg en la corteza (llega por la linfa aferente)en la corteza (llega por la linfa aferente)

El LB es activado por LTCD4+ El LB es activado por LTCD4+ formandoseformandose un foco 1un foco 1ººde de celcel en en divisiòndivisiòn

Algunas cel B migran a los cordonesmedulares y se diferencian a cel plasmàticas

Otras cel B migran a un folìculo 1ºPara formar un centro germinal

Las cel B activadas migran a la mèdula del ganglio linfàtico o a la MO para Completar su diferenciaciòn a cel plasmàticas

Linfocitos BLinfocitos B Representan el 10Representan el 10-- 20% de linfocitos 20% de linfocitos

circulantescirculantes Ubicados en centros germinales y folUbicados en centros germinales y folíículos culos

linfoides de ganglios, bazo, amlinfoides de ganglios, bazo, amíígdalas y tejido gdalas y tejido linfoide asociado a mucosas linfoide asociado a mucosas

Se transforman en cSe transforman en céélulas plasmlulas plasmááticas para la ticas para la secrecisecrecióón de inmunoglobulinasn de inmunoglobulinas

Reconocen especReconocen especííficamente a los antficamente a los antíígenos genos mediante su complejo receptor especmediante su complejo receptor especíífico BCR fico BCR compuesto por cadenas compuesto por cadenas µµ y cadenas y cadenas IgIg

Marcadores especMarcadores especííficos: CD19, CD21.ficos: CD19, CD21.

LINFOCITO B O TLINFOCITO B O T CELULA PLASMCELULA PLASMÀÀTICATICA

Linfocito BLinfocito B BCR: BCR: mIgmIg mmáás dos cadenas invariantes unidas s dos cadenas invariantes unidas

no no covalentementecovalentemente: : IgIgαα e e IgIgββ..

Otros marcadores: MHCOtros marcadores: MHC--II, Receptores para II, Receptores para complemento, Receptor para complemento, Receptor para IgGIgG exexóógena.gena.

BCR+BCR+AgAg: Selecci: Seleccióón y proliferacin y proliferacióón n clonalclonal, que , que termina en 3termina en 3--4 d4 díías con la diferenciacias con la diferenciacióón en n en dos dos subpoblacionessubpoblaciones: : CCéélula Plasmlula Plasmáática tica secretora de anticuerpos y otra csecretora de anticuerpos y otra céélula B de lula B de memoria.memoria.

Linfocitos BLinfocitos BMarcadores de superficie

Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia:

Formación de receptor antigénico funcional en linfocitos B (BCR) Y T (TCR)

Uno de los objetivos fundamentales de la Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia:ontogenia:

FormaciFormacióón de receptor antign de receptor antigéénico funcional en linfocitos nico funcional en linfocitos B (BCR) Y T (TCR)B (BCR) Y T (TCR)

BCRBCR TCRTCR

ONTOGENIA SERIE LINFOIDE TONTOGENIA SERIE LINFOIDE T

TimoTimo ÓÓrgano linfoide rgano linfoide Primario, Primario, localizado en el localizado en el ttóórax. Posee una rax. Posee una regiregióón cortical y n cortical y una regiuna regióón n medular .medular .

A la corteza A la corteza llegan los llegan los precursores de precursores de los linfocitos T y los linfocitos T y allallíí se dividen y se dividen y se diferencian a se diferencian a linfocitos T linfocitos T maduros en la maduros en la mméédula.dula.

Ontogenia serie linfoideOntogenia serie linfoide TT

Reordenamiento de genes del receptor T TimoReordenamiento de genes del receptor T Timo

Las diferencias en los reordenamientos Las diferencias en los reordenamientos ggèènicosnicos en los en los LT en desarrollo llevan a la LT en desarrollo llevan a la formaciònformaciòn de dos linajes de dos linajes distintos , que expresan receptores distintosdistintos , que expresan receptores distintos

Los LT maduros sangre ingresan a los tejidos Los LT maduros sangre ingresan a los tejidos linfoides 2linfoides 2ºº linfa vuelven a la sangrelinfa vuelven a la sangre

En ausencia de En ausencia de activaciònactivaciòn por el por el AgAg especifico los LT especifico los LT maduros maduros continuancontinuan recirculandorecirculando

MaduraciònMaduraciòn de los de los timocitostimocitos La La maduraciònmaduraciòn de los de los

timocitostimocitos ocurre en ocurre en estadios bien estadios bien diferenciados que se diferenciados que se caracterizan por caracterizan por cambios en el nivel de cambios en el nivel de los genes del receptor los genes del receptor de las de las celcel T y en la T y en la expresionexpresion de la de la proteinaproteina de ese de ese receptor y por la receptor y por la producciònproducciòn de otras de otras glucoproteinasglucoproteinas(CD4,CD8 y CD3)(CD4,CD8 y CD3)

Desarrollo de los LTDesarrollo de los LT11ºº fase :fase :ProducciònProducciòn de receptoresde receptores

La La diferenciaciòndiferenciaciòn final en el linaje de final en el linaje de celcelT T alfa:betaalfa:beta o o gama:deltagama:delta es es consecuencia del orden en que tengan consecuencia del orden en que tengan lugar los reordenamientos lugar los reordenamientos ggèènicosnicosexitososexitosos

La La celcel PrePre T detiene el reordenamiento T detiene el reordenamiento ggèèniconico y prolifera , luego su y prolifera , luego su descendencia entra en una 2descendencia entra en una 2ºº fase de fase de reordenamientos reordenamientos

Las Las celcel en las que no hay en las que no hay un reordenamiento un reordenamiento productivo apoptosisproductivo apoptosis

La La diferenciaciòndiferenciaciòn en uno en uno u otro linaje depende de u otro linaje depende de que el receptor funcional que el receptor funcional de la de la celcel T sea T sea alfa:betaalfa:betao gama : deltao gama : delta

Desarrollo de los LTDesarrollo de los LT22ºº fase : Seleccifase : Seleccióón + y n + y –– del repertorio del repertorio deLTdeLT

Esta fase consiste en Esta fase consiste en un un exexààmenmen crcrììticotico de de los receptores los receptores producidos y la producidos y la selecciònselecciòn de aquellos de aquellos que pueden funcionar que pueden funcionar eficazmente con las eficazmente con las moleculasmoleculas de CMH de CMH propias para el propias para el reconocimiento de reconocimiento de patògenospatògenos

SelecciònSelecciòn +: selecciona +: selecciona los LT que pueden los LT que pueden reconocer reconocer ppèèptidosptidospresentados por una presentados por una molmolèèculacula CMH propioCMH propio

SelecciSeleccióón + y n + y –– del repertorio de del repertorio de dede LTLT

Procesos de Procesos de selecciònselecciòn +/+/-- En la corteza ,las En la corteza ,las celulascelulas

doblemente positivas son doblemente positivas son sometidas a la sometidas a la selecciònselecciòn+ a + a travestraves de las de las celcelepiteliales corticalesepiteliales corticales

Las Las celulascelulas seleccionadas seleccionadas + encuentran + encuentran macrofagosmacrofagosy y celcel dendriticasdendriticas e n la e n la uniònuniòn corticomedularcorticomedular, , sitio en que tiene lugar la sitio en que tiene lugar la selecciònselecciòn ––

Los LT maduros que Los LT maduros que sobreviven deja el timo sobreviven deja el timo circulaciòncirculaciòn sanguineasanguinea

Linfocitos TLinfocitos T Existen dos tipos de linfocitos T:Existen dos tipos de linfocitos T: Linfocitos Linfocitos T T citolcitolííticosticos que son portadores de que son portadores de

la molla moléécula CD8 y los linfocitos cula CD8 y los linfocitos T T cooperadorescooperadores que expresan CD4.que expresan CD4.

Los Tc detectan los pLos Tc detectan los pééptidos presentados por ptidos presentados por molmolééculas MHC clase I, su funciculas MHC clase I, su funcióón es lisar las n es lisar las ccéélulas que presentan plulas que presentan pééptidos extraptidos extrañños al os al organismo.organismo.

Los Linfocitos Th reconocen los pLos Linfocitos Th reconocen los pééptidos ptidos cuando estcuando estáán unidos a MHC clase II.n unidos a MHC clase II.

Linfocitos TLinfocitos T Se diferencian en el Se diferencian en el Timo, Timo, poseen un poseen un

receptor de membrana llamado receptor de membrana llamado TCRTCR asociado asociado no no covalentementecovalentemente al complejo al complejo CD3CD3 lo que en lo que en conjunto se denomina receptor de cconjunto se denomina receptor de céélulas T.lulas T.

El modo de reconocimiento antigEl modo de reconocimiento antigéénico de TCR nico de TCR es por interaccies por interaccióón con el antn con el antíígeno dispuesto geno dispuesto en la superficie de cen la superficie de céélulas del propio lulas del propio organismo: el antorganismo: el antíígeno es geno es ““procesado y procesado y presentadopresentado”” al linfocito T asociado a al linfocito T asociado a molmolééculas culas MHC.MHC.

Linfocito T Linfocito T MoleculasMoleculas de de superficiesuperficie

Linfocito T

Linfocitos TLinfocitos T

Marcadores comunes: Marcadores comunes: CD2, CD7, CD3, CD28CD2, CD7, CD3, CD28 CD4+: linfocitos T CD4+: linfocitos T

cooperadores/inductores cooperadores/inductores CD8+: linfocitos T CD8+: linfocitos T

citotcitotóóxicos/supresoresxicos/supresores CD4 y CD8 son mutuamente CD4 y CD8 son mutuamente

excluyentesexcluyentes RelaciRelacióón CD4 : CD8 = 2 : 1n CD4 : CD8 = 2 : 1

Linfocitos TLinfocitos T

Representan el 60Representan el 60--70% de los linfocitos 70% de los linfocitos perifperifééricos.ricos.

Ubicados en regiones Ubicados en regiones paracorticalesparacorticalesde ganglios linfde ganglios linfááticos y manguitos ticos y manguitos periarteriolaresperiarteriolares del bazo.del bazo.

GenGenééticamente programados para ticamente programados para reconocer un antreconocer un antíígeno especgeno especíífico por fico por medio de su receptor especmedio de su receptor especíífico (TCR).fico (TCR).

Receptor de la Receptor de la celulacelula TT

•Representan el 5 a 10% de linfocitos periféricos •Marcadores: CD2, CD56 y CD16 (receptor para Fc de IgG)•No presentan receptores específicos para los antígenos ni inmunoglobulinas de superficie•Capacidad de lisar de células neoplásicas, células infectadas por virus y algunas células normales por citotoxicidad directa o dependiente de anticuerpos que se fijan a sus receptores para Fc de IgG (ADCC)

Linfocitos NK

CCéélulas Natural lulas Natural KillerKiller Son linfocitos con actividad citotSon linfocitos con actividad citotóóxica xica

innata, no expresan TCR ni maduran en innata, no expresan TCR ni maduran en el Timo.el Timo.

Poseen receptores capaces de detectar Poseen receptores capaces de detectar ausencia de molausencia de molééculas MHC. culas MHC.

Linfocito NKLinfocito NK

Linfoblasto Prolinfocito Linfocito

Linfocito granular Celula plasmática

LinfoblastosLinfoblastos

LinfocitosLinfocitos Los linfocitos T y B son Los linfocitos T y B son

los responsables de la los responsables de la respuesta inmunerespuesta inmune

Se producen en los Se producen en los óórganos linfoides rganos linfoides primarios a razprimarios a razóón de n de 1000 millones al d1000 millones al díía, a, desde alldesde allíí migran a los migran a los óórganos linfoides rganos linfoides secundarios y a espacios secundarios y a espacios tisulares tisulares

SP MO

InmunocitosInmunocitos

pertussis

InmunocitosInmunocitos

CelulaCelula DendriticaDendritica

CelulaCelula DendriticaDendritica

Las Las DcsDcs son cson céélulas del sistema inmune lulas del sistema inmune que juegan un rol fundamental para que juegan un rol fundamental para dirigir la respuesta inmunedirigir la respuesta inmune

Las Las DCsDCs son un tipo especial de son un tipo especial de leucocitos que leucocitos que

Capturan al Capturan al AgAge inician la e inician la rtarta inmuneinmunemediada por el LTmediada por el LTLas CDs son CPA profesionalesLas CDs son CPA profesionales

1.1. Las Las DCsDCs circulan a travcirculan a travéés del cuerpo s del cuerpo buscando buscando AgsAgs provenientes de otras cprovenientes de otras céélulas lulas ,,proteinasproteinas u otras molu otras molééculas pertenecientes a culas pertenecientes a agentes invasores( agentes invasores( bacterias,hongos,virusbacterias,hongos,virus), ), molmolééculas normales o mutadas de los propios culas normales o mutadas de los propios tejidos para hacerlos reconocibles por los LTtejidos para hacerlos reconocibles por los LT

2. 2. DCsDCs poseen una variedad de receptores de poseen una variedad de receptores de membrana para capturar membrana para capturar antigenosantigenos proteicosproteicos

3. Digieren los 3. Digieren los antigenosantigenos y los expresan con la y los expresan con la molmoléécula de MHC en la cula de MHC en la membrana.Lamembrana.Laformaciformacióón de este complejo MHCn de este complejo MHC--ppééptido es ptido es crcríítico para la tico para la activacactivacííonon de los LT.de los LT.

4.Las 4.Las DCs,conDCs,con su marca antigsu marca antigéénica viajan al ganglio nica viajan al ganglio linflinfáático donde presentan el tico donde presentan el AgAg al al LT,unaLT,una vez que el LT vez que el LT naivenaive se se activa,ellasactiva,ellas gatillangatillan una una rtarta inmune compleja ,ya inmune compleja ,ya sea para eliminar o hacerse tolerante para ese antsea para eliminar o hacerse tolerante para ese antíígeno geno

CelulaCelula DendriticaDendritica

MaduraciMaduracióónn La maduraciLa maduracióón de las CD aumenta su capacidad n de las CD aumenta su capacidad

presentadora de presentadora de AgAg, pero disminuye la , pero disminuye la capacidad de fagocitosis y de procesamiento capacidad de fagocitosis y de procesamiento de de AgAg mas complejosmas complejos

La maduraciLa maduracióón depende fundamentalmente del n depende fundamentalmente del microambiente que rodea la cmicroambiente que rodea la céélulalula

Las CD maduras se caracterizan por ser Las CD maduras se caracterizan por ser ccéélulas grandes de baja densidad con lulas grandes de baja densidad con dendritas que las hacen muy mdendritas que las hacen muy móóviles viles

Ciclo de vida de las DCCiclo de vida de las DC

Precursor de las DCPrecursor de las DC Los progenitores de DC en Los progenitores de DC en M.oseaM.osea

originan al precursor de las originan al precursor de las DCsDCs que que circula en la sangrecircula en la sangre

Tienen capacidad de madurar bajo Tienen capacidad de madurar bajo ciertos estciertos estíímulos (mulos (citoquinascitoquinas))

Los precursores en sangre llegan a los Los precursores en sangre llegan a los tejidos no linfoides donde se convierten tejidos no linfoides donde se convierten en en DCinmadurasDCinmaduras

Ciclo de vida de las DCCiclo de vida de las DCDCsDCs Inmaduras:Inmaduras:1.1. Localizadas en casi todos los tejidosLocalizadas en casi todos los tejidos22--Se especializan en capturar y procesar Se especializan en capturar y procesar

antigenosantigenos33--Tienen poca habilidad para activar LTTienen poca habilidad para activar LT44--Varios Varios estestíímulos(damulos(daññoo tisular,mediadorestisular,mediadores de de

la la inflamaciinflamacióón,microorganismos,citoquinasn,microorganismos,citoquinas) ) provocan su maduraciprovocan su maduracióón y se dirigen a los n y se dirigen a los organosorganos linfoideslinfoides

Ciclo de vida de las DCCiclo de vida de las DC

CDs madurasCDs maduras Cuando llegan al Cuando llegan al organoorgano linfoide 2linfoide 2°° ya se ya se

consideran DCS madurasconsideran DCS maduras Al madurar pierden la habilidad de capturar Al madurar pierden la habilidad de capturar

AgAg ,adquiriendo la capacidad para la ,adquiriendo la capacidad para la presentacipresentacióónn

Como consecuencia se obtienen cComo consecuencia se obtienen céélulas con lulas con capacidad de lograr una potente estimulacicapacidad de lograr una potente estimulacióón n de la inmunidad celular y actividad antitumoralde la inmunidad celular y actividad antitumoral

DcsDcs expresan molexpresan molééculas de MHC clase I y clase II, de culas de MHC clase I y clase II, de éésta manera pueden estimular a csta manera pueden estimular a céélulas T CD8+ y CD4+. lulas T CD8+ y CD4+. Una DC madura sola es capaz de estimular entre 100 y Una DC madura sola es capaz de estimular entre 100 y

3000 LT3000 LT

Las CD presentan un cuerpo celular Las CD presentan un cuerpo celular elongadoelongado con uno o dos con uno o dos nucleosnucleos y un y un discreto nucleolodiscreto nucleolo

El escaso citoplasma se halla ocupado El escaso citoplasma se halla ocupado por por reticuloreticulo endoplendopláásmicosmico rugoso, rugoso, aparato de aparato de golgigolgi y vesy vesíículasculas

Las CFD presentan largas prolongaciones Las CFD presentan largas prolongaciones citoplasmcitoplasmááticas .ticas .

DC estDC estáán normalmente entre las cn normalmente entre las céélulas lulas que retornan a la sangre en los vasos que retornan a la sangre en los vasos

linflinfááticosticos

CaptaciCaptacióón de n de AgAg, procesamiento y , procesamiento y presentacipresentacióónn

DC DC procesanprocesan Ag de Ag de origenorigen exexóógenogeno y y endendóógenogeno Fuentes de Ag Fuentes de Ag exexóógenosgenos: : bacteriasbacterias, virus, , virus, ccéélulaslulas

apoptapoptóóticasticas o o necrnecróóticasticas, , proteproteíínasnas, IC, IC CapturadosCapturados porpor fagocitosisfagocitosis, , pinocitosispinocitosis y y

endocitosisendocitosis mediantemediante receptoresreceptores de de superficiesuperficie((FcFc, , integrinasintegrinas, , lectinaslectinas))

Las DC Las DC procesanprocesan Ag Ag proteicosproteicos en en ppééptidosptidos queque son son cargadoscargados en el MHC I y II y en el MHC I y II y transportadostransportados a la a la superficiesuperficie celularcelular parapara reconocimientoreconocimiento porpor LT Ag LT Ag especespecííficosficos

Ag Ag proteicosproteicos endendóógenosgenos

PresentadosPresentados en MHC Ien MHC I PrimeroPrimero marcadosmarcados con con

ubicuitinasubicuitinas y y degradadosdegradados porpor el el proteosomaproteosoma en el en el citosolcitosol

En el RE los En el RE los ppééptidosptidosson son cargadoscargados en el en el MHC IMHC I

El El complejocomplejo AgAg--MHC I MHC I eses trasladadotrasladado a la a la membranamembrana parapara la la presentacipresentacióónn a LT CD8a LT CD8

Ag Ag proteicosproteicos exexóógenosgenos

Se Se procesanprocesan en en endosomasendosomas Los Los endosomasendosomas maduranmaduran y se y se

fusionanfusionan con con lisosomaslisosomas Las Las proteasasproteasas degradandegradan los los

Ag en Ag en ppééptidosptidos Los Los ppééptidosptidos son son cargadoscargados

en MHC IIen MHC II El El complejocomplejo AgAg--MHC II se MHC II se

transportatransporta a la a la membranamembranaparapara la la presentacipresentacióónn a LT a LT CDCD44

CÉLULA PRESENTADORA DE ANTÍGENOSMolécula Clase II del

MHC

CÉLULA T CD4*

MaduraciMaduracióónn de DCde DC Se Se transformantransforman en en potentespotentes ccéélulaslulas

estimuladorasestimuladoras de LTde LT ReorganizaciReorganizacióónn citoesquelcitoesquelééticatica, , disminucidisminucióónn de de

la la capacidadcapacidad fagocfagocííticatica, , adquisiciadquisicióónn de de motilidadmotilidad, , migracimigracióónn a a tejidostejidos linfoideslinfoides, , aumentoaumento del del potencialpotencial de de activaciactivacióónn de LT, de LT, desarrollodesarrollo de de dendritasdendritas

MarcadoresMarcadores queque laslas diferenciandiferencian de DC de DC inmadurasinmaduras (CD83, DC(CD83, DC--LAMP, LAMP, proteproteíínanalisosomallisosomal especespecííficafica))

EstEstíímulosmulos parapara la la maduracimaduracióónn

““SeSeññalesales de de peligropeligro”” alertanalertan a la DC en a la DC en reposoreposo sobresobre patpatóógenosgenos, , inflamaciinflamacióónn o o injuriainjuria tisulartisular

MolMolééculasculas inflamatoriasinflamatorias del del huhuééspedsped(CD40L, (CD40L, TNFTNFαα, IL1, IL6, , IL1, IL6, INFINFαα))

ProductosProductos microbianosmicrobianos MolMolééculasculas liberadasliberadas porpor tejidotejido dadaññadoado Se estimula transitoriamente la endocitosis Se estimula transitoriamente la endocitosis

para la captacipara la captacióón del n del AgAg y presentaciy presentacióónn

La La maduracimaduracióónn induce induce molmolééculasculas de de adhesiadhesióónn, , molmolééculasculas coestimulatoriascoestimulatorias y y

citokinascitokinas RelacionadasRelacionadas con con sinapsissinapsis inmunolinmunolóógicagica (entre (entre

DC y LT)DC y LT) SemaforinasSemaforinas, , complejocomplejo AgAg--MHC, MHC, fliaflia TNF, TNF, fliaflia

B7B7 SeSeññalizacializacióónn bidireccionalbidireccional SeSeññalesales vvííaa AgAg--MHC MHC –– TCR y B7 1/2 TCR y B7 1/2 -- CD28 CD28

esencialesesenciales parapara activaciactivacióónn del LTdel LT OtrosOtros miembrosmiembros de de fliasflias B7 y CD28 B7 y CD28 producenproducen

downregulationdownregulation de la de la activaciactivacióónn del LTdel LT Las Las citokinascitokinas secretadas determinan el tipo secretadas determinan el tipo

de respuesta inmunede respuesta inmune

PrimingPriming de LTde LT El El primingpriming de LT de LT naivenaive resulta en su resulta en su

expansiexpansióón n clonalclonal y diferenciaciy diferenciacióón en n en ccéélulas efectoras secretoras de lulas efectoras secretoras de citokinascitokinas y cy céélulas de memorialulas de memoria

Luego del Luego del primingpriming el LT CD4 puede el LT CD4 puede diferenciarse a Th1 (producen diferenciarse a Th1 (producen INFINFγγ, , respaldan la respuesta del LT CD8 respaldan la respuesta del LT CD8 cititcititóóxicoxico) o hacia Th2 (producen IL4, ) o hacia Th2 (producen IL4, IL5 e IL13, respaldan inmunidad IL5 e IL13, respaldan inmunidad humoral, con humoral, con downregulationdownregulation de la de la respuesta Th1)respuesta Th1)

El perfil de El perfil de citokinascitokinas secretadas por la DC secretadas por la DC estimulada determina la direcciestimulada determina la direccióón de la n de la polarizacipolarizacióón Thn Th

IL12, IL18 e IL27 polarizan a Th1IL12, IL18 e IL27 polarizan a Th1 CCL17, CCL22 o la ausencia de IL12 CCL17, CCL22 o la ausencia de IL12

polarizan a Th2polarizan a Th2 Esto tambiEsto tambiéén controla la induccin controla la induccióón a la n a la

tolerancia tolerancia

ClasificaciClasificacióón de las CDn de las CD CirculaciCirculacióón:n: CCéélulas velos de los linflulas velos de los linfááticos aferentesticos aferentes CCéélulas dendrlulas dendrííticas de la sangreticas de la sangre ÓÓrganos no Linfoidesrganos no Linfoides CCéélulas de lulas de LangerhansLangerhans CCéélulas dendrlulas dendrííticas intersticialesticas intersticiales ÓÓrganos Linfoidesrganos Linfoides CCéélulas dendrlulas dendrííticas folicularesticas foliculares CCéélulas dendrlulas dendrííticas ticas interdigitadasinterdigitadas

CD circulantesCD circulantes En linfa aferente En linfa aferente Se las conoce Se las conoce

como ccomo céélulas veladas lulas veladas ,representando CL migrantes en ,representando CL migrantes en trtráánsito desde la piel, al ganglio nsito desde la piel, al ganglio linflinfáático donde se tico donde se tranformantranforman en en CIDCID

En sangre perifEn sangre periféérica rica menos del menos del 0,1% de leucocitos circulantes.0,1% de leucocitos circulantes.

En videos microscEn videos microscóópicos, se puede picos, se puede ver como extienden y retraen ver como extienden y retraen continuamente largos continuamente largos lamelipodioslamelipodios o veloso velos

En En ÓÓrganos Linfoidesrganos Linfoides Regiones T dependientes de los ganglios Regiones T dependientes de los ganglios

linflinfááticos y bazo :ticos y bazo :CCéélulas lulas interdigitadasinterdigitadas (CID) (CID) , son CD maduras, son CD maduras

Las CLas Céélulas dendrlulas dendrííticas Foliculares (CFD)ticas Foliculares (CFD)se encuentran en los centros germinales de los se encuentran en los centros germinales de los folfolíículos 2culos 2°° de las de las ááreas de LB, de ganglios reas de LB, de ganglios linflinfááticos, siendo parte integrante del ticos, siendo parte integrante del microambiente del microambiente del folfolíículo.Estasculo.Estas CFD pueden CFD pueden retener a los retener a los antigenosantigenos por periodos muy por periodos muy largos para reestimular a los linfocitoslargos para reestimular a los linfocitos

TambienTambien estanestan presentes en el timo, juegan un presentes en el timo, juegan un rol diferente al resto de las CD. En vez de rol diferente al resto de las CD. En vez de presentar ppresentar pééptidos extraptidos extrañños presentan os presentan autoantigenosautoantigenos a los LT en desarrollo para a los LT en desarrollo para inducir inducir autotoleranciaautotolerancia. Los LT que . Los LT que potencialmente puedan reaccionar contra potencialmente puedan reaccionar contra autoAgautoAg son destruidosson destruidos

En En ÓÓrganos no Linfoidesrganos no Linfoides

CCéélulas de lulas de LangerhansLangerhans (CL)(CL) CD CD intesticialesintesticiales CD inmaduras .En casi CD inmaduras .En casi

todos los todos los óórganos, rganos, actuanactuan como como centinelas Forman una red para patrullar centinelas Forman una red para patrullar contra antcontra antíígenos extragenos extraññosos

En el cerebro. Las cEn el cerebro. Las céélulas de la lulas de la microglia, se asemejan por la forma y microglia, se asemejan por la forma y por sus marcadores de membranapor sus marcadores de membrana

Localizadas en la epidermis Localizadas en la epidermis suprabasalsuprabasal Marcadores de superficie Marcadores de superficie CD1aCD1a,,antigenosantigenos LagLag y Ey E--

CadherinaCadherina GrGráánulos de nulos de BirbeckBirbeck (asociados a lisosomas(asociados a lisosomas Las CL pueden presentar al LT el Las CL pueden presentar al LT el antigenoantigeno entero o entero o

ppééptidosptidos MolMolééculas de clase II del MHC se detectan en la culas de clase II del MHC se detectan en la

membrana plasmmembrana plasmáática y tica y tambientambien en compartimentos en compartimentos intracelulares , compatibles con grintracelulares , compatibles con gráánulos de nulos de Birbeck,estosBirbeck,estos grgráánulos nulos estarianestarian involucrados en el involucrados en el procesamiento y presentaciprocesamiento y presentacióón del n del AgAg

Células de Langerhans (CL)

CCéélulas de lulas de LangerhansLangerhans (CL)(CL)

Las CL migran Las CL migran viavia sangre o linfa aferente a las sangre o linfa aferente a las ááreas T del bazo o ganglio linfreas T del bazo o ganglio linfááticotico

AlliAlli forman uniones estables con los LT forman uniones estables con los LT durante la durante la rtarta inmune primariainmune primaria

Los estLos estíímulos movilizan a las CL hacia la mulos movilizan a las CL hacia la dermis y linfa por accidermis y linfa por accióón de las n de las citoquinascitoquinas

La migraciLa migracióón va acompan va acompaññada de maduraciada de maduracióón n que implica por que implica por ejej ,aumento de la expresi,aumento de la expresióón n moleculasmoleculas clase II de MHC y de la molclase II de MHC y de la moléécula B7 cula B7 coestimuladoracoestimuladora

CCéélulas lulas InterdigitadasInterdigitadas (CID)(CID) Se encuentran en las Se encuentran en las ááreas reas

de LT de los nde LT de los nóódulos dulos linflinfááticos y bazoticos y bazo

Se consideran mas efectivas Se consideran mas efectivas que las otras para la que las otras para la activaciactivacióón de los LT CD4+ en n de los LT CD4+ en reposoreposo

ActActúúan tanto en respuesta an tanto en respuesta 11°°,presentando ,presentando antigenosantigenos a a los LT no activados, iniciando los LT no activados, iniciando la la rtarta inmune T dependiente inmune T dependiente como en la como en la rtarta inmune inmune 22°°,activando los linfocitos ,activando los linfocitos memoria en nmemoria en nóódulos dulos linflinfááticos.ticos.

CCéélula Folicular lula Folicular DendriticaDendritica

EstanEstan ubicadas en los centros germinales de ubicadas en los centros germinales de los los foliculosfoliculos secundariossecundarios

Estos Estos foliculosfoliculos 22°°estanestan formados formados por:LBpor:LBactivados, LTCD4+ y CFDactivados, LTCD4+ y CFD

Las CFD pueden retener el Las CFD pueden retener el AgAg por largos por largos periodos en forma de complejos inmunes, periodos en forma de complejos inmunes, actuando directamente en la activaciactuando directamente en la activacióón de LB, n de LB, seleccionando los de alta afinidad por el seleccionando los de alta afinidad por el AgAgy/o promoviendo el paso de y/o promoviendo el paso de IgMIgM a a IgGIgG, , jugando un papel fundamental en el jugando un papel fundamental en el mantenimiento de la respuesta inmune humoralmantenimiento de la respuesta inmune humoral

Su función principal el la presentación de Ag, la regulación de la respuesta inmune y, posiblemente, el control de los fenómenos de tolerancia inmunológica.

CelulaCelula dendriticadendritica

Terapia antitumoralTerapia antitumoral

RegeneraciRegeneracióón neuronal por n neuronal por DCsDCs

Muchas graciasMuchas gracias